經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合上肢機(jī)器人在腦卒中上肢功能康復(fù)中的研究進(jìn)展

金文杰 陳健爾*

作者單位：310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院

腦卒中具有高發(fā)病率、高病死率和高致殘率的特點(diǎn)，目前是世界第三大死因，在中低收入國家，腦卒中病死率尤為嚴(yán)重（占全球死亡的85.5%）［1］。手臂和手的功能是日常生活的基礎(chǔ)，上肢運(yùn)動(dòng)和感覺功能障礙使其無法獨(dú)立執(zhí)行各種各樣的日常任務(wù)，但是通過有效的康復(fù)治療可以明顯緩解這些情況的發(fā)生，減輕社會(huì)和家庭的負(fù)擔(dān)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）和上肢機(jī)器人作為康復(fù)領(lǐng)域新的技術(shù)正在迅速發(fā)展，越來越多的證據(jù)也證明非侵入性腦刺激聯(lián)合運(yùn)動(dòng)技能訓(xùn)練是目前神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域中一種新的治療選擇［2］。

1 應(yīng)用基礎(chǔ)

rTMS以其非侵入性、安全性、實(shí)用性的突出優(yōu)勢被廣泛運(yùn)用于顱腦外傷、腦卒中、神經(jīng)精神障礙等各種疾病引起的功能損害治療，尤其是腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能、言語障礙、卒中后抑郁等并發(fā)癥的治療［3-4］。相關(guān)研究也已證實(shí)rTMS 能夠顯著增強(qiáng)單純的藥物或康復(fù)治療效果，促進(jìn)了rTMS技術(shù)在臨床的推廣運(yùn)用［5］。

研究人員發(fā)現(xiàn)正常狀態(tài)下大腦雙側(cè)半球皮質(zhì)存在一種程度相似的經(jīng)胼胝體的相互抑制，即半球間抑制（IHI），表現(xiàn)為一側(cè)半球M1區(qū)對另一側(cè)半球M1區(qū)的抑制。生理情況下其處于平衡狀態(tài)，腦血管病后，這條抑制通路的平衡被打破，表現(xiàn)為受累側(cè)半球由于病灶本身使其興奮性降低，非受累側(cè)半球的不對稱抑制進(jìn)一步降低其興奮性；而受累側(cè)半球?qū)Ψ鞘芾蹅?cè)半球的抑制作用減弱，非受累側(cè)半球運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性增高［6］。

2 rTMS對腦卒中后偏癱上肢功能的影響

近年來國內(nèi)外對于rTMS的研究越來越多，通過大量的基礎(chǔ)、臨床研究證實(shí)rTMS主要通過利用大腦半球間抑制效應(yīng)調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮或抑制維持半球間平衡，促進(jìn)受損腦區(qū)自我修復(fù)再生，間接調(diào)節(jié)整個(gè)大腦網(wǎng)絡(luò)，影響作用腦區(qū)的血流和代謝水平，增加卒中患者對葡萄糖的攝取，改善腦卒中后缺血再灌注損傷后功能恢復(fù)，增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞突觸的可塑性，影響神經(jīng)遞質(zhì)水平，促進(jìn)神經(jīng)的再生［7-8］等機(jī)制改善卒中患者的上肢運(yùn)動(dòng)功能。

通過參考高質(zhì)量文獻(xiàn)，作者發(fā)現(xiàn)運(yùn)用rTMS治療的參數(shù)較多，包括刺激部位、頻率、強(qiáng)度、脈沖總數(shù)、持續(xù)時(shí)間等。其中，頻率是最重要的參數(shù)之一。Bashir等［9］對右側(cè)Ml區(qū)給予l Hz 90%運(yùn)動(dòng)閾（MT），共1600次脈沖刺激，結(jié)果顯示：刺激組右側(cè)皮質(zhì)內(nèi)興奮（ICF）程度降低，皮質(zhì)內(nèi)抑制（ICI）程度增加，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEP）振幅降低。說明低頻rTMS可以降低刺激側(cè)大腦皮質(zhì)興奮性，增加對側(cè)大腦皮質(zhì)興奮性。Meng ZY等［10］研究也表明，非受累側(cè)的低頻rTMS治療的風(fēng)險(xiǎn)低，患者的耐受性好，對于改善上肢運(yùn)動(dòng)功能有效。Bashir S等［11］通過對照研究發(fā)現(xiàn)精準(zhǔn)和持續(xù)的對非受累側(cè)大腦半球M1區(qū)的低頻rTMS（1Hz 90% MT）可以增強(qiáng)非刺激側(cè)半球的大腦皮層興奮性和偏癱側(cè)手的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)。rTMS對腦卒中患者的上肢運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)有積極影響，低頻rTMS對非受累側(cè)半球的影響可能比高頻rTMS更有利。所以，rTMS作為一種輔助治療能促進(jìn)更好的恢復(fù)［12-13］。

隨著研究的不斷深入，研究人員發(fā)現(xiàn)高頻rTMS（HF-rTMS）也能促進(jìn)腦卒中后上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙的恢復(fù)，可能是因?yàn)楦哳lrTMS刺激可提高局部皮質(zhì)興奮性，增加局部腦血流和代謝。Koichi Hosomi等［14］使用高頻rTMS刺激受累大腦半球M1區(qū)證明是可以忍受的，也促進(jìn)了患手的運(yùn)動(dòng)功能改善，提示對病變半球的高頻rTMS提高了皮質(zhì)興奮性，加強(qiáng)了癱瘓肢體的運(yùn)動(dòng)能力，最終改善癱瘓肢體的運(yùn)動(dòng)功能。Guo Z等［15］還通過使用voxelbased擴(kuò)散參數(shù)分析評估高頻rTMS附加療法在急性中風(fēng)患者運(yùn)動(dòng)功能障礙的有效性，發(fā)現(xiàn)rTMS治療附加 CT觀察10d在白質(zhì)和灰質(zhì)腦區(qū)微觀結(jié)構(gòu)的改善與中風(fēng)患者的行為恢復(fù)，結(jié)果表明，變化的各向異性分?jǐn)?shù)值在中風(fēng)患者的運(yùn)動(dòng)康復(fù)中可能是一個(gè)潛在生物學(xué)標(biāo)志物，值得進(jìn)一步研究。但是，研究人員認(rèn)為處于腦卒中急性期的患者通常是相對不穩(wěn)定的，使用HF-rTMS可能會(huì)增加中風(fēng)復(fù)發(fā)、癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)［16］。因此，在腦卒中急性期，如1周內(nèi)，避免HF-rTMS是合理的。

短陣快速脈沖經(jīng)顱磁刺激（TBS）作為rTMS的一種特殊模式，不管是興奮性TBS還是抑制TBS，與傳統(tǒng)rTMS相比，其具有較低的刺激強(qiáng)度、更短的刺激周期和更久的長時(shí)程效等優(yōu)點(diǎn)。另外，一些作者認(rèn)為這比傳統(tǒng)的rTMS更安全、規(guī)范、精確。

從上述的研究中發(fā)現(xiàn)rTMS 的治療效果與治療參數(shù)的設(shè)置密切相關(guān)，雖然國內(nèi)外學(xué)者為此做了大量研究，但仍未能達(dá)成最終共識，不過在一些試探性研究的基礎(chǔ)上，積累了相當(dāng)豐富的經(jīng)驗(yàn)，初步證實(shí)刺激M1區(qū)是目前治療患者卒中后上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙被研究和運(yùn)用最廣的刺激腦區(qū)。但是相關(guān)報(bào)道顯示其他參數(shù)仍差異較大，有待進(jìn)一步整合規(guī)范。

3 上肢機(jī)器人對腦卒中后偏癱上肢功能的影響

研究顯示，有30%～66%患者的上肢功能下降在卒中后的6個(gè)月內(nèi)仍持續(xù)存在［17］。這種功能障礙限制了患者的日常生活，降低了生產(chǎn)力，并且增加了其對家庭與社會(huì)的負(fù)擔(dān)。因此，上肢功能的康復(fù)是目前急需面對的一個(gè)挑戰(zhàn)。而上肢機(jī)器人結(jié)合了機(jī)械學(xué)、康復(fù)醫(yī)學(xué)、傳感技術(shù)、控制工程等學(xué)科，已經(jīng)成為治療腦卒中上肢偏癱的重要組成部分。相較于傳統(tǒng)的治療方法，上肢機(jī)器人可以為患者提供密集和重復(fù)的治療，且避免了傳統(tǒng)的“徒手”干預(yù)可能會(huì)造成的重復(fù)性勞損及過度勞累，導(dǎo)致治療失敗。

上肢機(jī)器人訓(xùn)練系統(tǒng)對中風(fēng)患者的積極影響可能是由于其增強(qiáng)了大腦的可塑性［17］。腦卒中后，受累側(cè)的分離動(dòng)作和運(yùn)動(dòng)節(jié)奏都會(huì)受到損傷，如果這兩個(gè)是截然不同的部分，那么它們應(yīng)該得到特殊和不同的訓(xùn)練，而大多數(shù)的上肢機(jī)器人可以通過不同模式的調(diào)節(jié)達(dá)到訓(xùn)練受累側(cè)上肢的分離動(dòng)作和運(yùn)動(dòng)節(jié)奏的目的。Leconte P等［18］認(rèn)為基于機(jī)器人協(xié)助的上肢反饋訓(xùn)練是一個(gè)可行的對上肢功能康復(fù)的補(bǔ)充。一個(gè)系統(tǒng)回顧的mata分析也發(fā)現(xiàn)腦卒中后運(yùn)用上肢機(jī)器人訓(xùn)練可以對受累側(cè)手臂的功能產(chǎn)生積極影響，并且可以持續(xù)提高患者的 ADLs［19］。

隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，上肢機(jī)器人目前還結(jié)合了虛擬現(xiàn)實(shí)（VR），進(jìn)一步增加其對上肢功能恢復(fù)的可操作性。首先Stockley RC等［20］的研究結(jié)果表明，進(jìn)行VR訓(xùn)練后無不良事件發(fā)生，不但證明了其安全性，研究還通過功能磁共振成像研究報(bào)告證實(shí)了中風(fēng)患者在接受VR康復(fù)后大腦皮層的活動(dòng)伴隨上肢功能的改善是相關(guān)的。其次Mouawad和他的同事們［21］認(rèn)為，中風(fēng)組的顯著治療效果則反映了VR訓(xùn)練的有效性。通過上述研究，作者認(rèn)為在促進(jìn)腦卒中患者上肢功能恢復(fù)方面，康復(fù)機(jī)器人較傳統(tǒng)治療具有顯著優(yōu)勢，先進(jìn)的智能機(jī)器人設(shè)備能夠提供更一致的穩(wěn)定訓(xùn)練，準(zhǔn)確、高效地評估偏癱患者的上肢功能。

4 rTMS聯(lián)合上肢機(jī)器人對腦卒中后偏癱上肢功能的影響

rTMS 和上肢機(jī)器人對改善腦卒中后偏癱上肢功能與其他治療技術(shù)、藥物干預(yù)相比，有其獨(dú)特的優(yōu)勢，但兩者聯(lián)合的治療方式目前在臨床上仍未得到普及。不過隨著一些前瞻性研究的報(bào)道，研究人員認(rèn)為rTMS聯(lián)合上肢機(jī)器人訓(xùn)練可能是神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域一種新的有前景的治療選擇，且比單一的干預(yù)治療效果更好［22］。

一項(xiàng)研究顯示：rTMS可以上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)，這有利于神經(jīng)元的存活，促進(jìn)神經(jīng)組織再生［23］，而BDNF的水平反映腦卒中后上肢功能障礙的治療也有重要的意義。另一方面，定量腦電圖（QEEG）有助于預(yù)測運(yùn)動(dòng)的結(jié)果，為臨床決策提供有價(jià)值的信息，經(jīng)過上肢機(jī)器人訓(xùn)練的QEEG會(huì)有所升高。推測上肢機(jī)器人訓(xùn)練是通過反饋性地提高局部區(qū)域的腦電活動(dòng)來改善上肢功能。研究人員也發(fā)現(xiàn)了低頻rTMS結(jié)合特定的康復(fù)訓(xùn)練比單一的干預(yù)治療在神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域更有前景［24］。

Yamada N等［25］對47例偏癱患者進(jìn)行功能性核磁共振成像分析發(fā)現(xiàn)，在接受低頻rTMS聯(lián)合強(qiáng)化上肢作業(yè)治療后，可以誘導(dǎo)功能皮層的重組，影響上肢的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)，還發(fā)現(xiàn)受累半球的神經(jīng)激活在腦卒中后偏癱患者的恢復(fù)中扮演著重要的角色。Hara T等［26］通過對腦卒中患者運(yùn)用低頻rTMS與作業(yè)治療相結(jié)合的治療方案，發(fā)現(xiàn)這不僅能提高患者的上肢運(yùn)動(dòng)功能還可以改善患者的認(rèn)知功能，不過仍需要進(jìn)一步的研究來闡明改善認(rèn)知功能的機(jī)制。而使用上肢機(jī)器人的神經(jīng)康復(fù)技術(shù)不僅可以提供一個(gè)豐富的訓(xùn)練環(huán)境，還可以給患者提供高強(qiáng)度、有針對性和重復(fù)性的康復(fù)訓(xùn)練，因此，低頻rTMS結(jié)合上肢機(jī)器人能產(chǎn)生更好的協(xié)同效應(yīng)是有依據(jù)的。

此外，為了防止上肢功能的持續(xù)下降，康復(fù)訓(xùn)練必須越早啟動(dòng)越好。上肢機(jī)器人治療，不僅可促進(jìn)早期中風(fēng)患者的康復(fù)，而且可以為常規(guī)康復(fù)治療提供一個(gè)良好的補(bǔ)充。Chan-juan Zheng等［22］通過假設(shè)rTMS聯(lián)合智能反饋訓(xùn)練后可以協(xié)同促進(jìn)腦卒中后患者上肢功能的恢復(fù)，結(jié)果顯示使用這種治療方式的實(shí)驗(yàn)組Fugl-Meyer（FMA）評分、改良Barthel（MBI）指數(shù)都顯著高于對照組。

5 展望

綜上所述，腦卒中所導(dǎo)致的運(yùn)功功能障礙主要表現(xiàn)為偏癱側(cè)肢體活動(dòng)不利及日常生活能力下降，因而應(yīng)盡量減少腦卒中后的并發(fā)癥和提高幸存者的生活質(zhì)量。臨床上腦卒中的致病因素和造成的運(yùn)動(dòng)功能障礙均存在個(gè)體差異，這就需要臨床醫(yī)生不斷尋求更加有效、安全、實(shí)用、適合不同患者的個(gè)體化康復(fù)治療方案。從上述國內(nèi)外學(xué)者報(bào)道中可以得出，rTMS和上肢機(jī)器人對腦卒中后偏癱上肢功能的康復(fù)都具有重要意義，但兩者聯(lián)合治療的方案效果仍缺乏有力的證據(jù)，這也暗示了這項(xiàng)研究在未來存在較大的提升空間。

就目前的研究而言主要存在以下一些局限。首先，在這些研究中，無法通過持續(xù)使用腦電圖或功能磁共振成像（fMRI）來測量rTMS結(jié)合上肢機(jī)器人治療后的大腦皮層的興奮性改變。其次，大多數(shù)患者都存在自主的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)，然而，這些都不能被排除在外。第三，在當(dāng)前的研究中，大多數(shù)為初步研究且樣本量較小，導(dǎo)致了運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的數(shù)據(jù)欠缺一定的說服力，同時(shí)也缺乏多中心參與，短期評估和后續(xù)的因素使長期的治療效果和實(shí)驗(yàn)的一致性難以統(tǒng)一。第四，rTMS聯(lián)合上肢機(jī)器人在腦卒中后上肢功能的康復(fù)治療確切的作用機(jī)制目前尚不明確，亟待更多的深入研究加以闡述。相信隨著研究的不斷進(jìn)展，rTMS聯(lián)合上肢機(jī)器人協(xié)同治療腦卒中后上肢功能障礙，其療效的真實(shí)性及持久性會(huì)被進(jìn)一步驗(yàn)證，其具體作用機(jī)制、相應(yīng)治療參數(shù)等也將會(huì)逐漸完善。