加強(qiáng)對老年人胃部疾病與胃隨齡變化研究

吳本儼

（解放軍總醫(yī)院南樓臨床部消化內(nèi)科, 北京 100853）

我國老年人群已達(dá)全國人口比例的13%以上。面對如此龐大的老年群體，提高老年人群健康水平有十分重要的意義。與受到廣泛關(guān)注的心腦血管疾病比較而言，針對老年消化系統(tǒng)疾病臨床和基礎(chǔ)研究尚顯不足，研究水平和深度相對薄弱，認(rèn)識能力還存有太多的局限。消化系統(tǒng)的主要功能是營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，也是物質(zhì)代謝與機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分。我國是胃癌發(fā)病率較高的國家，萎縮性胃炎、胃黏膜腸化生、異型增生等疾病狀況又是許多門診就診的老年人關(guān)注度極高的問題。在機(jī)體老化過程中，胃組織結(jié)構(gòu)和生理功能發(fā)生具體變化，以及這種變化對機(jī)體多器官功能的影響如何，有很多問題需要研究探討。

1 胃黏膜組織隨齡變化

胃黏膜分為賁門區(qū)、胃底、體腺區(qū)（分布在胃底、胃體）和幽門腺區(qū)（覆蓋胃竇和幽門），各區(qū)胃黏膜交界處均有一移行帶。幽門腺區(qū)與胃底、體腺區(qū)交界處并非與解剖學(xué)上的胃竇、胃體劃分一致。胃體、竇移行帶隨年齡增長可向胃體上移，尤在小彎處明顯。有研究表明，嚴(yán)格控制環(huán)境下飼養(yǎng)的24月齡鼠較4月齡鼠胃黏膜腺體高度減低大約30%，腺體密度下降，腺腔大小不同，上皮細(xì)胞變小，有的腺腔呈囊性擴(kuò)張，細(xì)胞扁平。但胃黏膜厚度與 4月齡鼠比較無減低。宮媛[1]對22月齡與3月齡大鼠胃黏膜組織學(xué)對照研究發(fā)現(xiàn)，22月齡大鼠胃竇黏膜固有層腺體數(shù)量減少、腺體間隙增大，固有層腺體層數(shù)減少為1～2層。而3月齡大鼠胃竇黏膜固有腺體飽滿清晰、層數(shù)較多；但比較不同月齡大鼠胃竇黏膜厚度可見，22月齡大鼠高于2月齡大鼠的胃竇黏膜厚度。目前較為認(rèn)同的觀點是胃竇黏膜固有層膠原組織增生是胃黏膜隨齡變化的基本病理改變。固有層特別是腺體間和黏膜肌層的結(jié)締組織增生并膠原化，增生的膠原組織沿微管系統(tǒng)與胃黏膜上皮細(xì)胞分隔，影響了氧和營養(yǎng)物質(zhì)的擴(kuò)散，是導(dǎo)致腺體發(fā)生萎縮性變化的原因之一。鄭松柏等[2]選擇無潰瘍病史且幽門螺桿菌陰性的消化不良癥狀者，經(jīng)內(nèi)鏡取胃體部黏膜組織，研究不同年齡人胃底腺固有膜厚度、腺體實質(zhì)比及壁細(xì)胞比例。結(jié)果提示，老年組胃底腺實質(zhì)比略高于中青年組，但中青年組固有膜厚度較老年組增加。壁細(xì)胞數(shù)量在不同年齡組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。值得注意的是，由于胃黏膜代謝率比胃壁其他各層為高，因而受血流量減少的影響較大。血流影響以及粘液層厚度等隨齡變化特點尚有許多問題需要深入研究探討。

2 老化與胃酸分泌

胃酸是胃液的主要成分，與食物的消化關(guān)系密切。胃酸分泌與胃底腺有關(guān)，胃底腺分布在胃底和胃體部黏膜，胃底腺中的壁細(xì)胞分泌氫離子是通過壁細(xì)胞膜上的質(zhì)子泵實現(xiàn)的。這也正是質(zhì)子泵治療酸相關(guān)性疾病的理論依據(jù)。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，胃酸分泌隨年齡增長而分泌減少?；谶@一傳統(tǒng)的理念，過去很多年以來，臨床醫(yī)師對于消化不良患者，常常應(yīng)用含有稀鹽酸的胃酶合劑治療。20世紀(jì) 90年代起，關(guān)于老年人胃酸偏低或缺乏的觀點逐漸受到質(zhì)疑。筆者[3]曾觀察無消化道癥狀的老年人與平均年齡差距達(dá)50歲的非老年人胃內(nèi)pH值變化，發(fā)現(xiàn)不同年齡組受檢者在中位pH值、基線pH值檢測方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。證實空腹?fàn)顟B(tài)下，年齡增長不影響胃內(nèi)氫離子活性。對3月齡大鼠和22月齡大鼠進(jìn)行胃內(nèi)pH檢測研究，發(fā)現(xiàn)大鼠的胃內(nèi)pH值在不同月齡鼠差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義[4]。鄭松柏[5]對上海地區(qū)156例老年人胃內(nèi)pH值檢測并與非老年人比較，表明老年人空腹胃內(nèi)pH值與非老年人相似，在我國不同地域獲得了相同的結(jié)果，進(jìn)一步證實老年人空腹?fàn)顟B(tài)下胃內(nèi)氫離子活性與非老年人相同的觀點。Haruma等[6]研究表明，年齡大于 80歲而沒有萎縮性胃炎的老齡患者中隨著年齡增長，90%胃酸分泌正常。

目前較為公認(rèn)的觀點是：盡管老年人胃體萎縮性胃炎發(fā)生率增加，導(dǎo)致部分老年人胃酸偏低。但老化不是胃酸分泌減少的獨立原因，而與胃黏膜萎縮的病理改變有關(guān)?；A(chǔ)胃酸分泌與年齡增長無相關(guān)性。胃酸分泌減少與嚴(yán)重的胃體萎縮性胃炎及幽門螺桿菌感染有關(guān)。由于壁細(xì)胞是胃酸分泌重要細(xì)胞，國外學(xué)者曾比較不同年齡者的胃黏膜壁細(xì)胞數(shù)量，認(rèn)為隨年齡增加，胃體壁細(xì)胞數(shù)量增加。本期發(fā)表的鄭松柏等從老年人和非老年人“正常胃”壁細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)研究。認(rèn)為線粒體和管泡系統(tǒng)的面積分?jǐn)?shù)在老年人和非老年人之間無明顯差異，也進(jìn)一步從胃酸分泌的細(xì)胞組織學(xué)基礎(chǔ)支持衰老并不影響胃酸分泌功能這一觀點。當(dāng)然作者也從電子顯微鏡中觀察到老年人壁細(xì)胞空泡增多，提出空泡體增多似乎是壁細(xì)胞老化的觀點，值得進(jìn)一步研究探討。

3 關(guān)于抗血小板聚集藥物與胃黏膜保護(hù)

抗血小板聚集藥物包括阿司匹林與氯吡格雷是預(yù)防老年人心腦血管事件的常用藥物。由于應(yīng)用此類藥物在減少心血管事件的同時卻增加了胃腸道出血的風(fēng)險，加用質(zhì)子泵抑制劑成為減少胃腸道并發(fā)癥的重要措施。近年來，隨著質(zhì)子泵抑制劑降低氯吡格雷抗血小板聚集療效的報道增多，如何聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷爭議仍未平息[7]。美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品評價局提出,重新評估長期服用氯吡格雷與繼續(xù)服用質(zhì)子泵抑制劑的必要性。 警告在服用氯吡格雷時慎用某些質(zhì)子泵抑制劑。氯吡格雷要經(jīng)過細(xì)胞色素 P450酶代謝途徑,此過程要有CYP2C19同工酶的廣泛參與。質(zhì)子泵抑制劑也是通過細(xì)胞色素 P450途徑,經(jīng) CYP2C19或CYP3A4同工酶代謝。推測質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷聯(lián)用,競爭CYP450酶，從而影響氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物,導(dǎo)致其抗血小板活性降低。但國際上聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑和氯吡格雷與單用氯吡格雷的已完成的一項前瞻性隨機(jī)臨床研究以及回顧性的TRITONTIMI38試驗都未證實此觀點。國內(nèi)有學(xué)者總結(jié)質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷聯(lián)用對老年人心血管事件風(fēng)險影響，回顧性分析了單用氯吡格雷或與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用對主要不良心血管事件、急性冠脈綜合征再入院、心肌梗死等次要終點發(fā)生率，結(jié)果表明，質(zhì)子泵抑制劑不影響服用氯吡格雷患者的臨床前景。盡管觀察的例數(shù)僅為109例，且聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑治療時間較短，但對于80歲以上的老齡患者所觀察到的初步結(jié)果，對了解老年人應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷仍有其實際意義。 質(zhì)子泵抑制劑是目前世界上應(yīng)用十分廣泛的藥物之一，更是治療多種酸相關(guān)性疾病有效的藥物。與此同時,有學(xué)者關(guān)注其相關(guān)的不良反應(yīng)，如肺部感染、低鎂血癥、 骨折以及腸道細(xì)菌過度生長等問題。迄今為止,這些有限的研究由于研究結(jié)果可能受到多種復(fù)合因素的影響以及研究可能存在的偏見,仍有許多質(zhì)疑,尚未獲得廣泛的認(rèn)可。但是，也不可能完全排除上述不良反應(yīng)的可能。如同任何其他的藥物治療一樣,較為明智的方法是質(zhì)子泵抑制劑的使用，要針對確實是臨床能夠獲得受益者，如果應(yīng)用較小的劑量就能達(dá)到治療效果，則不宜使用較大劑量的質(zhì)子泵抑制劑。

4 老年人幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）相關(guān)性胃炎

Hp感染與消化性潰瘍、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等疾病的關(guān)系已得到廣泛共識。Hp感染→慢性胃炎→胃黏膜萎縮→腸上皮化生→不典型增生→腸型胃癌”疾病自然史模式,也被越來越多的學(xué)者所接受。Hp感染還促進(jìn)動脈硬化形成，能夠誘發(fā)心血管事件發(fā)生[8]。我國Hp的現(xiàn)癥感染率為42%～64% ,平均55%。60歲以上老年人群仍是Hp感染率較高的群體。胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，而萎縮和腸化生是胃癌的癌前狀態(tài)也是臨床醫(yī)生關(guān)注的問題。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為, Hp感染主要作用于癌變起始階段, 也就是啟動因子的作用。我們對 265例次老年Hp相關(guān)性胃炎根除治療前后的胃黏膜病理組織學(xué)分析[9]，研究老年人群根除Hp感染的組織學(xué)變化，結(jié)果表明，Hp根除者慢性炎癥好轉(zhuǎn)率達(dá)87.4%，急性活動性炎癥好轉(zhuǎn)率為57.8%，較Hp未根除者炎癥好轉(zhuǎn)率明顯增加。陳世耀[10]對根除Hp隨訪5年黏膜組織病理檢查提示, Hp感染能促進(jìn)腸上皮化生的形成和發(fā)展,根除Hp感染不僅減輕患者的炎癥程度,同時能阻止腸上皮化生的發(fā)展。一項在胃癌高發(fā)區(qū)哥倫比亞進(jìn)行的隨機(jī)對照干預(yù)試驗[11],有 852例 Hp感染的萎縮性胃炎、腸化生患者進(jìn)入研究,隨訪6年,發(fā)現(xiàn) Hp根除后萎縮和腸化生好轉(zhuǎn)比例明顯增加,與安慰劑組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。日本學(xué)者對63例老年人胃黏膜組織學(xué)的觀察[12]，發(fā)現(xiàn)在 Hp感染陽性和陰性者的胃黏膜萎縮評分均與年齡增長無關(guān)。而 85歲以上老年人胃黏膜腸化生嚴(yán)重程度評分在Hp感染陰性者明顯高于Hp感染陽性者。認(rèn)為腸化生可能對于老年人 Hp感染反而有促進(jìn)清除作用。因為目前許多研究結(jié)果都是基于非老年人或 70歲以下人群，對于高齡老年人出現(xiàn)的這種腸化生改變，是否為老年人群的普遍現(xiàn)象，還有待更多的證據(jù)支持。隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，高齡老年人不斷增多，深入研究胃的隨齡變化以及 Hp感染對胃黏膜組織學(xué)尤其是萎縮和腸化生的影響有重要的意義。

[1]宮 媛，吳本儼，朱 鳴. 老齡與非老齡大鼠胃黏膜組織結(jié)構(gòu)的增齡變化[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志, 2009, 28(4):268-269.

[2]鄭松柏, 莊 艷, 肖 立, 等. 人體胃底腺組織學(xué)和壁細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的增齡變化研究[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2012, 11(5): 324-328.

[3]吳本儼，王孟薇，李 園. 老年人24小時胃內(nèi)pH節(jié)律變化特點[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志, 1999, 18(3): 147-148.

[4]朱 鳴, 吳本儼, 宮 媛. 不同鼠齡大鼠胃內(nèi) pH 值與胃內(nèi)細(xì)菌和肺部感染的關(guān)系[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志, 2009,28(5): 431-433.

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