B型鈉尿肽的生物學(xué)特征及其研究進展

楊春霞

天津市薊縣人民醫(yī)院檢驗科 301900

鈉尿肽(NP)是1988年由Suduh等首先從豬腦內(nèi)分離出來的一種心血管肽類激素。隨著對其生物學(xué)特征及臨床意義的研究進展,發(fā)現(xiàn)NP對心血管病的早期診斷、評估及預(yù)后判斷均有重要的指導(dǎo)意義,本文就近年來NP研究與應(yīng)用的現(xiàn)狀及進展作一綜述。

1 鈉尿肽的生物學(xué)特性及檢測方法

鈉尿肽(NP)是一個具有利尿作用的內(nèi)源性肽的家族[1],包括A 型鈉尿肽(ANP)、B 型(BNP)、C型(CNP)、D型(DNP),前兩者屬于心鈉尿肽(CardiacNP),研究證明,后者以BNP具有利尿、利鈉、舒血管、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮和交感神經(jīng)的作用。BNP的半衰期為20min,BNP主要由心室分泌,含有32個氨基酸殘基的多肽。心房也分泌少量,主要由于容量負(fù)荷增加引起心室壓力改變及室壁張力的增加。研究表明,血漿中BNP的水平與心功能有密切的關(guān)系[2]。BNP的檢測方法主要有放射免疫法和免疫放射分析法。此兩種方法測得血漿BNP的正常值范圍為0.5～30ng/L。美國博適床旁快速定量心力衰竭、心肌梗死診斷儀使用全面標(biāo)本,15min顯示測量結(jié)果,這一方法的應(yīng)用,使BNP檢測由實驗室逐步走向臨床應(yīng)用。

2 鈉尿肽的臨床應(yīng)用

2.1 BNP與急性心肌梗死 Morita等[2]在1993年對急性心肌梗死研究時發(fā)現(xiàn)AMI患者入院時血漿BNP水平較對照組明顯升高,AMI組為(92±28)ng/L,對照組為(5.2±0.5)ng/L(P＜0.01);入院后(16.4±0.7)h達(dá)到第一個高峰(319±58)ng/L,隨后BNP水平先下降后又逐步上升,入院第5天時出現(xiàn)第2個高峰(277±66)ng/L,此后再次回落,但在第4周時,血漿BNP仍明顯高于正常對照組[(149±47)ng/Lvs(5.2±0.5)ng/L,P＜0.001]。1994年Arakawa等的研究進一步證實血漿BNP水平與肌酸磷酸激酶(creatine kinase,CK)水平峰值(r=0.83,P＜0.05)及心肌梗死面積明顯相關(guān)(r=0.74,P＜0.05)。Bassan等[3]發(fā)現(xiàn),因胸痛就診而ST段抬高的患者,BNP的檢測可協(xié)助篩查非ST段抬高性心肌梗死,尤其是在肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzgme MB,CK-MB)和肌鈣蛋白(cardiac troponin I,CTnI)未顯著升高之時。該研究包括631例主訴胸痛或12h前可能由于急性心肌缺血導(dǎo)致胸部不適的急性患者,入院時心電圖無ST段抬高。入院后立即接受BNP、CK-MB和CT nI檢測,并做動態(tài)觀察。結(jié)果顯示,72例患者中37例入院時CK-MB和(或)CTnI滿足AMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但此時,依據(jù)BNP的升高水平＞100ng/L可多識別出22例非ST段抬高心肌梗死,占未診斷者的60%。入院時與CK-MB和CT nI相比,BNP診斷非ST段抬高心肌梗死的敏感性顯著增加,BNP、CK-MB和CT nI分別為 70.8%、45.8%和50.7%。但特異性較后二者低,分別為 68.9%、98.4%、98.8%,聯(lián)合應(yīng)用這三項指標(biāo)診斷非ST段抬高心肌梗死時,敏感性和陰性預(yù)測值增加至87.3%。研究認(rèn)為,BNP可作為非ST段抬高心肌梗死的早期診斷依據(jù)。但BNP不能代替CK-MB及CT nI作為心肌梗死診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。魏建威等[4]比較了不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛和健康人的血漿BNP水平,發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定型心絞痛患者血漿BNP水平明顯高于后兩組。心絞痛患者早期介入治療與藥物保守治療的對比研究分析表明,25.5%的非ST段抬高心肌梗死和15.6%不穩(wěn)定型心絞痛患者BNP水平超過80ng/L[5,6]。

2.2 NT-proBNP水平與穩(wěn)定型冠狀動脈粥樣硬化性心臟病遠(yuǎn)期死亡的關(guān)系 Kragelund[7]等對1 034例穩(wěn)定型冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者進行N-末端鈉尿肽前體(N-termmal proBNP,NT-ProBNP)與各種原因所致的遠(yuǎn)期死亡的關(guān)系。在9年的隨訪之后測定了各種原因的病死率,隨訪期間288例患者死亡,存活病例的NT-ProBNP水平明顯低于死亡病例,NT-ProBNP水平比常規(guī)危險因素提供了更重要的預(yù)后信息。

2.3 NT-ProBNP與經(jīng)皮穿刺冠狀動脈介入術(shù)后死亡或非致死性心肌梗死的關(guān)系 Dewinter等[8]研究千余例經(jīng)皮穿刺冠狀動脈介入術(shù)病例,單獨檢測NT-proBNP或聯(lián)合檢測C反應(yīng)蛋白預(yù)測手術(shù)后死亡或非致死性心肌梗死的意義,結(jié)果發(fā)現(xiàn)死亡和心肌梗死的發(fā)生率隨著經(jīng)皮穿刺冠狀動脈介入術(shù)之前NT-proBNP的增加而顯著增加,多變量Logistic回歸分析顯示年齡＞65歲、NT-proBNP水平增高是死亡或心肌梗死獨立且重要的預(yù)測因素。

2.4 BNP與手術(shù)后心房纖顫的關(guān)系 Wazni等[9]對187例術(shù)前無房顫病史的患者隨訪。所有患者術(shù)前測BNP,根據(jù)術(shù)后心電圖和心電遙測技術(shù)分析,其中有80例患者(42.8%)在術(shù)后發(fā)生了房顫。其術(shù)前BNP水平的明顯高于其他患者(615ng/Lvs444ng/L,P＜0.005),與非房顫患者相比,房顫患者的年齡更大[(68±11)歲vs(64±14)歲,P=0.005],但二者在血壓、左心室肥厚、左心室功能、左心房大小,冠心病史以及使用β受體阻滯劑等方面均無統(tǒng)計學(xué)差異。研究者認(rèn)為,BNP可以作為預(yù)測心臟外科手術(shù)患者術(shù)后房顫的新指標(biāo)。

2.5 NT-proBNP與心力衰竭的關(guān)系 在NT-proBNP的國際協(xié)作研究中心比較了1 256例急性、非急性心力衰竭患者NT-proBNP水平的差異,得出NT-proBNP水平和心力衰竭癥狀間的關(guān)系[10,11]。720例(57.3%)急性心力衰竭患者的NT-proBNP中位數(shù)顯著高于非急性心力衰竭患者(4 639ng/Lvs108ng/L,P＜0.001),而且NT-proBNP的水平與患者癥狀顯著相關(guān)。我國邱玲[12]等研究,NT-proBNP診斷急性心力衰竭時的異常分界值隨著年齡增加而增加,在＜50歲、50～75歲和＞75歲的患者中,NT-proBNP分別為450ng/L、900ng/L、1 800ng/L。若 NT-proBNP值＜300ng/L,則有排除急性心力衰竭的價值,若 NT-proBNP值 ＞5 180ng/L時,則在76d的病死率顯著高出低于此值患者的5.2倍,極具預(yù)測價值。慢性心力衰竭患者的血漿BNP升高,且與其發(fā)病率、病死率呈正相關(guān)。張保平等[13]認(rèn)為隨著慢性心力衰竭患者癥狀的加重,BNP的水平顯著升高。有研究表明,接受β受體阻滯劑治療的患者,如果NT-proBNP大于中位數(shù)1 242ng/L水平,則患者病死率顯著高于低于中位數(shù)患者的水平(52%、24%),相對危險度2.77(P＜0.001)。BNP濃度可作為心力衰竭長期治療是否充分的無創(chuàng)性生物標(biāo)記物[14],研究者在一組嚴(yán)重慢性心力衰竭中評價了BNP檢測肺毛細(xì)血管嵌頓壓明確升高的準(zhǔn)確性。結(jié)果顯示,BNP與肺毛細(xì)血管嵌頓壓具有良好相關(guān)性(r=0.50,P＜0.001)。趙雪燕等[15]報道BNP在左心衰竭患者中的診斷價值,建議臨床應(yīng)用BNP濃度90.0ng/L作為左室射血分?jǐn)?shù)≤40%左心衰竭和心力衰竭失代償?shù)脑\斷閾值。

2.6 血漿BNP水平與肺動脈高壓 Leuchte等[16]研究發(fā)現(xiàn)血漿BNP水平升高與原發(fā)性肺動脈高壓發(fā)生功能障礙密切相關(guān)。選取28例原發(fā)性肺動脈高壓患者進行血漿BNP水平與心功能分級及各種血流動力學(xué)參數(shù)測定,包括肺血管阻抗、肺動脈壓、右心房壓和心臟指數(shù)等的相關(guān)分析,結(jié)果顯示,BNP與心功能分級呈正相關(guān)(r=0.79,P＜0.001),BNP水平與肺動脈阻抗、肺動脈壓、右房壓呈正相關(guān)(r=0.61,P＜0.001;r=0.48,P＜0.05;r=0.78,P＜0.01),與心臟指數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.48,P＜0.05)。上述指標(biāo)顯示,血漿BNP水平與原發(fā)性肺動脈高壓的功能障礙相關(guān),并與肺血流動力學(xué)改變及右心室衰竭的程度平行相關(guān)。

3 奈西立肽的臨床應(yīng)用

隨著對鈉尿肽家族的進一步研究,為心力衰竭的治療提供了新的希望。心房鈉尿肽和BNP可通過松弛血管平滑肌和拮抗血管緊張素Ⅱ而擴張血管抑制腎素而醛固酮分泌,增加腎小球濾過率并抑制骨髓質(zhì)集合管重吸收而有利于利鈉、利尿之作用,還可通過抑制平滑肌細(xì)胞增殖而改善血管重塑。心力衰竭患者靜脈給予心房鈉尿肽和BNP來降低肺毛細(xì)血管嵌頓壓、右房壓、外周阻力并減輕鈉水潴留,迅速改善血流動力學(xué)異常,用于急性失代償性心力衰竭的治療[17]。奈西立肽C重組人腦利鈉肽與內(nèi)源性人腦BNP具有相同的氨基酸序列和主體結(jié)構(gòu),是治療心力衰竭的新藥。研究表明奈西立肽能顯著降低急性失代償心力衰竭患者的肺毛細(xì)血管嵌頓壓、肺動脈平均壓、外周血管阻力,增加心臟指數(shù),并且能增加正常人的總尿量和尿鈉的排泄,而對尿肌酐和尿鉀無影響。一些隨機雙盲或開放安慰劑對照試驗顯示,奈西立肽在降低肺毛細(xì)血管嵌頓壓、右房壓、肺動脈平均壓和改善呼吸困難癥狀等方面優(yōu)于硝酸甘油、多巴酚丁胺,而心律失常發(fā)生率低于多巴酚丁胺,可顯著降低高?；颊卟∷缆?。研究表明,與常規(guī)藥物相比,奈西立肽組醛固酮水平比對照組下降顯著,進一步評價奈西立肽的作用正在進行中。

綜上所述,鈉尿肽家族在心血管病中的應(yīng)用價值越來得到認(rèn)可,隨著對鈉尿肽系統(tǒng)不斷深入地研究,會產(chǎn)生一些更好的新藥服務(wù)于臨床。

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