中國兒童原發(fā)性高血壓影響因素的Meta分析

許?，| 嚴 愷 嚴衛(wèi)麗

兒童高血壓以原發(fā)性為主，表現(xiàn)為輕、中度血壓升高，沒有明顯的臨床癥狀。流行病學研究顯示，兒童原發(fā)性高血壓的患病率美國為3%～5%[1～3]，中國為1.26%～9.3%[4,5]。隨著兒童高血壓患病率的逐漸上升，世界各國學者對兒童高血壓的病因?qū)W研究逐漸深入，取得一定進展。然而受研究人群、研究區(qū)域、研究設計及樣本量等諸多因素的影響，各個研究所篩選的與兒童原發(fā)性高血壓有關的影響因素不盡相同。中國兒童青少年人口巨大，社會、經(jīng)濟、文化因素和生活方式與西方國家有顯著的不同。因此本研究檢索2002年1月至2011年11月發(fā)表的中國兒童原發(fā)性高血壓影響因素的病例對照研究，采用Meta分析方法定量綜合，分析兒童原發(fā)性高血壓的危險因素，以期為中國今后制定兒童原發(fā)性高血壓預防和干預策略提供循證依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻納入和排除標準 ①研究對象為18 歲以下中國漢族兒童。②研究類型為病例對照研究或可分為病例組和對照組比較的現(xiàn)況研究。③對兒童原發(fā)性高血壓的診斷及影響因素的定義基本相似：高血壓的診斷標準參考美國高血壓教育項目(NHBPEP)兒童和青少年高血壓工作組2004年8月發(fā)表的《兒童青少年高血壓診斷、評估和治療》第4次報告[6]：即以 Krotokoff 第Ⅰ音為收縮壓(SBP)，第Ⅴ音為舒張壓(DBP)，3 次或以上測得的平均SBP和(或)DBP≥同年齡、性別和身高兒童血壓的P95為高血壓；以中國肥胖問題工作組(WGOC)推薦的標準判定BMI分級，BMI≥P85且45 min。④原始資料完整，可提供OR值及其95%CI，或可以轉(zhuǎn)化OR值及其95%CI以及Logistic回歸系數(shù)β的估計值和標準誤。⑤原始數(shù)據(jù)重復發(fā)表，僅納入最近發(fā)表文獻。⑥納入文獻語種限制為中文或英文。

1.2 文獻檢索方法 采用主題詞與關鍵詞相結(jié)合的方法，以“Hypertension”、“Children”、“Association factors”為檢索詞檢索PubMed 、OVID和ISI Web of Knowledge數(shù)據(jù)庫；以“高血壓”、 “兒童”、“影響因素”、“危險因素”為檢索詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫。檢索過程輔以參考文獻追溯法。考慮到近10年來中國兒童生活方式、經(jīng)濟、行為和文化等環(huán)境因素較10年前變化較大，將檢索時間限定為2002年1月至2011年12月。

1.3 資料提取 由許?，|和嚴愷采用預先設計的資料提取表獨立提取資料，交叉核對結(jié)果。提取內(nèi)容包括：①納入文獻基本信息：第一作者、發(fā)表時間、研究對象年齡分布、總樣本量、兒童原發(fā)性高血壓的患病率、高血壓組患病人數(shù)、對照組人數(shù)和調(diào)查區(qū)域；②影響因素：兒童原發(fā)性高血壓各影響因素的名稱、OR及其95%CI，或β及其95%CI以及精確P值。

1.4 文獻質(zhì)量評價 許?，|和嚴愷獨立進行文獻質(zhì)量評價，有分歧時討論決定。參考Wells等[7]提供的針對非隨機對照研究的文獻評價工具Newcastle-Ottawa Scale (NOS)對納入文獻進行以下3個方面的質(zhì)量評價：①病例組與對照組選擇方法：包括病例的定義和診斷是否恰當、病例的代表性如何和對照的選擇、對照的定義。其中病例的定義和診斷以正確、獨立和有效為益；病例的代表性以連續(xù)病例，或有很好代表性的病例為益；對照的選擇以社區(qū)對照為益；對照的定義以沒有需要研究的疾病史為益。②病例組與對照組的可比性：以根據(jù)最重要的因素來選擇和分析對照，或根據(jù)其他重要因素(例如第二重要因素)來選擇和分析對照為益。③接觸暴露評估方法：包括暴露的調(diào)查和評估方法；病例和對照的調(diào)查方法是否相同；無應答率情況。其中暴露的調(diào)查和評估方法以有可靠的記錄(例如外科記錄)或盲法為益，病例和對照的調(diào)查方法以相同為益，無應答率情況以兩組相同為益。以上NOS評價標準共計8項內(nèi)容，滿分為10分，8分以上為高質(zhì)量文獻，7分為較高質(zhì)量文獻，6分為中等質(zhì)量文獻，5分以下為低質(zhì)量文獻。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用Stata 11.0軟件進行統(tǒng)計分析。①首先對所有符合納入標準的研究進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換[8]，建立數(shù)據(jù)庫。若文獻僅報告β及其95%CI或OR值及其95%CI，則效應量(effect size，ES)=lnOR=β，效應量的標準誤(SE)=( ln區(qū)間上限-ln區(qū)間下限)/3.92；若文獻僅有OR或β和精確的P值，則先查出標準正態(tài)分布曲線下P值所對應的正態(tài)離差Zp，SE=(lnOR)/Zp=β/Zp。②進行異質(zhì)性檢驗，計算Q與I2。若Q相應的P≥0.05，則表示研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性；若P<0.05則表示研究結(jié)果間有統(tǒng)計學異質(zhì)性。I2=0時表示無異質(zhì)性，若I2≥50%則表示研究結(jié)果間存在明顯的統(tǒng)計學異質(zhì)性[9]。綜合考慮Q檢驗結(jié)果與I2，判斷研究結(jié)果的異質(zhì)性，若研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性則采用PetoMante1-Haenszel(M-H法)固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并，反之則采用Dersimonian-Laird(D-L法)隨機效應模型進行數(shù)據(jù)合并。③計算合并的OR值及其95%CI，繪制森林圖。④應用Egger′s檢驗和非參數(shù)剪補法定量分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共檢索到相關文獻439 篇，根據(jù)納入和排除標準，通過閱讀文題和摘要后有119 篇文獻經(jīng)過初篩，進一步閱讀全文后，納入41 篇文獻，排除數(shù)據(jù)無法利用的文獻后，最終納入文獻7 篇[10～16](圖1)，兒童原發(fā)性高血壓2 385 例，對照32 093 例。納入文獻研究地點分別來自中國香港、北京、江蘇、山東、廣東和貴州。納入文獻的基本情況見表1。

圖1 文獻檢索流程圖

Fig 1 Identification process for eligible studies

表1 納入7篇文獻的基本情況

Notes GA: gestational age; BW: birth weight; T：treatment；C：control

2.2 納入文獻質(zhì)量評價 采用NOS質(zhì)量評價標準對納入的7 篇文獻進行質(zhì)量評價，經(jīng)評價高質(zhì)量文獻1篇，較高質(zhì)量文獻4篇，中等質(zhì)量文獻2篇。具體評價結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果 對納入文獻的研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示影響因素性別、年齡、BMI分級、高血壓家族史經(jīng)Q檢驗P<0.05且I2>50%，提示這4個因素在各研究間均存在明顯異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行OR值合并。影響因素體育活動頻率文獻間具同質(zhì)性，采用固定效應模型進行OR值合并。Meta分析結(jié)果顯示，性別(男性)、BMI分級、體育活動頻率與中國兒童原發(fā)性高血壓的發(fā)生具有統(tǒng)計學關聯(lián)(圖2～4)。體育活動頻率的合并OR=0.59(95%CI：0.484～0.726)，提示為兒童原發(fā)性高血壓的保護因素。年齡和家族史的合并OR值無統(tǒng)計學意義(圖5，6)。

表2 納入7篇文獻的質(zhì)量評價結(jié)果

Notes 1) These criteria could be modified to indicate specific control for a second important factor

2.4 發(fā)表偏倚分析 使用Egger′s線性回歸法對各影響因素的發(fā)表偏倚進行定量檢測，其中性別和體育活動頻率經(jīng)Egger′s檢驗P<0.05，提示存在發(fā)表偏倚, 因此采用非參數(shù)剪補法估計缺失研究的具體數(shù)目，評估發(fā)表偏倚對結(jié)果的影響程度。經(jīng)分析，性別因素經(jīng)3次迭代、添補2個研究后可消除發(fā)表偏倚的影響，達到漏斗圖的對稱性(圖7，圖中方塊所示即為添補的研究)。剪補前后的結(jié)果差異較大，合并OR及其95%CI分別為1.495 (1.057～2.115)和1.170(0.850～1.610)，提示發(fā)表偏倚對研究結(jié)果的穩(wěn)定性影響較大。影響因素體育活動頻率經(jīng)剪補分析后無缺失研究需要添補，提示研究結(jié)果穩(wěn)定，可忽略發(fā)表偏倚對結(jié)果的影響。其他影響因素經(jīng)Egger′s檢驗P均>0.05，認為不存在發(fā)表偏倚。

圖2 性別與兒童原發(fā)性高血壓關聯(lián)性分析的森林圖

Fig 2 Forest plots of OR with 95%CI of gender associated with hypertension among children

圖3 BMI與兒童原發(fā)性高血壓關聯(lián)性分析的森林圖

Fig 3 Forest plots of OR with 95%CI of BMI associated with hypertension among children

圖4 體育活動頻率與兒童原發(fā)性高血壓關聯(lián)性分析的森林圖

Fig 4 Forest plots of OR with 95%CI of physical activities associated with hypertension among children

圖5 年齡與兒童原發(fā)性高血壓關聯(lián)性分析的森林圖

Fig 5 Forest plots of OR with 95%CI of age associated with hypertension among children

圖6 家族史與兒童原發(fā)性高血壓關聯(lián)性分析的森林圖

Fig 6 Forest plots of OR with 95%CI of family history associated with hypertension among children

圖7 影響因素性別經(jīng)剪補后所得的漏斗圖

Fig 7 Funnel plot for gender after performed trim and fill method

3 討論

NOS是針對非隨機對照研究質(zhì)量評價的工具，本Meta分析應用NOS質(zhì)量評價標準對所納入的7 篇文獻進行質(zhì)量評價，評價結(jié)果高質(zhì)量研究1篇[11]，質(zhì)量較高研究4篇[10,14～16]，質(zhì)量中等研究2篇[12,13]。7 篇文獻病例與對照的可比性均較好；對病例的定義和診斷均正確有效，即3次或以上測得的平均SBP和(或)DBP≥同年齡、性別和身高兒童血壓的P95診斷為高血壓，且病例具有良好的代表性；7 篇文獻對照來源同質(zhì)，均來自社區(qū)；對暴露的調(diào)查和評估均采取盲法；病例和對照的調(diào)查方法相同。在對照的定義和應答率方面，7 篇文獻差異明顯，文獻[10,11,14]詳細描述了對照的定義，即對照組兒童均無高血壓病史，且3次或以上測得的平均SBP和(或)DBP≤同年齡、性別和身高兒童血壓的P90，其余文獻均未描述。文獻[11,15,16]報道了研究的應答率，描述了研究過程中的退出、失訪人數(shù)，且病例組與對照組的應答率相同，其余文獻則均未提及。本研究的總體證據(jù)強度較好。

值得注意的是，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，進入本Meta分析的影響因素除體育活動頻率外，其余各因素所納入的文獻之間均存在較大的統(tǒng)計學異質(zhì)性。7篇文獻在對照的定義和應答率方面差異明顯,考慮與異質(zhì)性有關。

目前國內(nèi)外對高血壓影響因素的研究較多，但是大多數(shù)研究結(jié)果不盡相同。其中研究較多的影響因素有年齡、性別、身高、腰圍、BMI、高胰島素血癥、胰島素抵抗、遺傳因素、胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育狀況、母親妊娠期影響、飲食和行為因素等。本Meta分析結(jié)果顯示，性別和BMI分級是中國兒童原發(fā)性高血壓的危險因素，其中BMI分級與兒童高血壓的相關性最強，BMI每上升一級可使中國兒童患高血壓的風險增加1.87倍，而男童則比女童患高血壓的風險高1.50倍。

既往資料表明，超重和肥胖存在于各種族、性別和年齡的人群中。全球兒童超重和肥胖的患病率從1990年的4.2%升至2010年的6.7%，并且這種趨勢有可能繼續(xù)發(fā)展，預計至2020年，兒童超重和肥胖的患病率將達9.1%[17]。最近印度一項25 000名5～16歲學齡兒童的研究數(shù)據(jù)顯示，與正常體重兒童相比，超重和肥胖兒童的高血壓前期和高血壓的患病率顯著增高，在正常體重兒童、超重兒童和肥胖兒童高血壓的患病率分別為10.1%、17.3%和18.3%，相應的收縮期高血壓患病率分別為5.4%，12.3%和14.7%，舒張期高血壓患病率分別為6.5%，8.9%和8.9%[18]。目前肥胖相關高血壓的發(fā)病機制尚未明確，可能的機制包括交感神經(jīng)系統(tǒng)活動增強、鈉潴留、胰島素抵抗、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活和血管功能的改變等。本Meta分析論證了超重和肥胖能夠增加兒童罹患高血壓的危險性。

性別與兒童原發(fā)性高血壓的相關性較超重和肥胖弱，其OR值為1.50(95%CI:1.057～2.115)。對于性別是否是高血壓的危險因素目前報道不一致，有研究表明成年人中男性比女性早期平均SBP高，而在60歲以上人群中女性則高于男性[19]。本Meta分析僅3 篇文獻報道了性別與兒童原發(fā)性高血壓之間的關聯(lián)性，Meta分析結(jié)果表明男童患高血壓的風險比女童高1.50倍，但經(jīng)Egger′s檢驗發(fā)現(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚，在進行剪補分析后提示發(fā)表偏倚的存在可影響研究結(jié)果的穩(wěn)定性，因此對于男性是否可以作為中國兒童原發(fā)性高血壓的危險因素，還需要今后進行大樣本的Meta分析對本研究結(jié)果驗證。

目前研究普遍認同成年人每周進行2次及以上的體育運動能有效降低血壓，但是體育運動是否能降低兒童血壓目前尚存在爭議。美國一項對1 293名青少年展開的10年隊列研究顯示，每周1次或少于1次體育運動使SBP平均上升0.18～0.40 mmHg[20]。中國香港學者Leung等[10]研究發(fā)現(xiàn)體育運動頻率每周≥2 次可使兒童患高血壓的風險降低28%。但一項包括12個RCT研究(n=1 226)的Meta分析則顯示，體育運動并不能有效降低兒童血壓[21]。本Meta分析驗證了體育運動頻率是中國兒童原發(fā)性高血壓的保護因素，體育運動頻率每周≥2 次，每次超過45 min可使中國兒童患高血壓的風險降低59.3%，但考慮到結(jié)果具有異質(zhì)性且納入文獻數(shù)量較少，結(jié)論尚需謹慎看待。

兒童原發(fā)性高血壓病因復雜，影響因素較多，國內(nèi)外研究有報告腰臀比、出生體重、總熱量攝入、精神心理狀況、睡眠時間、胰島素抵抗和血脂水平等也是兒童高血壓的影響因素，但僅個別文獻提及，由于文獻數(shù)目較少、研究方法不一致導致無法進一步進行合并分析。

綜上所述，本Meta分析進一步明確了影響中國兒童原發(fā)性高血壓的主要危險因素是肥胖、超重和性別；而體育運動頻率作為保護因素能有效降低兒童患高血壓的風險。本Meta分析通過嚴格的納入和排除標準篩選文獻并進行質(zhì)量評價，統(tǒng)一兒童高血壓的診斷標準以及暴露因素的定義和測量，研究對象均為中國漢族兒童，排除了種族差異對研究的影響，提高了結(jié)果的真實性與可靠性。

本Meta分析的局限性：①納入的7 篇文獻在研究設計上并非嚴格的病例對照研究，均為可分為病例組和對照組比較的現(xiàn)況研究，增加了研究間的方法學異質(zhì)性；②納入分析的研究對象年齡跨度較大(6～18歲)，未考慮混雜因素年齡對研究結(jié)果的影響；③收集的資料均為發(fā)表的文獻，缺少灰色文獻的證據(jù)，可能會造成潛在的發(fā)表偏倚；④在文獻篩選過程中發(fā)現(xiàn)多篇文獻對兒童高血壓診斷和相關影響因素的界定及測量描述不清，報道結(jié)果數(shù)據(jù)不規(guī)范，數(shù)據(jù)不完整，無法進入Meta分析，使得本研究的樣本量受到一定限制。

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