早期氣管內(nèi)滴入以氨溴索為載體的布地奈德防治早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的效果研究

劉東成，勞慶祿，陸妹，李衛(wèi)東，何源，李源斌，遲春昕，伍全概

早期氣管內(nèi)滴入以氨溴索為載體的布地奈德防治早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的效果研究

劉東成，勞慶祿，陸妹，李衛(wèi)東，何源，李源斌，遲春昕，伍全概

目的探討出生后早期氣管內(nèi)滴入以氨溴索為載體的布地奈德對(duì)早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)的防治效果。方法采用前瞻性臨床對(duì)照研究方法，選取我院2010年1月—2012年5月胎齡≤32周或出生體質(zhì)量＜1 500 g的早產(chǎn)兒87例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，對(duì)照組41例和觀察組46例。對(duì)照組出生后早期氣管內(nèi)滴入肺表面活性物質(zhì)和布地奈德混合劑，觀察組氣管內(nèi)滴入大劑量氨溴索和布地奈德混合劑，均予經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nCPAP)，比較兩組早產(chǎn)兒NRDS的發(fā)生情況、NRDS治愈率、有創(chuàng)機(jī)械通氣率和糾正胎齡36周時(shí)的病死率。結(jié)果治療前，對(duì)照組早產(chǎn)兒發(fā)生NRDS 32例，未發(fā)生NRDS 9例;觀察組早產(chǎn)兒發(fā)生NRDS 28例，未發(fā)生NRDS 18例。兩組NRDS發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.9892，P=0.0838)。治療后兩組均無(wú)NRDS新發(fā)病例，對(duì)照組NRDS治愈率為97%(31/32)，觀察組NRDS治愈率為96%(27/28)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.0002，P=0.9900)。對(duì)照組有創(chuàng)機(jī)械通氣率為31%(10/32)，觀察組有創(chuàng)機(jī)械通氣率為32%(9/28)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.0029，P=0.9574)。出院后糾正胎齡36周時(shí)隨訪，對(duì)照組失訪1例，觀察組失訪2例。對(duì)照組死亡2例(5%)，觀察組死亡3例(7%)，兩組病死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.1099，P=0.7402)。結(jié)論早產(chǎn)兒出生后早期氣管內(nèi)滴入大劑量以氨溴索為載體的布地奈德，配合nCPAP，能有效防治NRDS，取得以肺表面活性物質(zhì)為載體的布地奈德相同的療效。其藥源廣、價(jià)廉、療效確實(shí)，值得臨床推廣應(yīng)用。

透明膜病;布地奈德;氨溴索

新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)又稱新生兒肺透明膜病(HMD)，由于缺乏肺表面活性物質(zhì)(PS)引起，是早產(chǎn)兒死亡的主要原因之一。PS替代療法是預(yù)防和治療NRDS公認(rèn)最主要的方法之一。最近研究報(bào)道，出生后早期氣管內(nèi)滴入以PS為載體的布地奈德(吸入類激素)防治NRDS取得更佳療效［1－3］。但PS來(lái)源少、價(jià)格昂貴，難以在發(fā)展中國(guó)家和經(jīng)濟(jì)欠發(fā)大地區(qū)廣泛推廣，限制了其臨床應(yīng)用。為尋找臨床療效確切、不良反應(yīng)少、藥源廣、價(jià)格低廉、易推廣的防治早產(chǎn)兒NRDS的方法，本研究采用前瞻性臨床對(duì)照研究方法，對(duì)本院87例早產(chǎn)兒進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)出生后早期氣管內(nèi)滴入以氨溴索為載體的布地奈德混合劑可預(yù)防和治療NRDS，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):母孕期身體健康，產(chǎn)前未使用激素，胎齡≤32周或出生體質(zhì)量＜1 500 g的早產(chǎn)兒。

1.2 一般資料2010年1月—2012年5月我院產(chǎn)科分娩活產(chǎn)嬰兒15 209例，符合病例納入標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒93例。其中3例因放棄治療、2例因拒絕氣管插管氣管內(nèi)給藥而未納入本研究;1例納入本研究經(jīng)干預(yù)病情好轉(zhuǎn)，但24 h內(nèi)因家長(zhǎng)放棄繼續(xù)治療而退出。實(shí)際納入研究87例，其中男60例，女27例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組41例和觀察組46例，兩組患兒性別、胎齡、出生體質(zhì)量及羊水泡沫試驗(yàn)陰性、剖宮產(chǎn)、多胎率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，見表1)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查，中山市科技委員會(huì)評(píng)審批準(zhǔn)和資助立項(xiàng)。

1.3 方法

1.3.1 藥物滴入方法與時(shí)機(jī)在常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上，出生后30 min內(nèi)，對(duì)照組第1次氣管內(nèi)滴入豬肺磷脂注射液(固爾蘇，意大利凱西公司產(chǎn)品，100 mg/kg=1.25 ml/kg)、布地奈德混懸液(AstraZenecaPtyLtd產(chǎn)品，0.25 mg/kg=0.5 ml/kg)共1.75 ml/kg的混合劑;觀察組第1次氣管內(nèi)滴入鹽酸氨溴索注射液(沐舒坦，德國(guó)勃林殷格翰公司產(chǎn)品，10 mg/kg=1.33 ml/kg)、布地奈德混懸液(0.25 mg/kg=0.5 ml/kg)共1.83 ml/kg的混合劑，均根據(jù)需要再應(yīng)用，每8 h用藥1次，不超過(guò)3次;參考Yeh等［1］和萬(wàn)俊等［2］的配方及大劑量氨溴索容積等確定各藥用量。

表1 兩組早產(chǎn)兒一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

1.3.2 氣道管理兩組早產(chǎn)兒出生后均清理呼吸道分泌物→氣管插管→氣管內(nèi)滴入配制的混合劑→氣囊加壓通氣→拔除氣管道管→給予短雙鼻孔鼻塞式經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nCPAP)，初始?jí)毫? cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，吸入氧濃度(FiO2)0.3，流量7 L/min，按需調(diào)節(jié)參數(shù)，氣管內(nèi)給藥后6 h內(nèi)無(wú)特殊情況不吸痰。均使用新西蘭費(fèi)雪派克(Fisher＆Paykel)MR850型CPAP機(jī)進(jìn)行nCPAP通氣。

1.4 效果評(píng)價(jià)觀察兩組早產(chǎn)兒NRDS的發(fā)生情況、NRDS治愈率、有創(chuàng)機(jī)械通氣率和糾正胎齡36周時(shí)的病死率。NRDS新發(fā)病例定義為:氣管內(nèi)滴入藥物前無(wú)NRDS早期表現(xiàn)，氣管內(nèi)滴入藥物后發(fā)生NRDS者;NRDS治愈率為氣管內(nèi)滴入藥物前已出現(xiàn)NRDS早期表現(xiàn)，診斷NRDS，氣管內(nèi)滴入藥物治愈者的比例;有創(chuàng)機(jī)械通氣率為NRDS患者進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣者的比例;病死率計(jì)算按糾正胎齡36周時(shí)隨訪的最終結(jié)果計(jì)算，失訪者不包括在內(nèi)。NRDS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)［4］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以±s)表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

出生時(shí)，對(duì)照組早產(chǎn)兒發(fā)生NRDS 32例，未發(fā)生NRDS 9例;觀察組早產(chǎn)兒發(fā)生NRDS 28例，未發(fā)生NRDS 18例。兩組NRDS發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.9892，P=0.0838)。治療后兩組均無(wú)NRDS新發(fā)病例，對(duì)照組NRDS治愈率為97%(31/32)，觀察組NRDS治愈率為96%(27/28)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.0002，P=0.9900)。對(duì)照組有創(chuàng)機(jī)械通氣率為31%(10/32)，觀察組有創(chuàng)機(jī)械通氣率為32%(9/28)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.0029，P=0.9574)。出院后糾正胎齡36周時(shí)隨訪，對(duì)照組失訪1例，觀察組失訪2例。對(duì)照組死亡2例(5%)，觀察組死亡3例(7%)，兩組病死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.1099，P=0.7402)。

3 討論

NRDS是早產(chǎn)兒死亡的主要原因之一，PS治療革命性地改變了早產(chǎn)兒呼吸疾病的治療，預(yù)防性應(yīng)用PS較治療性應(yīng)用更能減少早產(chǎn)兒NRDS發(fā)生率和降低病死率，產(chǎn)前預(yù)防性應(yīng)用激素可減少NRDS的發(fā)生，但時(shí)機(jī)很重要［5］。全身糖皮質(zhì)激素可改善肺功能、促進(jìn)拔管、降低對(duì)氧的依賴性，但全身糖皮質(zhì)激素治療有較嚴(yán)重的并發(fā)癥，早期治療可造成較為嚴(yán)重的短期毒副作用，增加腦癱發(fā)生率，長(zhǎng)期后果嚴(yán)重，被認(rèn)為應(yīng)禁止，以往認(rèn)為吸入糖皮質(zhì)激素不引起全身嚴(yán)重的毒副作用，但不同的研究，結(jié)果不同，防治療效不確切［6］。Yeh等［1］和萬(wàn)俊等［2］均證明PS與布地奈德的混合劑氣管內(nèi)滴入防治NRDS療效顯著，并優(yōu)于單用PS。

Yeh等［1］的系列研究認(rèn)為，單純氣管內(nèi)給與布地奈德時(shí)，沒(méi)有表現(xiàn)出改善肺部狀況的作用，PS與布地奈德的混合劑比單純PS氣管內(nèi)滴入產(chǎn)生更好地改善肺部狀況的作用，PS可能起到布地奈德載體的作用，布地奈德被運(yùn)送到肺并停留在肺發(fā)揮作用，早期氣管內(nèi)滴入以PS為載體的布地奈德能更有效地減少死亡和慢性肺疾病的總患病人數(shù)，改善嚴(yán)重NRDS的預(yù)后，未觀察到顯著的毒副作用。但PS來(lái)源少、價(jià)格昂貴，限制了臨床應(yīng)用。

文獻(xiàn)報(bào)道，大劑量氨溴索具有促進(jìn)肺臟合成和釋放PS、抗氧化損傷和抗炎癥反應(yīng)等作用，對(duì)NRDS防治有效［7］，及早應(yīng)用有良好效果［8］，在預(yù)防NRDS的觀察中，研究人員發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒氨溴索氣管內(nèi)給藥優(yōu)于靜脈給藥［9－10］。本研究首次嘗試用大劑量沐舒坦與布地奈德的混合劑早期氣管內(nèi)滴入，與以PS為載體的布地奈德混合劑早期氣管內(nèi)滴入組進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究。在兩組配制的混合劑中，布地奈德用量相同，總?cè)莘e基本一致的條件下發(fā)現(xiàn):兩組早產(chǎn)兒NRDS發(fā)生率、NRDS治愈率、有創(chuàng)機(jī)械通氣率和糾正胎齡36周時(shí)的病死率均無(wú)差異，證實(shí)本研究配制的2種混合劑其預(yù)防和治療效果相同。

早產(chǎn)兒出生后，對(duì)于NRDS高危兒，根據(jù)PS防治NRDS的適應(yīng)證，及早氣管內(nèi)滴入大劑量氨溴索為載體的布地奈德，配合nCPAP等綜合治療，可作為防治早產(chǎn)兒NRDS有效、價(jià)格低廉、易推廣的一種方法，需擴(kuò)大規(guī)模進(jìn)一步研究。

1 Yeh TF，Lin HC，Chang CH，et al．Early intratracheal instillation of budesonide using surfactant as a vehicle to prevent chronic lung disease in preterm infants:a pilot study［J］．Pediatrics，2008，121(5):e1310－e1318．

2 萬(wàn)俊，李虎，凌厲，等.配合鼻塞持續(xù)氣道正壓通氣防治新生兒ARDS的臨床分析［J］.臨床肺科雜志，2009，14(12):1600－1602．

3 萬(wàn)俊，劉靜，李虎，等.布地奈德及豬肺磷脂配合NCPAP預(yù)防新生兒呼吸窘迫綜合征96例［J］.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2010，14(17):74－75．

4 金漢珍，黃德珉，官希吉.實(shí)用新生兒學(xué)［M］.3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:395－400．

5 Egberts J，Brand R，Walti H，et al．Mortality，severe respiratory distress syndrome and chronic lung disease of the newborn are reduced more after theprophylactic than after the therapeutic administration of the surfactantcurosurf［J］．Pediatrics，1997，100(1):e4．

6 徐焱，王丹華.早產(chǎn)兒慢性肺疾病的炎癥反應(yīng)機(jī)制及抗炎治療［J］.中國(guó)新生兒科雜志，2005，20(4):181－184．

7 張國(guó)清，朱光發(fā)，周新.大劑量沐舒坦防治呼吸窘迫綜合征的研究進(jìn)展［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)(呼吸系統(tǒng)分冊(cè))，2003，23(2):76－78．

8 林廣裕，曾虹，盧君，等.出生后不同時(shí)間應(yīng)用沐舒坦預(yù)防早產(chǎn)兒肺透明膜病的臨床觀察［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2003，12(4):252－254．

9 粱海先.鹽酸氨溴索、地塞米松合用預(yù)防新生兒呼吸窘迫綜合征［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，2002，17(4):354－355．

10 閆華俠.氨溴索聯(lián)合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的療效觀察［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2011，19(7):1158．理等母高科

Effect of Early Intratracheal Instillation of Budesonide Using Mucosolvan as A Vehicle to Prevent and Cure Neonatal Re-spiratory Distress Syndr

LIU Dong－cheng，LAO Qing－lu，LU Mei，et al．Xiaolan Hospital of Southern Medical University，Zhongshan 528415，China

ObjectiveTo analyze the effects of early intratracheal instillation with budesonide using mucosolvan as a vehicle on neonatal respiratory distress syndrome(NRDS)in the preterm infants．MethodsThe study adopted prospective controlled clinical trial．87 preterm infants(gestational ages≤32 weeks or birth weights＜1 500 g)admitted to our hospital from January 2010 to May 2012 were randomly divided into control group(41 cases，intratracheal instillation of a mixture of pulmomary surfactant and budesonide at early stage after birth)and observation group(46 cases，intratracheal instillation of a mixture of high－dose mucosolvan and budesonide at early stage after birth)．The infants of both groups were given nasal continuous positive pressure(nCPAP)．The prevalence，cure rate，invasive mechanical ventilation rate and the survival rate at 36 weeks'post－conceptional age(PCA)of the two groups were analyzed.ResultsBefore treatment，in the control group，32 cases had NRDS and 9 cases had no NRDS;In observation group，28 cases had NRDS and 18 cases had no NRDS．The prevalence of NRDS between the two groups showed no statistically significant difference(χ2=2.9892，P=0.0838)．After treatment，no new case was found in the two groups．The cure rate in the control group and observation group was 97%(31/32)and 96%(27/28)respectively，and the difference was not statistically significant(χ2=0.0002，P=0.9900)．The invasive mechanical ventilation rate in the control group and observation group was 31%(10/32)and 32%(9/28)respectively，and the difference was not statistically significant(χ2=0.0029，P=0.9574)．The two groups were followed up at 36 weeks'post－conceptional age，1 case in the control group and 2 cases in the observation were lost to following up．2 cases(5%)in the control group and3 cases(7%)in the observation group were died，and the difference was not statistically significant(χ2=0.1099，P=0.7402)．ConclusionEarly intratracheal instillation of high－dose mucosolvan and budesonide together with nCPAP could prevent and cure NRDS as effectively as intratracheal instillation of pulmomary surfactant and budesonide，increasing the survival rate of preterm infants．Therefore，it could be promoted in clinic as an effective，cheap and easy－extended method．

Hyaline membrane disease;Budesonide;Ambroxol

R 725.63

B

1007－9572(2012)12－4140－03

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.12.069

中山市科技計(jì)劃項(xiàng)目(20102A106)

528415廣東省中山市，南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院兒科

劉東成，528415廣東省中山市，南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院兒科;E－mail:zsliudc@163.com

2012－07－02;

2012－10－25)

(本文編輯:陳素芳)