磁共振灌注成像的原理及其在腦腫瘤診斷與分級(jí)中的應(yīng)用

劉 燦 高燕華 徐效文 喻 罡,4

磁共振灌注成像的原理及其在腦腫瘤診斷與分級(jí)中的應(yīng)用

劉 燦1高燕華2徐效文3喻 罡3,4

磁共振灌注成像；T2/T2*加權(quán)動(dòng)態(tài)磁化率對(duì)比度成像；T1-加權(quán)動(dòng)態(tài)對(duì)比度增強(qiáng)磁共振成像；動(dòng)脈自旋標(biāo)記；神經(jīng)膠質(zhì)瘤

【中國(guó)圖書資料分類法分類號(hào) 】R739.41；R730.42

腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)腫瘤，WHO將其分為低級(jí)別（Ⅰ、Ⅱ級(jí)）和高級(jí)別（Ⅲ、Ⅳ級(jí)）膠質(zhì)瘤。高級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后需要進(jìn)行放療與化療，而低級(jí)別則不需要，因此對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行正確的病理學(xué)分級(jí)對(duì)于治療方式的選擇以及預(yù)后評(píng)估非常關(guān)鍵。常規(guī)MRI能提供腫瘤邊界、占位效應(yīng)等病理信息，但這些征象對(duì)膠質(zhì)瘤的分級(jí)和良惡性鑒別缺乏特異性。因此，常規(guī)MRI在腦腫瘤的診斷與分級(jí)上存在局限性[1,2]。而磁共振灌注成像（PWI）可以檢測(cè)血流動(dòng)力學(xué)，無(wú)創(chuàng)獲得血流量、血容量、血管通透性等參數(shù)，這些參數(shù)已證實(shí)與腦腫瘤的診斷與分級(jí)密切相關(guān)。

為了有效提取血液動(dòng)力學(xué)信息，需要在血管與組織之間自由擴(kuò)散的示蹤劑。根據(jù)是否注射外源性造影劑將灌注分為外源性示蹤劑灌注成像和內(nèi)源性示蹤劑灌注成像。前者需要注射順磁性造影劑，如Gd-DTPA或SPIO，團(tuán)注外源性造影劑后根據(jù)其對(duì)縱向或橫向弛豫的影響又分為T1-加權(quán)動(dòng)態(tài)對(duì)比度增強(qiáng)磁共振成像（T1-weighted dynamic contrastenhanced MRI, DCE-MRI）和T2/T2*加權(quán)動(dòng)態(tài)磁化率對(duì)比度成像（T2/T2*-weighted dynamic susceptibility contrast MRI, DSC-MRI）。后者指動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)（arterial spin labeling, ASL），根據(jù)標(biāo)記方式的不同分為連續(xù)動(dòng)脈自旋標(biāo)記（continuous arterial spin labeling, CASL）和脈沖動(dòng)脈自旋標(biāo)記（pulse arterial spin labeling, PASL）。本文重點(diǎn)回顧這兩大類技術(shù)的基本原理，比較其優(yōu)缺點(diǎn)，并綜合分析各種技術(shù)在腦腫瘤診斷與分級(jí)中的應(yīng)用，以及出現(xiàn)問(wèn)題的可能原因。

1 磁共振灌注成像的基本原理

1.1 DSC-MRI DSC-MRI又稱團(tuán)塊追蹤技術(shù)，是臨床上最常用的灌注MRI技術(shù)，且是測(cè)量腦血容量（CBV）和腦血流量（CBF）的標(biāo)準(zhǔn)方法。

DSC-MRI流程見圖1。造影劑首次顱內(nèi)循環(huán)時(shí)產(chǎn)生最大的信號(hào)衰減，由于造影劑通過(guò)組織的時(shí)間特別短，必須采用快速成像技術(shù)獲得時(shí)間序列圖像。典型的快速成像序列是單發(fā)射或多發(fā)射平面回波成像（EPI）和快速小角度發(fā)射成像（FLASH）。

圖1 T2/T2*加權(quán)動(dòng)態(tài)磁化率對(duì)比度成像和T1-加權(quán)動(dòng)態(tài)對(duì)比度增強(qiáng)磁共振成像流程

對(duì)DSC-MRI圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行動(dòng)力學(xué)建模可得到4種表征感興趣區(qū)內(nèi)腦灌注的生理參數(shù)[3]（圖2）：CBV，CBF，平均傳輸時(shí)間（MTT），峰值時(shí)間（TTP）。DSC-MRI動(dòng)力學(xué)建模過(guò)程：將MR信號(hào)強(qiáng)度變化轉(zhuǎn)變?yōu)樵煊皠舛?時(shí)間曲線Ct(t)→測(cè)量動(dòng)脈輸入函數(shù)（AIF）→采用卷積算符，引入剩余函數(shù)R(t)→去卷積操作，并對(duì)造影劑總量歸一化得到CBV和CBF→由中央容積定理得到MTT＝CBV/CBF，而TTP圖由濃度發(fā)生最大變化的時(shí)刻減去供血?jiǎng)用}中造影劑到達(dá)的時(shí)刻得到。

1.2 DCE-MRI 病理狀態(tài)下血-腦屏障損壞導(dǎo)致造影劑滲漏到血管外細(xì)胞外空間并逐漸積累。滲漏的造影劑縮短了組織質(zhì)子的T1時(shí)間，造成組織信號(hào)增強(qiáng)是DCE-MRI分析滲透性的主要機(jī)制。順磁性造影劑通過(guò)毛細(xì)血管時(shí)對(duì)局部磁場(chǎng)的影響被采集成像[4]，圖3為動(dòng)力學(xué)模型。

DCE-MRI采用的脈沖序列的不同體現(xiàn)在空間分辨率、覆蓋的腫瘤體積以及時(shí)間分辨率之間的權(quán)衡[5]，其中射頻快場(chǎng)回波序列是因?yàn)閿?shù)據(jù)采集快、造影劑敏感度高、信噪比高以及時(shí)間分辨率足夠高而成為首選。

對(duì)DCE-MRI數(shù)據(jù)建模計(jì)算血管滲透參數(shù)的過(guò)程比較復(fù)雜，目前有3種藥物動(dòng)力學(xué)分析模型，分別是Patlak模型[4]，St. Lawrence-Lee模型[6]和Tofts模型[7]。這些模型存在低估或高估體積轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）的缺點(diǎn)或其他不足（表1），本文僅選擇Tofts模型作為示例進(jìn)行說(shuō)明。DCE-MRI藥物動(dòng)力學(xué)建模過(guò)程：將增強(qiáng)MR信號(hào)強(qiáng)度轉(zhuǎn)化為造影劑濃度-時(shí)間曲線Ct(t)→用一般速率方程模擬造影劑累積和滲漏速率→定義AIF并得到藥物動(dòng)力學(xué)方程→得出Ktrans、血管外細(xì)胞外空間體積（Ve）等參數(shù)[8]。

圖2 膠質(zhì)瘤患者DSC-MRI動(dòng)力學(xué)建模后得到的生理參數(shù)圖，病灶區(qū)在腦左上部，圓圈為感興趣區(qū)，A～D依次為腦血流量、腦血容量、平均傳輸時(shí)間、峰值時(shí)間

圖3 造影劑通過(guò)腫瘤毛細(xì)血管時(shí)的模型，小圓圈表示造影劑分子，不規(guī)則形狀表示細(xì)胞，造影劑分子從血漿空間滲漏到血管外細(xì)胞外空間，兩者之間的體積轉(zhuǎn)移常數(shù)是Ktrans參數(shù)

1.3 ASL ASL成像采用射頻脈沖磁化標(biāo)記循環(huán)動(dòng)脈血中的水作為自由擴(kuò)散的內(nèi)源性示蹤劑，標(biāo)記水分子的作用和Gd造影劑一樣。ASL經(jīng)過(guò)了20年的發(fā)展，隨著高場(chǎng)MR儀器的進(jìn)步目前應(yīng)用越來(lái)越普遍[9]。

1.3.1 CASL 圖4A是CASL的成像原理，因?yàn)闃?biāo)記層設(shè)置在動(dòng)脈血流入大腦組織之前，所以標(biāo)記層比成像層位置低。經(jīng)過(guò)標(biāo)記平面的動(dòng)脈血中的水被連續(xù)標(biāo)記，水質(zhì)子縱向弛豫被翻轉(zhuǎn)?？刂破矫娈a(chǎn)生相同的組織信號(hào)但未翻轉(zhuǎn)水質(zhì)子縱向弛豫。將控制圖像和標(biāo)記圖像相減得到灌注加權(quán)圖像。當(dāng)被標(biāo)記的動(dòng)脈血到達(dá)成像層時(shí)使用EPI序列進(jìn)行成像。

表1 3種藥物動(dòng)力學(xué)模型優(yōu)缺點(diǎn)比較

圖4 A為原理，標(biāo)記平面與控制平面采集的圖像相減可抵消磁化傳遞效應(yīng)；B為PASL原理，成像層下面的厚層面用灰色表示的為標(biāo)記層，對(duì)稱地位于腦頂部的厚層面為控制層

CASL技術(shù)存在一些問(wèn)題：①標(biāo)記時(shí)間長(zhǎng)導(dǎo)致組織沉積能量大，而且場(chǎng)強(qiáng)越高，沉積的能量越多。②標(biāo)記動(dòng)脈血到達(dá)成像層需要一定的時(shí)間，而在腦腫瘤狀態(tài)下傳輸時(shí)間可能會(huì)延長(zhǎng)，甚至未到達(dá)成像層信號(hào)已經(jīng)衰減為0。目前有兩種方法可改善傳輸時(shí)間：其一是使用高場(chǎng)強(qiáng)延長(zhǎng)表征傳輸時(shí)間的T1；其二是將標(biāo)記層設(shè)置在更高的位置。盡管CASL的灌注對(duì)比度明顯[10]，但存在不少缺點(diǎn)，（表2）。

1.3.2 PASL EPI信號(hào)靶向交替射頻（signal targeting withalternating radiofrequency, STAR）是最先使用的脈沖技術(shù)。在PASL中，短射頻脈沖用于標(biāo)記血液和翻轉(zhuǎn)組織磁化。圖4B是EPISTAR序列原理：控制厚度層應(yīng)用了類似于標(biāo)記厚度的磁化翻轉(zhuǎn)，由于沒有血液流入，抵消了磁化傳遞效應(yīng)。血流敏感性交替反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（ fl ow sensitive alternating inversion recovery, FAIR）包含2個(gè) 翻 轉(zhuǎn) 恢 復(fù)（inversion recovery, IR）測(cè)量，對(duì)稱地位于在成像層的臨近位置，分別是層選擇翻轉(zhuǎn)和非選擇翻轉(zhuǎn)，這種對(duì)稱結(jié)構(gòu)自動(dòng)抵消了磁化傳遞效應(yīng)。其主要原理是層選擇翻轉(zhuǎn)后組織磁化弛豫受到流入的未翻轉(zhuǎn)血液的影響，而在非選擇翻轉(zhuǎn)的情況下組織磁化將不受流入血液的影響，兩種情形采集的圖像相減即為灌注加權(quán)圖像[11]。PASL受傳輸時(shí)間的影響較小，在實(shí)際操作方面也優(yōu)于CASL，所以PASL成為首選[12]。

表2 連續(xù)動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)與脈沖動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)的比較

表3 外源性和內(nèi)源性示蹤劑灌注技術(shù)比較

2 磁共振灌注成像在腦腫瘤臨床診斷與分級(jí)中的應(yīng)用

臨床活檢是決定治療方案的重要依據(jù)，但標(biāo)本采集錯(cuò)誤可導(dǎo)致分級(jí)不準(zhǔn)確，這就需要灌注成像輔助確定腫瘤級(jí)別。外源性和內(nèi)源性示蹤劑灌注技術(shù)的比較見表3，由于兩者均能得到灌注相關(guān)生理參數(shù)，所以PWI廣泛應(yīng)用于腦腫瘤臨床診斷與分級(jí)研究中。

2.1 DSC-MRI DSC-MRI在膠質(zhì)瘤分級(jí)中能發(fā)揮重要作用[13]，相對(duì)腦血容量（rCBV）與膠質(zhì)瘤病理分級(jí)有關(guān)[14]，可用于評(píng)估腫瘤狀態(tài)，預(yù)測(cè)腫瘤行為[15]，但不適合區(qū)分膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移瘤，不同種類的膠質(zhì)瘤必須分別評(píng)估[16]。但rCBV校正后與膠質(zhì)瘤級(jí)別密切相關(guān)，未校正會(huì)錯(cuò)誤地反映低級(jí)別膠質(zhì)瘤[17]。CBV在膠質(zhì)瘤分級(jí)中存在顯著差異[18,19]，這可能是膠質(zhì)瘤結(jié)構(gòu)復(fù)雜、病理狀態(tài)并不單一的原因。rCBF能區(qū)分除Ⅲ、Ⅳ級(jí)以外的級(jí)別，且僅顯示中度正相關(guān)[18]。目前，對(duì)于rCBV與rCBF是否相關(guān)結(jié)論不一致[19,20]。這可能是由于血管體積和血管數(shù)目的增加導(dǎo)致CBV增加，但是受異常血管結(jié)構(gòu)的影響，該區(qū)域內(nèi)的血流速減慢。

2.2 DCE-MRI 腦腫瘤血管結(jié)構(gòu)紊亂導(dǎo)致滲透性上升，Ktrans能評(píng)估腦腫瘤的滲透狀態(tài)，顱內(nèi)腫瘤的Ktrans和治療效果密切相關(guān)[21]。很多機(jī)構(gòu)都在研究Ktrans與膠質(zhì)瘤級(jí)別的相關(guān)性[22-24]，如Patankar等[24]發(fā)現(xiàn)Ktrans值在膠質(zhì)瘤Ⅱ級(jí)與Ⅳ級(jí)之間有顯著差異，但Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)、Ⅲ級(jí)與Ⅳ級(jí)間無(wú)顯著差異。有研究發(fā)現(xiàn)Ktrans值只在Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)以及Ⅱ級(jí)與Ⅳ級(jí)間存在差異，且相關(guān)性較弱[22]。上述結(jié)論不一致可能是采集序列與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法的不同造成的。目前Ktrans值與腫瘤級(jí)別的相關(guān)性并不明確，但Ktrans能區(qū)分高低級(jí)別膠質(zhì)瘤已得到普遍認(rèn)可。2.3 ASL ASL的CBF在Ⅲ級(jí)與Ⅳ級(jí)間存在顯著差異，區(qū)分出Ⅲ級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的相對(duì)腫瘤血流（tumor blood fl ow,TBF）的閾值為1.4[22]。將ASL與DSC-MRI進(jìn)行比較以評(píng)估原發(fā)性和繼發(fā)性腦腫瘤[25]，且區(qū)分高低級(jí)別膠質(zhì)瘤的結(jié)果基本一致，rTBF的精確度達(dá)100%，rTBF＜1.3為低級(jí)別膠質(zhì)瘤，但＞1.3沒有顯著區(qū)分差異[25]。在3.0T掃描器上使用多層CASL技術(shù)可區(qū)分高低級(jí)別膠質(zhì)瘤[26]，出現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞時(shí)例外[27]。ASL灌注成像能夠預(yù)測(cè)血管密度，血管密度與腫瘤有極強(qiáng)的相關(guān)性，而且比DSC-MRI的結(jié)果更穩(wěn)定[28]。

3 問(wèn)題與展望

外源性示蹤劑灌注成像既能得到血流信息，對(duì)腦腫瘤的診斷與分級(jí)起到輔助作用；又能得到血管通透性參數(shù)，反映了腫瘤增殖血管結(jié)構(gòu)紊亂及功能異常的狀態(tài)。DSC-MRI成像理論成熟，得到的CBV與腫瘤病理存在極大的相關(guān)性；DCE-MRI是對(duì)T2技術(shù)的補(bǔ)充和完善，但目前灌注模型理論存在不足，Ktrans的計(jì)算精度有待提高。這兩種方法最大的不足在于需要團(tuán)注外源性造影劑，潛在有害且價(jià)格昂貴，難以實(shí)現(xiàn)重復(fù)測(cè)量。ASL技術(shù)彌補(bǔ)了這些缺點(diǎn)，但得到的腦腫瘤信息太少；而且ASL采用減法操作生成血流加權(quán)圖像，對(duì)噪聲特別敏感，信噪比低，敏感度不高。

大量研究都將PWI應(yīng)用于腦腫瘤的診斷與分級(jí)[29,30]。但由于臨床試驗(yàn)研究多而不同，存在一些問(wèn)題：DSC-MRI的CBV、CBF反映的是腫瘤血流信息，只在多數(shù)情況下存在相關(guān)性，而且得到的分級(jí)閾值也不一樣。一般都只針對(duì)一種參數(shù)研究相關(guān)性。DCE-MRI中Ve、Vp尚未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而Ktrans對(duì)于診斷與分級(jí)還未得到一致的結(jié)論。由于Ktrans反映腫瘤血管的通透性，從其生理意義上理解，通透性越高，腫瘤級(jí)別越高，但實(shí)際并非如此?？赡艽嬖谝韵略颍孩賲?shù)是通過(guò)藥物動(dòng)力學(xué)建模得到的，設(shè)計(jì)的灌注模型并不準(zhǔn)確，且假定了一些理想情況，比如造影劑首次通過(guò)時(shí)，只考慮從血管內(nèi)滲漏到血管外空間，而并不回流到血管內(nèi)，與實(shí)際不符，所以低估了Ktrans值。②在實(shí)際操作中采用的成像序列、數(shù)據(jù)處理軟件以及分析方法也存在差異。③腫瘤病理情況復(fù)雜，可能存在某一病灶并非是單一級(jí)別膠質(zhì)瘤的情況。ASL在臨床應(yīng)用中也存在類似問(wèn)題，實(shí)際多采用TBF參數(shù)，TBF與膠質(zhì)瘤的分類與級(jí)別存在相關(guān)性，甚至得到了分級(jí)閾值，只是具體數(shù)據(jù)并不一致。

PWI在臨床應(yīng)用中有重要意義但又存在問(wèn)題，未來(lái)會(huì)有更多的研究嘗試解決當(dāng)前的問(wèn)題：①提高場(chǎng)強(qiáng)，3.0T比1.5T采集的腫瘤和正常組織圖像對(duì)比度更高，更易檢測(cè)出腦轉(zhuǎn)移瘤。場(chǎng)強(qiáng)更高不僅能提高信噪比和圖像分辨率，而且延長(zhǎng)了標(biāo)記動(dòng)脈血質(zhì)子的T1。這對(duì)ASL成像特別有用，因?yàn)樾旁氡扰c場(chǎng)強(qiáng)成正比[8]，目前的研究都以提高信噪比和敏感度為目標(biāo)[9]。②最近一種稱為vascular-space-occupancy（VASO）的MRI技術(shù)可定量評(píng)估CBV，該技術(shù)以Gd造影劑縮減T1時(shí)間為基礎(chǔ)。VASO-MRI與DSC-MRI相比有以下優(yōu)點(diǎn)[31]：不需要計(jì)算動(dòng)脈輸入函數(shù)；使用其他序列代替單發(fā)射EPI，圖像偽影減少，分辨率更高。③完善灌注模型，目前的3種模型結(jié)論不一致，即使采用同種模型也得到不同的結(jié)果。④將PWI與其他功能磁共振技術(shù)聯(lián)合使用[32]，獲得多模態(tài)磁共振參數(shù)，以期望得到更為全面的腦腫瘤信息。

4 結(jié)束語(yǔ)

T2-DSC、T1-DCE、ASL這3種PWI各有特點(diǎn)，得出了反映不同生理信息的參數(shù)，對(duì)腦腫瘤診斷與分級(jí)以及立體定向活檢起到了重要的輔助作用。相信經(jīng)過(guò)一定的技術(shù)發(fā)展積累，未來(lái)PWI技術(shù)會(huì)得到進(jìn)一步完善。同時(shí)，聯(lián)合使用多種磁共振技術(shù)將進(jìn)一步提高腦腫瘤定量診斷的能力。

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10.3969/j.issn.1005-5185.2012.12.019

1. 中南大學(xué)地球科學(xué)與信息物理學(xué)院 湖南長(zhǎng)沙 410083；2.陜西省人民醫(yī)院 陜西西安710068；3.西安交通大學(xué)電子信息工程學(xué)院陜西西安 710049

喻 罡 E-mail： yugang.2000@163.com

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81000635）。

2011-10-20

2012-06-24

（責(zé)任編輯 張春輝）