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    揭秘化妝品安全性評價技術(shù)(二)

    2011-12-29 00:00:00王麗霞程樹軍
    中國化妝品 2011年2期


      自從人們開始生產(chǎn)和使用化妝品以來,一直就有接觸化妝品產(chǎn)生不良反應(yīng)的報告。隨著科學(xué)知識的不斷增長以及公眾對化學(xué)物質(zhì)潛在危害的逐步認(rèn)識和關(guān)心,一些國家制定了目的在于管制化學(xué)物質(zhì)使用的法規(guī),并建立了一套評價化學(xué)物質(zhì)對人類不良反應(yīng)的試驗方法。因為從倫理上講,既不能用人類做實驗,又沒有其它更好的方法,因而一直以來都理所當(dāng)然采用動物實驗進(jìn)行毒理學(xué)安全性評價,以此類推對人體健康的危害。但是隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,人們對待動物態(tài)度的變化和動物福利意識的高漲,科學(xué)研究中某些動物試驗的方法也在適應(yīng)這一趨勢而發(fā)生變革。
      
      一 什么是3R
      
      實驗動物作為人類的替身為人類的科學(xué)發(fā)展起到了不可替代的作用,隨著科技的發(fā)展,生命科學(xué)研究領(lǐng)域?qū)嶒瀯游锸褂脭?shù)量猛增,實驗動物的痛苦及其權(quán)利引起了社會公眾的極大關(guān)注,特別是在西方動物保護運動的推動下。1959年拉舍爾和微生物學(xué)家伯可(Burch)在其著作《人道實驗技術(shù)原理》(Principles of HumaneExperimental Technique)一書中第一次系統(tǒng)提出了3R(reduce,refine,replace)理論。之后,歐美各國成立了許多科學(xué)研究用動物福利的保護組織,如成立于1969年的英國醫(yī)學(xué)試驗用動物中替代法基金會(FRAME)和國際動物福利基金會(IFAW),1980年成立的人道對待動物協(xié)會(PETA),1981年約翰霍普金斯大學(xué)動物試驗替代中心(CAAT)成立,這些基金會或研究機構(gòu)的成立,推動了實驗動物福利立法的進(jìn)程,也促進(jìn)新的科學(xué)研究方法的快速發(fā)展。
      3R理論自形成以來一直影響著西方發(fā)達(dá)國家有關(guān)實驗動物的法規(guī),如美國的動物福利法案(1966年),瑞士的動物福利法(1979年)。進(jìn)入20世紀(jì)80年代后,歐美等發(fā)達(dá)國家動物福利法的發(fā)展進(jìn)入快速發(fā)展的軌道,如英國的動物科學(xué)實驗程序法案(1986年),瑞典1988年公布實施了《動物福利法》(2002年修訂),丹麥1991年實施了《動物福利法》,1993年德國實施了《動物福利法》(1998年修訂),葡萄牙1995年公布實施了《保護動物法》,日本《人道對待和管理動物法》(2005年)。總的來說,歐洲大多數(shù)國家的動物福利保護立法是比較完備的,在世界上具有重要的影響。我國1988年發(fā)布了《實驗動物管理條例》,科技部2006年發(fā)布了《關(guān)于善待實驗動物的指導(dǎo)性意見》,在規(guī)范我國實驗動物管理的同時,也順應(yīng)了國際對動物福利的要求,但我國還沒有制定專門的動物福利法。
      
      二 3R的含義
      
      3R中減少的含義是指在科學(xué)研究中,使用較少的動物獲取同樣多的試驗數(shù)據(jù)或使用一定數(shù)量的動物能獲得更多試驗數(shù)據(jù)的方法。如果某一研究方案中必須使用實驗動物,同時又沒有可靠替代方法選擇,則應(yīng)考慮把使用動物的數(shù)量降低到實現(xiàn)科研目的所必需的最小量。優(yōu)化是指通過改善動物設(shè)施、飼養(yǎng)管理和實驗條件,精心設(shè)計技術(shù)路線和實驗手段,精煉實驗操作技術(shù),盡量減少實驗過程對動物機體的損傷、減輕動物遭受的痛苦和應(yīng)激反應(yīng),使動物實驗得出科學(xué)的結(jié)果。優(yōu)化的內(nèi)容是比較廣泛的,簡單概括就是實驗設(shè)計科學(xué)化、動物試驗規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化的過程。替代是指一項試驗方法能減少動物使用數(shù)量,或能優(yōu)化試驗程序以減輕動物痛苦或增加動物福利;或者能用非動物系統(tǒng)或者系統(tǒng)發(fā)生學(xué)上比較低等的動物種類代替高等級動物進(jìn)行實驗,如用無脊椎動物代替哺乳類動物。根據(jù)是否使用動物或動物組織,替代可分為“相對替代”和“絕對替代”,前者指使用脊椎動物細(xì)胞、組織及器官進(jìn)行體外試驗,或用低等動物替代高等動物的試驗,而后者則是完全不使用動物,如采用培養(yǎng)的細(xì)胞或組織、計算機模型等。根據(jù)替代的程度,替代可分為“部分替代”和“完全替代”,前者指利用其他實驗手段代替動物實驗中的某一部分,后者指用新的非動物實驗方法取代原來的動物實驗方法。
      對于化妝品安全評價中替代方法,可以選擇體外培養(yǎng)物(細(xì)胞、組織或器官的培養(yǎng)物)代替實驗動物、低等動物代替高等動物、人群研究資料、數(shù)學(xué)和計算機模型的應(yīng)用,以及物理和化學(xué)技術(shù)的應(yīng)用(如皮膚功能的測定)。可以說開發(fā)新的體外試驗方法,減少、優(yōu)化和替代動物實驗既是保護動物權(quán)益的需要,也是科技進(jìn)步和社會經(jīng)濟發(fā)展的需要。
      
      三 歐盟化妝品安全性評價動物福利的背景
      
      歐盟有關(guān)動物實驗的法規(guī)體系由區(qū)域?qū)哟魏蛧鴥?nèi)層次兩個體系組成,既有歐盟及其大多數(shù)成員國參加的歐洲條約,又有歐盟各國各自動物保護的法律規(guī)定,還有由政府部門和行業(yè)協(xié)會發(fā)布的管理規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)。
      1986年3月18日,在法國的斯特拉斯堡通過了《用于實驗和其他科學(xué)目的的脊椎動物保護歐洲公約》(European Conventionfor the Protection of VertebrateAnimals used for Experimental andother Scientific Purposes,CETSno.123),該公約于1991年1月1日生效。公約旨在減少各成員國實驗的次數(shù)以及使用動物的數(shù)量,鼓勵成員國積極開展動物替代方法的研究,并僅在沒有動物替代方法的情況下才用動物做實驗。實驗動物的選取應(yīng)遵從明確的定量準(zhǔn)則,并應(yīng)得到良好的照顧,盡可能免受可避免的痛苦。
      為了落實歐洲公約的要求,協(xié)調(diào)各成員國的國內(nèi)立法,消除貿(mào)易壁壘,防止競爭出現(xiàn)扭曲,避免影響共同市場的建立和功能,歐洲共同體于1986年11月24日在布魯塞爾頒布了《關(guān)于使各成員國有關(guān)用于實驗和其他科學(xué)目的動物的保護法律、法規(guī)和行政規(guī)章接近的理事會指令》(即指令86/609/EEC)。指令正文和附件的規(guī)定與公約的規(guī)定基本一致。指令實施24年來,已成為歐盟范圍內(nèi)從事科學(xué)研究、檢驗用動物普遍遵守的準(zhǔn)則。最新的報道指出,為了適應(yīng)歐盟范圍擴大和新的形勢發(fā)展,如何使歐盟新成員國在實驗動物福利方面協(xié)調(diào)一致成為立法者考慮的問題,2008年,歐洲委員會決定重新修訂86/609/EEC指令。2010年9月8日,歐洲議會表決通過了新指令2010/63/EU,取代已實施25年了舊指令,成為保護實驗用動物共同遵守的法律在歐盟27個成員國中得到實施,以規(guī)范每年在歐洲實驗室超過1200萬只動物的使用。BBC認(rèn)為,隨著2009年12月歐盟里斯本條約的推出,動物福利與反歧視、推動性別平等、保護人類健康和維護人類福利,共同成為歐盟的4個核心價值。新法規(guī)修訂體現(xiàn)了以“3R”為中心的原則,具體涉及動物試驗的倫理評估和建立持續(xù)的倫理審核制度,非人靈長類動物的使用,加強法規(guī)的透明度和執(zhí)行力,加強成員國之間動物倫理的合作等內(nèi)容。新條款中也提到了相關(guān)的宗教規(guī)則,傳統(tǒng)習(xí)俗和民族傳統(tǒng)應(yīng)該受到尊重。根據(jù)程序,各成員國轉(zhuǎn)換為國內(nèi)法的立法限期為2012年11月,各成員國法律條款的實施期限為2013年1月1日。
      
      四 歐重化妝品安全性評價動物福利的要求
      
      歐洲是唯一有法規(guī)禁止使用動物實驗進(jìn)行化妝品安全性評價的地區(qū)。眾所周知,歐洲化妝品管理的法規(guī)是76/768/EC。1986年歐洲保護試驗用動物的歐洲公約和理事會指令發(fā)布后,迫使藥品、生物制品、化學(xué)品等與安全評價相關(guān)的行業(yè)執(zhí)行這一共同的法律規(guī)定,化妝品行業(yè)也不例外,研發(fā)新的體外試驗方法成為化妝品行業(yè)的一項重要任務(wù)。歐盟成員國先后成立了專門的研究機構(gòu),1989年,德國成為首個建立國家替代方法研究驗證中心的國家。1990年歐盟在意大利成立了歐洲替代方法驗證中心(ECVAM),專門從事替代方法的驗證和法規(guī)認(rèn)可工作。歐洲化妝品、盟洗用品和香水協(xié)會(COLIPA)建立了動物實驗替代方法委員會(SCAAT),以執(zhí)行法律的規(guī)定和保障化妝品工業(yè)的發(fā)展,接受應(yīng)用非動物的替代方法進(jìn)行化妝品安全性評價。各大公司投入巨額經(jīng)費從事替代方法的研究。歐洲框架計劃也投入巨額研發(fā)經(jīng)費資助非動物試驗方法的研發(fā),一大批新的化妝品毒理學(xué)安全性評價的體外試驗方法被提出,進(jìn)入科學(xué)驗證程序和被法規(guī)接受??茖W(xué)家和管理者逐步認(rèn)同不再信賴于動物實驗的新的毒理學(xué)試驗體系。
      在技術(shù)進(jìn)步的推動下,2003年,歐委會通過了關(guān)于76/768/EEC的第七次修訂,即2003/15/EC指令,該指令明確了取消動物實驗的時間表。指令明確規(guī)定自2009年3月11日起,禁止使用動物進(jìn)行化妝品急性毒性、眼刺激和過敏試驗,2013年將全面禁止在動物身上進(jìn)行化妝品和原料的安全性測試,也不允許成員國從外國進(jìn)口和銷售違反上述禁令的化妝品。該規(guī)定對歐盟內(nèi)部成員國和非歐盟國家進(jìn)口的產(chǎn)品的要求是一致的。
      這一指令的出臺,可以說是在歐洲范圍內(nèi),將動物福利和3R的原則從最初的理念(1959年),到立法約束(1986年)、再到技術(shù)進(jìn)步(2003年),再到最后形成法律禁令(2009年),穩(wěn)步推進(jìn)分步實施??陀^上形成了技術(shù)壁壘,影響到化妝品的進(jìn)出口貿(mào)易。為了進(jìn)一步明確2003/15/EC指令的要求和提高可操作性,2006年6月7日歐盟委員會頒布了《依照76/768/EEC沒有使用動物實驗的聲明指引》(即2006/406/EC)。指引規(guī)定,對不使用動物試驗的化妝品,其產(chǎn)品制造商或負(fù)責(zé)產(chǎn)品投放市場信息的個人(代理商),可以聲明其產(chǎn)品沒有經(jīng)過動物試驗。發(fā)布這一聲明不是強制性的。對于“非動物試驗”的標(biāo)簽聲明的使用不能誤導(dǎo)消費者,消費者能從知情的選擇中獲得真實的利益。該聲明的使用不應(yīng)導(dǎo)致以該類聲明作為市場手段的生產(chǎn)商和(或)供應(yīng)商之間不公平的市場競爭。
      2009年12月,歐盟發(fā)布了新的化妝品法規(guī)1223/2009/EC,在過度期后將取代指令76/768/EC成為歐洲的化妝品統(tǒng)一法律。該法律保留了原指令對動物試驗禁令的規(guī)定,進(jìn)一步明確3R的原則,列為第五章第18條,同時對禁止動物試驗的情形和豁免條件作出了規(guī)定。
      
      五 美國化妝品法規(guī)對動物福利的要求
      
      1976年和1980年,在美國動物福利協(xié)會(AWI)、動物聯(lián)合行動組織(UAA)和動物保護協(xié)會的共同努力下,《動物福利法》(制定于1966年)和《人道主義飼養(yǎng)和使用實驗動物的公共衛(wèi)生方針》重新修訂。通過這兩個法規(guī)性文件,使3R在動物實驗方面的應(yīng)用得以落實。另外,修訂的《動物福利法》還規(guī)定了減少動物痛苦的標(biāo)準(zhǔn),并要求研究者在可能引起實驗動物痛苦時考慮替代方法。1981年,CAAT成立,1986年美國國會提出了關(guān)于在研究、檢驗和教育中動物應(yīng)用替代物的技術(shù)評估報告。1993年CAAT作為東道主舉辦了第一屆生命科學(xué)中替代物和動物應(yīng)用世界大會。在美國,許多國家部門的工作中滲透了動物替代實驗的原則。1993年,一個由多部門參與的組織,替代方法驗證跨部門協(xié)調(diào)委員會(ICCVAM)成立。ICCVAM由15個聯(lián)邦管理和科研機構(gòu)組成,包括消費者產(chǎn)品安全委員會、農(nóng)業(yè)部、國防部、能源部、內(nèi)政部、交通部、環(huán)保局、食品藥品管理局、國立癌癥研究所、國立環(huán)境衛(wèi)生科學(xué)研究所等聯(lián)邦機構(gòu)。其主要職責(zé)是技術(shù)協(xié)調(diào)和評估新的和修訂的實驗方法。到目前為止,經(jīng)ICCVAM評估驗證的體外方法涉及許多安全評價終點,包括急性經(jīng)口毒性、發(fā)育毒性、內(nèi)分泌紊亂、眼腐蝕/刺激、遺傳毒性、熱原試驗、皮膚腐蝕和皮膚敏感性。
      在化妝品行業(yè),20世紀(jì)70年代美國動物保護主義者抗議使用動物進(jìn)行試驗,強烈抨擊化妝品毒性鑒定中的眼刺激試驗和急性毒性試驗使動物遭受痛苦、損傷甚至不正常死亡。世界知名的Revion化妝品公司被迫與動物保護者談判,同意提供250萬美元資助洛克菲大學(xué)研究Draize眼刺激試驗的替代方法。1980年,美國化妝品、盟洗用品和香水協(xié)會(CTFA)共同贊助成立了CAAT專門致力于替代方法的研究。1993年,美國的“動物權(quán)利法”強制研究單位建立“倫理考察委員會”,鼓勵化妝品公司和研究單位開展動物替代方法和優(yōu)化試驗程序的研究,同年美國國會成立了ICCVAM和機構(gòu)間替代方法管理小組(IRAG),后者由美國FDA、環(huán)境保護局(EPA)和消費品安全委員會(CPSC)為代表,早期開展了一個三年研究計劃(1991-1994),從41個實驗室29個不同試驗方法得到的60個實驗數(shù)據(jù)評價眼刺激替代試驗方法的有效性。進(jìn)入21世紀(jì),美國替代方法的研究、驗證以及認(rèn)可進(jìn)程明顯加快。
      
      六 國際社會對動物試驗替代技術(shù)的認(rèn)可
      
      2002年,OECD正式成立了動物保護國際委員會(ICAPO),許多非政府組織、企業(yè)界和環(huán)保界的代表共同參與。歐洲、美國和日本等主要國家統(tǒng)一在OECD的框架內(nèi)發(fā)揮各自作用,在化學(xué)測試指南中倡導(dǎo)有關(guān)實驗動物保護的建議。ICAPO成立以來,替代方法的驗證和認(rèn)可明顯加快,從2002年起已有10多項替代方法被認(rèn)可,2009年新發(fā)布的健康和環(huán)境評估的替代/優(yōu)化方法多達(dá)9項,2010年重新發(fā)布和修訂的方法超過6項。在方法驗證和認(rèn)可方面,上世紀(jì)90年代初,國際社會對于替代方法的驗證還存在爭論,雖然當(dāng)時OECD內(nèi)部沒有成立專門的替代驗證機構(gòu),但在積極協(xié)調(diào)成員國的立場和推動全球范圍內(nèi)的替代方法認(rèn)可方面做了大量工作。2005年,OECD制訂了替代的驗證和認(rèn)可指南,2004年和2007年,OECD還分別提出了(Q)SAR模型的驗證指南。2007年在加拿大召開了由歐洲、美國和日本參加的化妝品法規(guī)國際協(xié)調(diào)會議(International Cooperationon Cosmetic Regulation,ICCR),推動替代方法的國際合作和促進(jìn)3R的發(fā)展。
      到目前為止,化妝品安全評價方面,通過有效性驗證的動物替代方法有急性毒性試驗、皮膚腐蝕性/刺激性試驗、眼刺激性/腐蝕性試驗、皮膚光毒性試驗、皮膚光敏感性試驗、皮膚滲透試驗和生殖毒性試驗,有的方法并已收入OECD化學(xué)物質(zhì)試驗指南中。
      縱觀3R理念提出50年來在化妝品毒理學(xué)領(lǐng)域中動物試驗替代方法的發(fā)展軌跡,大致可分為三個階段。1986年以前是立法接受的階段,歐洲公約的發(fā)布使包括化妝品在內(nèi)的各行業(yè)在科學(xué)研究的動物試驗中執(zhí)行動物福利的原則提高到了法律的層次,從此,歐洲的替代方法研究從民間的自發(fā)行為,正式成為政府工作職責(zé)的一部分。1986年到2009年是科技進(jìn)步推動3R原理從理念到現(xiàn)實的階段,許多現(xiàn)代科技手段在毒理學(xué)評價試驗中得到應(yīng)用,如細(xì)胞培養(yǎng)、組織工程技術(shù)、基因組學(xué)、高通量篩查技術(shù)和計算機模型,帶來了檢驗標(biāo)準(zhǔn)的更新和法規(guī)管理的變革。2009年以后,(至少在歐盟范圍內(nèi))化妝品動物試驗禁令正式生效,它給歐盟以外的其它國家?guī)淼牟粌H是化妝品貿(mào)易受阻和檢驗技術(shù)壁壘,更多的是適應(yīng)這一壁壘的技術(shù)進(jìn)步和觀念更新。只有順應(yīng)這一趨勢,提高化妝品安全評價技術(shù)的現(xiàn)代化水平,才能保障我國化妝品進(jìn)出口貿(mào)易和安全檢測技術(shù)的健康發(fā)

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