Graves病和2型糖尿病患者血清視黃醇結合蛋白-4和白細胞介素-6水平變化

馬啟航 樊繼援

Graves病和2型糖尿病患者血清視黃醇結合蛋白-4和白細胞介素-6水平變化

馬啟航 樊繼援△

目的：測定Graves病和2型糖尿病患者血清中與胰島素抵抗（IR）相關的因子視黃醇結合蛋白（RBP）-4和白細胞介素（IL）-6水平，探討Groves病患者發(fā)生IR的機制。方法：107例Graves病患者根據甲狀腺功能水平分為Graves病初診組54例、Graves病治療組53例，2型糖尿病組53例，選擇同期健康查體者50例作為對照組。抽取各組清晨空腹肘正中靜脈血5 mL，測定空腹血糖、胰島素水平、計算胰島素抵抗指數(shù)，酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測血清RBP-4和IL-6的水平，并結合臨床指標進行分析。結果：2型糖尿病組空腹血糖高于其他3組，F(xiàn)INS和HOMA-IR水平在2型糖尿病組最高，對照組最低，RBP-4的水平在Graves病初診組、Graves病治療組和2型糖尿病組高于對照組（均P＜0.01）。IL-6的水平在Graves病初診組高于Graves病治療組、2型糖尿病組和對照組（均P＜0.01）。結論：RBP-4和IL-6可能在Graves病IR的發(fā)病過程中有一定作用。

格雷夫斯病 視黃醇結合蛋白質類 白細胞介素6胰島素抗藥性 甲狀腺 自身免疫疾病 自身抗體脂肪因子類

Graves病是臨床常見的自身免疫性甲狀腺疾病。越來越多的文獻支持自身免疫性甲狀腺疾病存在胰島素抵抗（IR）[1-2]，其內在的機制不清。近年來流行病學與實驗研究結果證實，炎癥與IR之間存在著密切的關系，IR的發(fā)生往往伴隨著炎性因子和脂肪細胞因子水平的升高，這些因子可能是促使IR形成的重要因素[3-4]。本研究通過測定Graves病和2型糖尿病患者血清視黃醇結合蛋白（retinol-binding protein ，RBP）-4和白細胞介素（interleukin，IL）-6水平變化，旨在探討Graves病患者發(fā)生IR的機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2010年9月—2011年11月我院內分泌科門診患者，按Graves病和2型糖尿病診斷標準進行篩選，并除外其他炎癥及免疫性疾病后共納入210例。分為Graves病初診組（初發(fā)未治療的患者，排除糖尿病）54例，男23例，女31例，平均年齡（44±11）歲；Graves病治療組（治療中甲狀腺功能正?；颊撸懦悄虿。?3例，男19例，女34例，平均年齡（45±10）歲；2型糖尿病組（初發(fā)無并發(fā)癥，排除甲狀腺疾?。?3例，男22例，女31例，平均年齡（47±9）歲。對照組選擇同期健康查體者50例，男24例，女26例，平均年齡（46±11）歲。各組間性別（χ2=1.575）、年齡（F=0.857）比較差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 收集相關臨床資料（包括患者姓名、性別、年齡、體質量、身高等），過夜禁食8~10 h，清晨6—8時取空腹肘正中靜脈血5 mL，送本院檢驗科利用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FBG）；化學發(fā)光法測定空腹胰島素（FINS）。2 mL離心后血清至于-80℃保存，采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法成批檢測血清IL-6和RBP-4水平，試劑盒購自R&D公司，按照產品說明書進行操作。用穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）法計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），公式為HOMA-IR=FINS×FBG/22.5。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行資料分析。正態(tài)分布計量資采用均數(shù)±標準差（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t檢驗。非正態(tài)分布計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗，其中2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各 組 體 質 量 指 數(shù)（BMI）、FBG、FINS和HOMA-IR水平比較 各組間BMI差異無統(tǒng)計學意義。2型糖尿病組FBG高于其他各組，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.001），其余各組間差異無統(tǒng)計學意義。FINS和HOMA-IR在2型糖尿病組水平最高，對照組水平最低，Graves病初診組和治療組水平居中，此2組間差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

Table 1 Comparison of levels of BMI,FBG,FINS and HOMA-IR between four groups表1 各組BMI、FBG、FINS和HOMA-IR水平比較 （）

Table 1 Comparison of levels of BMI,FBG,FINS and HOMA-IR between four groups表1 各組BMI、FBG、FINS和HOMA-IR水平比較 （）

**P<0.01

n組別Graves病初診組（1）Graves病治療組（2）2型糖尿病組（3）對照組（4）F P（1）∶（2）（1）∶（3）（1）∶（4）（2）∶（3）（2）∶（4）（3）∶（4）54 53 53 50 BMI（kg/m2）23.55±2.02 23.81±2.27 23.91±1.90 23.41±1.86 0.647— —FBG(mmol/L)4.47±0.35 4.52±0.28 8.55±1.91 4.51±0.35 215.732**0.820<0.001 0.868<0.001 0.954<0.001 FINS(mIU/L)15.30±3.14 15.98±2.37 25.81±4.54 9.93±1.38 236.324**0.259<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001 HOMA-IR 3.09±0.86 3.23±0.67 9.71±2.70 1.99±0.32 298.899**0.606<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

2.2 各組RBP-4和IL-6水平比較 RBP-4的水平在對照組、Graves病初診組、Graves病治療組和2型糖尿病組依次增高，除Graves病治療組和2型糖尿病組間差異無統(tǒng)計學意義外，其余組間比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）。IL-6的水平在Graves病初診組高于Graves病治療組、2型糖尿病組和對照組，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01），其余組間比較差異均無統(tǒng)計學意義，見表2。

Table 2 Comparison of serum concentrations of RBP-4 and IL-6 between four groups表2 各組血清RBP-4和IL-6比較 [M(P25,P75)]

3 討論

Graves病是甲狀腺功能亢進癥的最常見病因。甲狀腺功能亢進癥常合并IR[5]。IR是2型糖尿病及代謝綜合征的重要發(fā)病基礎。Graves病患者存在IR的機制不清。IR在甲狀腺功能亢進癥（甲亢）和甲狀腺功能減退癥（甲減）中都存在，甲亢和甲減IR與脂肪細胞-肌細胞相互作用有很大關系，其中發(fā)揮重要信息傳遞作用的是一些細胞因子，例如瘦素、脂聯(lián)素、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α和RBP-4等[6]。

本研究各組間BMI差異無統(tǒng)計學意義，2型糖尿病組的空腹血糖明顯高于其他各組，Graves病患者空腹血糖未達到糖尿病診斷水平。Graves病初診組和Graves病治療組的FINS及HOMA-IR水平高于對照組，提示這兩組患者存在IR，但是抵抗程度低于2型糖尿病組。Graves病初診組與Graves病治療組間FINS及HOMA-IR水平差異無統(tǒng)計學意義，提示甲狀腺功能狀態(tài)改善并不能減輕IR，造成Graves病患者IR的原因有待進一步研究。

RBP-4是近年來被發(fā)現(xiàn)的脂肪源性因子，屬于RBP家族中的分泌型視黃醇結合蛋白，主要由肝細胞和脂肪細胞分泌，在協(xié)助視黃醇發(fā)揮生理功能中起著至關重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)肥胖和糖尿病患者的血清RBP-4水平均升高[7]，RBP-4水平下降伴隨IR程度的減輕[8]。通過轉基因技術升高小鼠血清RBP-4水平可導致全身IR；此外，升高的RBP-4還可增加肝糖原輸出，這主要是由于其可直接誘導肝臟磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的表達，從而促進糖異生，血清RBP-4的減少則可改善胰島素敏感性和血糖穩(wěn)態(tài)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)Graves病初診組和治療組患者RBP-4水平均高于對照組，Graves病初診組患者經過抗甲狀腺藥物治療后甲狀腺功能正常，但RBP-4水平卻有所升高，提示甲狀腺功能狀態(tài)的改善并不能使RBP-4水平下降，這與Graves病患者IR程度未減輕一致，Graves病患者RBP-4水平升高的機制還需要進一步研究。

目前認為Graves病的發(fā)生與輔助性T細胞（Th）1/Th2細胞平衡失調有關[10]。Th2細胞因子IL-6在Graves病發(fā)病過程中起重要作用[11]。在絕經后甲狀腺功能正常的橋本氏甲狀腺炎的患者中IL-6的水平是升高的[12]。IL-6與IR的發(fā)生也密切相關。IL-6表現(xiàn)出對胰島素受體底物（IRS）-1、葡萄糖轉運體（GLUT）-4、過氧化物酶增殖體激活受體γ基因轉錄的長期抑制，IL-6在IR中起了重要的作用[13]。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)高水平IL-6的人比低水平IL-6人患2型糖尿病的風險高，這項研究也支持了炎癥在糖尿病發(fā)病過程中起作用的可能性[14]。本研究發(fā)現(xiàn)IL-6水平在Graves病初診組均高于Graves病治療組、2型糖尿病組、對照組，提示甲狀腺功能狀態(tài)改善可以使IL-6水平下降，它可以作為Graves病病程的觀察指標。但IL-6水平下降并未使IR程度減輕，可能IR的發(fā)生與RBP-4等其他因子關系更密切。

本研究表明在Graves病患者血清中與IR密切相關的脂肪細胞因子RBP-4和細胞因子IL-6都是升高的，推測這2種因子可能在Graves病IR的發(fā)生過程中起到一定的作用。

[1]Mitrou P,Boutati E,Lambadiari V，et al.Insulin resistance in hy?perthyroidism:the role of IL6 and TNF alpha[J].Eur J Endocrinol,2010,162(1):121-126.

[2]Chubb SA,Davis WA,Davis TM.Interactions among thyroid func?tion,insulin sensitivity,and serum lipid concentrations:the Fre?mantle diabetes study[J].J Clin Endocrinol Metab,2005,90(9):5317-5320.

[3]Hivert MF,Sullivan LM,Shrader P,et al.The association of tumor necrosis factor alpha receptor 2 and tumor necrosis factor alpha with insulin resistance and the influence of adipose tissue biomark?ers in humans[J].Metabolism,2010,59(4):540-546.

[4]Bastard JP,Maachi M,Lagathu C,et al.Recent advances in the rela?tionship between obesity,inflammation,and insulin resistance[J].Eur Cytokine Netw,2006,17(1):4-12.

[5]Chen G,Wu J,Lin Y,et al.Associations between cardiovascular risk,insulin resistance，b-cell function and thyroid dysfunction:a cross-sectional study in She ethnic minority group of Fujian Prov?ince in China[J].Eur J Endocrinol,2010,163(5):775-782.

[6]Havekes B,Sauerwein HP.Adipocyte-myocyte crosstalk in skeletal muscle insulin resistance;is there a role for thyroid hormone[J]?Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2010,13（6）:641–646.

[7]Graham TE,Yang Q,Blüher M,et al.Retinol-binding protein 4 and insulin resistance in lean,obese,and diabetic subjects[J].N Engl J Med,2006,354(24):2552-2563.

[8]Reinehr T,Stoffel-Wagner B,Roth CL.Retinol-binding protein 4 and its relation to insulin resistance in obese children before and af?ter weight loss[J].J Clin Endocrinol Metab，2008,93(6):2287-2293.

[9]Yang Q,Graham TE,Mody N,et al.Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes[J].Nature,2005,436（7049）:356-362.

[10]李麗琴，楊星，馮玨.自身免疫性甲狀腺疾病與Th1/Th2細胞因子的關系[J].醫(yī)學綜述,2006,12(19):1160-1163.

[11]Ruggeri RM,Barresi G,Sciacchitano S,et al.Immunoexpression of the CD30 ligand/CD30 and IL-6/IL-6R signals in thyroid autoim?mune diseases[J].Histol Histopathol，2006,21(3):249-256.

[12]Siemińska L,Wojciechowska C,Kos-Kudla B,et al.Serum concen?trations of leptin,adiponectin,and interleukin-6 in postmenopausal women with Hashimoto’s thyroiditis[J].Endokrynol Pol,2010,61（1）：112-116.

[13]Rotter V,Nagaev I,Smith U.Interleukin-6(IL-6)induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is,like IL-8 and tumor necro?sis factor-alpha,overexpressed in human fat cells from insulin-re?sistant subjects[J].J Biol Chem,2003,278(46):45777-45784.

[14]Pradhan AD,Manson JE,Rifai N,et al.C-reactive protein,interleu?kin 6,and risk of developing type 2 diabetes mellitus[J].JAMA，2001,286(3):327-334.

The Serum Concentrations of RBP-4 and IL-6 in Patients with Graves Disease and Type 2 Diabetes

MA Qihang,FAN Jiyuan

Department of Endocrinology,General Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300052,China

Objective:To investigate the serum concentrations of retinol binding protein(RBP)-4 and interleukin-6(IL-6)in patients with Graves disease and type 2 diabetes.Methods:One hundred and seven patients with Graves disease were divided into initial diagnosis group(n=54),treatment group(n=53)and type 2 diabetes group(n=53).Fifty healthy sub?jects were selected for the control.The levels of glucose and insulin were detected using fasting blood samples.The serum lev?els of RBP-4 and IL-6 were detected by enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA).Results:The serum levels of RBP-4 were significantly higher in initial diagnosis group,treatment group and type 2 diabetes group than those of control group(P＜0.01).The serum levels of IL-6 were significantly higher in initial diagnosis group than those of treatment group,type 2 diabe?tes group and control group(P＜0.01).Conclusion:The serum levels of RBP-4 or IL-6 may play a role in the pathogenesis of Graves disease.

graves disease retinol-binding proteinsinterleukin-6 insulin resistance thyroid gland autoimmune diseases autoantibodies adipokines

10.3969/j.issn.0253-9896.2012.08.006

300052天津醫(yī)科大學總醫(yī)院內分泌科△

E-mail：fanjy2000@sina.com.cn

（2011-11-16收稿 2012-03-21修回）

（本文編輯 李鵬）