雄激素與阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

龐曉娜, 胡 予

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院老年科, 上海 200032）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD）是一種年齡相關(guān)的神經(jīng)元變性疾病, 為癡呆的主要病因。德國(guó)神經(jīng)病學(xué)家兼神經(jīng)病理學(xué)家Alois Alzheimer在1907年首先描述并命名, 其主要臨床表現(xiàn)為語(yǔ)言能力、認(rèn)知能力和記憶力緩慢下降, 人格發(fā)生改變等。AD特征性的病理改變: 腦特定區(qū)域的β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein, Aβ）沉積, 進(jìn)而形成老年斑（senile plaques, SPs）; tau蛋白過(guò)度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏繞; 炎性反應(yīng)相關(guān)的神經(jīng)膠質(zhì)激活; 突觸和神經(jīng)元的丟失[1-3]。

1 雄激素的存在形式及減退

睪酮（total testosterone, TT）在血液中以三種形式存在, 2%為游離睪酮（free testosterone, FT）, 具有生物活性; 54%與血清白蛋白較弱地結(jié)合, 也具有生物有效性; 而余下的 44%的睪酮與性激素結(jié)合蛋白（sex hormone-binding globulin, SHBG）緊密地結(jié)合, 幾乎沒(méi)有生物活性。白蛋白結(jié)合睪酮和FT合稱為生物可利用睪酮（bioavaiable testosterone, BT）。

盡管男性沒(méi)有類似絕經(jīng)的標(biāo)志性事件, 但也有類似女性更年期的階段, 稱為男性更年期綜合征。男性更年期綜合征是中老年男性生命過(guò)程中的特定時(shí)期所出現(xiàn)的一種臨床征候群, 可伴有或無(wú)血清睪酮水平減低, 反映了包括大腦在內(nèi)的雄激素敏感組織的機(jī)能障礙和對(duì)疾病的易患性[4]。男性從40歲開(kāi)始睪酮水平下降, 每年TT下降約0.2%～1.0%, BT下降2%～3%, 同時(shí)受體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）、腰圍、吸煙、酗酒、健康狀況、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度等因素影響[5]。盡管男性都經(jīng)歷年齡相關(guān)的睪酮下降,但睪酮下降的程度和相應(yīng)的臨床癥狀因人而異。

2 雄激素與AD關(guān)系的流行病學(xué)及臨床研究

2.1 雄激素與AD的關(guān)系

睪酮水平的降低是引起疾病的原因還是僅僅是疾病的一個(gè)結(jié)果？有研究提示，睪酮下降可能作為AD的危險(xiǎn)因素, 發(fā)生在AD之前或AD的早期。巴爾的摩老齡縱向前瞻性研究中（Baltimore Longitudinal Study on Aging, BLSA）將AD的診斷與血睪酮水平的變化進(jìn)行比較, 對(duì)于首次臨床診斷正常的男性調(diào)查對(duì)象隨訪4～37年（平均19年）, 最終研究結(jié)果顯示, 患AD的調(diào)查對(duì)象FT水平下降, 而且其下降先于AD診斷5～10年[6], 表明雄激素下降發(fā)生在AD的臨床癥狀之前。Rosario等[7]尸檢發(fā)現(xiàn), 在 50～97歲的男性中腦組織的睪酮水平隨年齡下降, AD患者下降的程度顯著高于正常人。輕度神經(jīng)病理改變的患者腦組織中睪酮水平低于 AD最早期的患者, 說(shuō)明睪酮下降發(fā)生在病理改變之前, 并且可能促進(jìn)病程的進(jìn)展, 年齡相關(guān)的雄激素下降是AD的危險(xiǎn)因素[7]。

Hogervorst等[8]的隊(duì)列研究表明, AD患者血FT水平低于年齡匹配的對(duì)照組。隨年齡增長(zhǎng), FT下降,SHBG升高。低FT是AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Paoletti等[9]分別對(duì)男性、女性的 AD病例組和對(duì)照組進(jìn)行研究, 發(fā)現(xiàn)男性、女性病例組TT、硫酸脫氫表雄酮與對(duì)照組均無(wú)明顯差異; 較之對(duì)照組, 病例組的SHBG升高、游離睪酮指數(shù)降低。國(guó)內(nèi)有前瞻性研究發(fā)現(xiàn), 血清BT水平與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)成反比[10]。此外, SHBG水平的增高與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[11]。

2.2 雄激素與AD關(guān)系的影響因素

雄激素與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系受許多因素的影響, 其中之一是ApoEε4基因（apolipoproteinε4）。Hogervorst等[12]對(duì)ApoEε4和血清睪酮在AD患者和正常人中的水平進(jìn)行評(píng)估, 發(fā)現(xiàn)低血清睪酮、ApoEε4和睪酮的相互作用均影響AD的發(fā)生, 攜帶ApoEε4基因的患者睪酮水平較不攜帶者降低更明顯。低睪酮可能是一個(gè)可修飾的危險(xiǎn)因素, 與ApoEε4基因攜帶相關(guān)[12]。國(guó)內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn), 攜帶ApoEε4基因型的AD患者血清睪酮水平明顯低于對(duì)照組,ApoE4等位基因可能是中國(guó)散發(fā)性AD發(fā)生的危險(xiǎn)因素[13]。最近研究發(fā)現(xiàn), 在中老年男性中, 睪酮和ApoEε4相互作用共同影響海馬體積[14]。

3 雄激素與AD發(fā)生發(fā)展中相關(guān)的機(jī)制

雄激素在AD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用主要通過(guò)以下三種途徑: （1）雄激素受體（androgen receptor,AR）通路。在下丘腦、海馬、顳葉皮質(zhì)中均存在AR,在5α還原酶的作用下睪酮可轉(zhuǎn)變?yōu)橛猩镄艿男奂に亍?雙氫睪酮（dihydrotestosterone, DHT）。睪酮和DHT均可激活并結(jié)合AR, 發(fā)揮作用。（2）雌激素受體（estrogen receptor, ER）通路。睪酮作為一種激素原, 在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?7β雌二醇,后者與ER結(jié)合, 間接影響AD的發(fā)生發(fā)展。（3）促性腺激素通路。雄激素是下丘腦-垂體-性腺軸中的重要激素之一, 雄激素水平的下降通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)引起該軸中其他激素水平的變化。由此引起的黃體生成素和卵泡刺激素下降可能與AD相關(guān)。雄激素在AD發(fā)生發(fā)展中可能的作用機(jī)制如下。

3.1 調(diào)節(jié)Aβ的聚集

關(guān)于雄激素與 Aβ的關(guān)系最早來(lái)自前列腺癌患者抗雄激素治療的研究。對(duì)抗雄激素治療的前列腺癌患者隨訪發(fā)現(xiàn), 在輕度神經(jīng)病理改變的男性 AD患者中, 血清中睪酮、E2大幅度降低, 而Aβ水平顯著升高, 腦組織內(nèi)Aβ與睪酮水平成反比[15]。

如前面提及, 雄激素可以通過(guò)直接的 AR通路或者間接的ER通路調(diào)節(jié)Aβ水平。睪酮主要通過(guò)減少Aβ的產(chǎn)生和增加Aβ的清除兩方面降低Aβ水平。Aβ前體（amyloidprecursor protein, APP）主要有兩個(gè)相互競(jìng)爭(zhēng)的裂解途徑: 在β位 APP裂解酶和γ-分泌酶的作用下轉(zhuǎn)化為 Aβ; 另一條為不產(chǎn)生淀粉樣變通路, 通過(guò)α-分泌酶, 阻止 Aβ的產(chǎn)生。睪酮可調(diào)節(jié)原代大腦皮質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)的 APP, 增加非淀粉樣變的APP片段（sβAPPα）的分泌, 從而減少Aβ的產(chǎn)生。早老素是γ-分泌酶復(fù)合體的主要組成部分, 去勢(shì)雄性小鼠補(bǔ)充雄激素后早老素1、2水平均升高[16,17], 雄激素可能通過(guò)上調(diào)早老素, 增加γ-分泌酶的數(shù)量或者活性, 進(jìn)而減少Aβ的產(chǎn)生。腦啡肽酶（neprilysin,NEP）是Aβ的分解酶, 雄激素下降會(huì)導(dǎo)致NEP水平降低以及 Aβ水平升高, DHT替代治療可恢復(fù) NEP和Aβ水平, 故NEP在雄激素調(diào)節(jié)Aβ中發(fā)揮一定作用[18]。雄激素還可能通過(guò)調(diào)節(jié)甲狀腺素運(yùn)載蛋白的水平, 影響Aβ的清除[19]。

3.2 降低tau磷酸化

細(xì)胞骨架蛋白tau過(guò)度磷酸化, 形成神經(jīng)纖維網(wǎng)線和神經(jīng)纖維結(jié)是AD特征性神經(jīng)病理改變之一。Tau蛋白的磷酸化過(guò)程受多種激酶的調(diào)控, 睪酮可降低其中的一種激酶—— 糖原合成激酶-3b（glycogen synthase kinase-3b）的活性, 從而降低tau過(guò)度磷酸化,減少神經(jīng)纖維纏繞。睪酮不僅影響tau磷酸化過(guò)程,還可調(diào)節(jié)tau的清除。睪酮可阻斷caspase-3介導(dǎo)和鈣蛋白酶介導(dǎo)的tau清除過(guò)程, 阻止17 ku的tau片段形成,此片段的形成過(guò)程先于神經(jīng)纖維纏繞的形成[20]。Aβ聚集可導(dǎo)致tau過(guò)度磷酸化, 睪酮可能間接影響Aβ水平來(lái)降低tau磷酸化。去勢(shì)的三重轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病雄性小鼠（3xTg-AD小鼠）給予睪酮、E2替代治療組的tau磷酸化水平低于空白對(duì)照組, 而DHT替代治療組無(wú)明顯差異, 說(shuō)明睪酮主要通過(guò)雌激素通路降低tau磷酸化水平[21]。

3.3 減少氧化性應(yīng)激

最早關(guān)于氧化性應(yīng)激在AD中的作用的報(bào)道是發(fā)現(xiàn)AD的腦組織中葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性增高,而這種酶具有抗氧化性應(yīng)激作用, 研究者認(rèn)為這種酶活性的增高是對(duì)AD腦內(nèi)過(guò)氧化作用所作出的反應(yīng)。在輕度認(rèn)知功能受損的患者中發(fā)現(xiàn)較高水平的氧化性應(yīng)激標(biāo)志物, 認(rèn)為氧化性應(yīng)激可能是 AD最早期的病理改變之一[22]。

在體外培養(yǎng)下, 睪酮可增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化防御功能, 保護(hù)小腦顆粒細(xì)胞, 減少氧化性應(yīng)激所致的凋亡的發(fā)生。這種對(duì)抗氧化性應(yīng)激的保護(hù)作用可被雄激素受體拮抗劑所抑制, 提示睪酮通過(guò)雄激素受體介導(dǎo)發(fā)揮抗氧化性應(yīng)激作用[23]。睪酮與雄激素受體結(jié)合后, 通過(guò)上調(diào)超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶這兩種抗氧化酶發(fā)揮抗氧化作用, 大鼠給予雄激素后, 小腦中的這兩種酶明顯升高[23]。

3.4 調(diào)節(jié)有絲分裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路

有絲分裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（mitogen-activated protein kinase/ extracellular signal-regulated protein kinase, MAPK/ERK）是與凋亡相關(guān)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)通路, 這一級(jí)聯(lián)反應(yīng)包括一系列貫序激酶以及與調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活性相關(guān)的下游靶點(diǎn)。

在體外培養(yǎng)的海馬回神經(jīng)細(xì)胞, 給以生理水平的睪酮和DHT后, 可以迅速、短暫地激活MAPK/ERK信號(hào)通路[24]。在ERK下游區(qū), 雄激素激活90 ku的核糖體S6激酶, 接著使促凋亡蛋白Bad磷酸化[24]。Bad磷酸化導(dǎo)致Bad失活, 從而使細(xì)胞凋亡的平衡向增加細(xì)胞活性的方向傾斜[24]。AR的拮抗劑可抑制雄激素對(duì)MAPK/ERK的激活, 說(shuō)明AR參與了雄激素對(duì)抑制凋亡的信號(hào)通路的激活[24]。

3.5 增加神經(jīng)生長(zhǎng)因子的表達(dá)

神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor, NGF）是一個(gè)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白家族, 通過(guò)與相應(yīng)的受體結(jié)合發(fā)揮作用。受體包括酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase, TPK）A、TPK B和TPK C以及低親和力的p75NTR受體。

睪酮促進(jìn)軸突的再生和神經(jīng)元形態(tài)恢復(fù), 減少神經(jīng)凋亡, 還可增加NGF和芳香化酶在腦組織內(nèi)的表達(dá), 發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[25]。最近有研究表明, NGF和TPK A可能在雄激素喪失時(shí)對(duì)某些器官的退化起調(diào)節(jié)作用[26]。

3.6 抑制炎癥反應(yīng)

慢性炎癥是促成 AD發(fā)生的重要神經(jīng)變性過(guò)程。AD腦組織中細(xì)胞因子等炎性分子上調(diào), 老年斑內(nèi)部及其附近發(fā)現(xiàn)有活性的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。睪酮可減弱去勢(shì)大鼠腦損傷后反應(yīng)性的神經(jīng)膠質(zhì)增生, 抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和遷移[27]。睪酮通過(guò)可抑制炎癥反應(yīng), 減緩 AD的病理進(jìn)展, 發(fā)揮保護(hù)作用。

4 雄激素替代治療

關(guān)于雄激素治療效果在臨床上評(píng)價(jià)不一。有小樣本的探索性研究表明, 9個(gè)月的雄激素替代治療可改善輕中度AD患者認(rèn)知能力和視覺(jué)性空間能力[28];另有隨機(jī)空白對(duì)照研究發(fā)現(xiàn), 雄激素可以選擇性的改善某些認(rèn)知功能, 如空間記憶、構(gòu)建能力、語(yǔ)言記憶[29]; 然而有研究顯示, AD男性患者經(jīng)雄激素替代治療后, 生活質(zhì)量有所提高, 但認(rèn)知能力沒(méi)有明顯改善[30]。這些研究結(jié)論的差異可能與認(rèn)知能力的界定范圍、治療的方式和時(shí)間、研究對(duì)象的年齡和其他特征等因素有關(guān)。此外, 雄激素替代治療存在以下風(fēng)險(xiǎn): 增加前列腺癌和肝臟腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、加重前列腺肥大癥狀、具有肝臟毒性、加重睡眠呼吸暫停綜合征以及充血性心力衰竭等。雄激素替代治療尚無(wú)明確的指征和具體的劑量參考。

在衰老過(guò)程中出現(xiàn)的內(nèi)分泌改變和認(rèn)知功能之間存在一定的關(guān)系, 雄激素可通過(guò)多種機(jī)制影響男性的認(rèn)知功能, 對(duì) AD的發(fā)病起到保護(hù)作用, 但相關(guān)研究仍存在許多不一致的地方, 尚需要大樣本、更深入的研究, 以進(jìn)一步探討雄激素在 AD中的作用, 為AD等神經(jīng)退變性疾病的防治提供新的方法。

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