新型脂肪細(xì)胞因子網(wǎng)膜素的研究進(jìn)展

張秀娟 劉禮斌

隨著各種脂肪細(xì)胞因子及其功能的發(fā)現(xiàn),脂肪組織已不再簡(jiǎn)單地被看作為脂質(zhì)儲(chǔ)存的場(chǎng)所,而是重要的調(diào)節(jié)能量、代謝平衡的內(nèi)分泌器官,脂肪組織通過(guò)分泌大量的生物活性因子(脂肪細(xì)胞因子)來(lái)調(diào)節(jié)糖脂代謝、炎癥反應(yīng)、心血管功能,這些脂肪細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子 -α(TNF-α)、白介素 -6(IL-6)、瘦素(leptin)、抵抗素(resistin)、脂聯(lián)素(adipotin)、網(wǎng)膜素(omentin)等。網(wǎng)膜素是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種由網(wǎng)膜脂肪組織表達(dá)的分泌性脂肪細(xì)胞因子,在肥胖、1型糖尿病、2型糖尿病以及多囊卵巢綜合征等患者體內(nèi)網(wǎng)膜素呈低表達(dá)水平[1～3]。網(wǎng)膜素能增強(qiáng)脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性,在糖代謝中起到重要作用,隨著研究的進(jìn)展,發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素對(duì)動(dòng)脈舒張、炎癥等也具有作用,現(xiàn)對(duì)其研究做簡(jiǎn)單綜述。

一、網(wǎng)膜素的結(jié)構(gòu)、來(lái)源

1.網(wǎng)膜素的基因結(jié)構(gòu):網(wǎng)膜素基因是 2003年美國(guó)學(xué)者 Yong等[4]在對(duì)人類脂肪組織的基因表達(dá)序列標(biāo)簽(expressed sequence tags,ESTs)進(jìn)行測(cè)序時(shí)在人血清中檢測(cè)到的,由于它選擇性地高表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織,因而命名為網(wǎng)膜素。隨后的研究發(fā)現(xiàn),人網(wǎng)膜素可能參與調(diào)節(jié)能量代謝及體內(nèi)脂肪分布,網(wǎng)膜素基因位于 1q22-q23染色體區(qū),人網(wǎng)膜素基因由 8個(gè)外顯子和 7個(gè)內(nèi)含子組成,鄰近 5′端長(zhǎng) 2kb的序列包含一個(gè)典型的 TATA框啟動(dòng)子及幾個(gè)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn),參與 C/EBP-α、C/EBP-β、SP-1和 Pit-1a的表達(dá)調(diào)節(jié)[5]。

2.網(wǎng)膜素的蛋白結(jié)構(gòu)及特點(diǎn):網(wǎng)膜素的相對(duì)分子質(zhì)量為 35kDa,理論等電點(diǎn)(PI)值為 5.51,網(wǎng)膜素有313個(gè)氨基酸序列,氨基末端有一個(gè)由 16個(gè)氨基酸組成的高度疏水區(qū)的蛋白分泌信號(hào)肽,該區(qū)在第 17和 18位氨基酸間容易斷裂,形成含 296個(gè)氨基酸的分泌性多肽鏈,其相對(duì)分子質(zhì)量為 33kDa,成熟蛋白氨基末端有與纖維蛋白原相關(guān)的呈球型的同源結(jié)構(gòu)域,該區(qū)在纖維蛋白原 β鏈和 γ鏈、PPARγ調(diào)節(jié)的血管生成因子中也存在[4]。根據(jù) Kyte-Doolittle圖Yong等推測(cè)網(wǎng)膜素為親水蛋白無(wú)潛在的疏水跨膜區(qū),了解其蛋白結(jié)構(gòu)有助于研究其生物學(xué)功能,哺乳動(dòng)物網(wǎng)狀細(xì)胞中的網(wǎng)膜素體外半衰期約為 30h[5]。

3.網(wǎng)膜素的表達(dá)部位:網(wǎng)膜素的血漿濃度在(100ng～1μg)/ml之間,實(shí)時(shí) RT-PCR顯示人網(wǎng)膜素高選擇性表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織,腸道、肺臟、心臟表達(dá)較少,骨骼肌和腎臟極少表達(dá),小鼠的網(wǎng)膜素皮下脂肪組織、附睪、腹膜后及腸系膜脂肪組織均未檢測(cè)到網(wǎng)膜素 mRNA,腎周脂肪組織僅表達(dá)極少量網(wǎng)膜素mRNA,實(shí)時(shí)定量 PCR分析顯示:網(wǎng)膜素主要表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織的間質(zhì)血管細(xì)胞,血管間質(zhì)細(xì)胞包括前脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等,但具體來(lái)源于何種細(xì)胞仍不明確[4]。

二、網(wǎng)膜素的生物學(xué)功能

網(wǎng)膜素的研究還處起步階段,對(duì)其生理病理作用并未完全,隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)其除具有增加胰島素敏感性,改善糖代謝的作用,還參與調(diào)節(jié)炎癥、動(dòng)脈血管功能。

1.網(wǎng)膜素對(duì)代謝病的作用:網(wǎng)膜素與肥胖的關(guān)系。臨床研究發(fā)現(xiàn)[6],肥胖和超重人群血清網(wǎng)膜素上水平明顯低于非肥胖人群,并與體重指數(shù)(BMI)、腰圍、血清瘦素水平、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)呈負(fù)相關(guān),與脂聯(lián)素水平、高密度脂蛋白(HDL-C)呈正相關(guān)。蔡潤(rùn)策等[7]也觀察到正常體重者網(wǎng)膜素mRNA水平是超重/肥胖者的 1.3倍,說(shuō)明體重的增加可能使網(wǎng)膜素表達(dá)下降,相關(guān)性分析顯示:網(wǎng)膜脂肪組織網(wǎng)膜素 mRNA水平與 HOMA-IR、腰圍、腰臀比值(WHR)、三酰甘油(TG)、BMI、空腹胰島素(FINS)呈顯著負(fù)相關(guān),與血清網(wǎng)膜素水平、高密度脂蛋白(HDL-C)呈顯著正相關(guān),多元逐步回歸分析發(fā)現(xiàn),血清網(wǎng)膜素水平、HOMA-IR、腰圍是網(wǎng)膜素 mRNA水平的獨(dú)立相關(guān)因素。因此,肥胖者血清網(wǎng)膜素水平降低可能是網(wǎng)膜素 mRNA表達(dá)降低引起的;另外,由于高脂血癥時(shí)伴有 TG升高和(或)HDL-C的降低,由此推測(cè)網(wǎng)膜素表達(dá)下降可能參與了脂質(zhì)代謝紊亂的形成。Moreno Navarrete等[8]對(duì) 35名高加索肥胖志愿者進(jìn)行了為期 4個(gè)月的低熱量控制飲食,使體重平均每周平穩(wěn)減輕 0.5～1.0kg,結(jié)果顯示體重減輕后網(wǎng)膜素的血漿濃度升高并伴有胰島素敏感性增強(qiáng),肥胖是血清網(wǎng)膜素表達(dá)下降的因素之一。

2.網(wǎng)膜素與糖代謝的關(guān)系:網(wǎng)膜素是重要的調(diào)節(jié)糖代謝的多肽激素,Pan等[2]用正常糖耐量組、糖耐量受損組、2型糖尿病組(新診斷為糖尿病及已診斷而未用藥者),與正常糖耐量組比較,糖耐量受損組及 2型糖尿病組其血清網(wǎng)膜素 -1水平均有下降。血清網(wǎng)膜素 -1的水平與糖耐量前后的血糖水平成負(fù)相關(guān)。如果糖耐量受損患者血漿網(wǎng)膜素 -1含量下降是引起脂肪組織或其他胰島素敏感組織葡萄糖攝取率下降的原因,網(wǎng)膜素下降將成為胰島素抵抗、糖尿病發(fā)病的危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)研究[6]也發(fā)現(xiàn)患有 2型糖尿病的超重/肥胖人中,網(wǎng)膜素表達(dá)明顯下降,較單純超重/肥胖者相比下降了 17%,而與正常糖調(diào)節(jié)正常體重相比下降達(dá) 35.5%,提示超重/肥胖有使網(wǎng)膜素下降的作用,2型糖尿病加強(qiáng)了這種作用。Tan等[1]研究發(fā)現(xiàn),1型糖尿病患者空腹 omentin-1水平明顯低于餐后水平,血清 omentin-1與 BMI、腰圍呈顯著負(fù)性相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)表明,網(wǎng)膜素具有胰島素增敏劑的效應(yīng),能促進(jìn)葡萄糖的吸收,但葡萄糖攝取增多并不影響網(wǎng)膜細(xì)胞組織分泌網(wǎng)膜素的量。通過(guò)免疫印跡法證實(shí)[9]:口服糖耐量實(shí)驗(yàn)中非肥胖者,餐后2h葡萄糖攝取增多并不引起血漿網(wǎng)膜素含量發(fā)生明顯波動(dòng),因此說(shuō)明體內(nèi)餐后血糖水平高低不能直接影響網(wǎng)膜素的水平?，F(xiàn)有的研究表明在人脂肪細(xì)胞,網(wǎng)膜素調(diào)節(jié)糖代謝的主要機(jī)制為[4]:增加胰島素敏感性促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),促進(jìn)腹部及皮下脂肪對(duì)葡萄糖的吸收;活化 AKT增強(qiáng)胰島素信號(hào)通路從而增加脂肪細(xì)胞胰島素依賴性葡萄糖的攝取。

3.網(wǎng)膜素與免疫、炎癥反應(yīng):瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)臟素等脂肪細(xì)胞因子參與了免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng),網(wǎng)膜素在克羅恩病患者的網(wǎng)膜脂肪組織中也有表達(dá),提示網(wǎng)膜素可能涉及到慢性炎癥反應(yīng)[4]。為研究網(wǎng)膜素與免疫應(yīng)答、炎癥是否有關(guān),Senolt等[10]以 33名治療期間的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及 33名膝關(guān)節(jié)炎患者為研究對(duì)象,檢測(cè)穿刺抽取的關(guān)節(jié)滑液中網(wǎng)膜素水平,同時(shí)對(duì)比分析了末梢血中 C反應(yīng)蛋白(CRP),IgM型類風(fēng)濕因子(IgM-RF),抗瓜氨酸化蛋白抗體(anti-citrullinated peptide antibodies,ACPA)、白細(xì)胞數(shù)目等指標(biāo),結(jié)果發(fā)現(xiàn):類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑液中網(wǎng)膜素的含量[1.491±0.948(ln)ng/m l]明顯低于膝關(guān)節(jié)患者[1.964±0.902(ln)ng/m l],且關(guān)節(jié)滑液中網(wǎng)膜素的水平與血清中 IgM-RF和 ACPA的水平有明顯正相關(guān)性,由此推測(cè)網(wǎng)膜素可能作為抗炎因子參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制。臨床前瞻性研究 250名腹腔積液病人,腹腔液檢測(cè)顯示:腹腔液中白細(xì)胞數(shù)目及清蛋白與網(wǎng)膜素的表達(dá)呈正相關(guān),提示網(wǎng)膜素可能有抗炎作用。

4.網(wǎng)膜素與動(dòng)脈血管的關(guān)系:(1)舒張血管的功能:肥胖病人常伴有高血壓,這是否與網(wǎng)膜素的血漿含量下降有關(guān)?Yamawaki等用去甲腎上腺預(yù)處理體外分離的鼠大動(dòng)脈及腸系膜動(dòng)脈,結(jié)果發(fā)現(xiàn),網(wǎng)膜素能夠?qū)谷ゼ啄I上腺素的縮血管作用而舒張大動(dòng)脈及腸系膜動(dòng)脈,網(wǎng)膜素對(duì)動(dòng)脈的舒張作用依賴于血管內(nèi)皮的完整性,可能是網(wǎng)膜素增加了 eNOS磷酸化的,使內(nèi)皮產(chǎn)生的 NO增加進(jìn)而產(chǎn)生擴(kuò)血管的作用。Yamawaki等還發(fā)現(xiàn) AKT的磷酸化水平?jīng)]有發(fā)生明顯變化,PI3K/AKT并沒(méi)有參與網(wǎng)膜素的擴(kuò)血管作用,由此推斷,eNOS可能被上游的其他蛋白酶(如 PKA、MAPK、PKC)激活,網(wǎng)膜素舒張血管平滑肌的具體機(jī)制尚不明確仍需進(jìn)一步研究。(2)抑制血管平滑肌鈣化的功能:動(dòng)脈鈣化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)是血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化,動(dòng)脈鈣化與腹部脂肪堆積有密切聯(lián)系,具體機(jī)制仍不確切。Duan等的研究顯示,在肥胖人血液中網(wǎng)膜素的水平相對(duì)比較低,其含量與腰圍呈負(fù)相關(guān),網(wǎng)膜素抑制堿性磷酸酶(alkaline calcification,ALP)和骨鈣素 mRNA的表達(dá),同時(shí)抑制 ALP的活性、骨鈣素蛋白產(chǎn)物、細(xì)胞鈣化。網(wǎng)膜素激活 PI3K下游分子 AKT,抑制 PI3K、AKT的活性可逆轉(zhuǎn)網(wǎng)膜素對(duì)ALP、細(xì)胞鈣化的作用。網(wǎng)膜素通過(guò)激活 PI3K/AKT通路抑制血管平滑肌鈣化過(guò)程中成骨樣細(xì)胞的分化。肥胖患者尤其是腹型肥胖者網(wǎng)膜素低是動(dòng)脈鈣化形成的危險(xiǎn)因素,網(wǎng)膜素可能具有抗動(dòng)脈鈣化的作用。了解網(wǎng)膜素的作用機(jī)制,為進(jìn)一步研究網(wǎng)膜素心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中的調(diào)節(jié)作用提供理論基礎(chǔ)。

脂肪細(xì)胞因子在糖代謝、脂代謝中發(fā)揮重要作用,與胰島素抵抗、糖尿病、冠心病、血管內(nèi)皮功能紊亂及炎癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。網(wǎng)膜素作為一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子,具有多種生物學(xué)效應(yīng),與脂聯(lián)素有相似的增強(qiáng)胰島素敏感性作用,并與肥胖、糖尿病、免疫炎癥、血管功能有密切聯(lián)系,其具體作用機(jī)制、信號(hào)傳導(dǎo)通路、與其他因子相互作用尚不明確,有待進(jìn)一步探討。深入研究網(wǎng)膜素的生物學(xué)功能及其機(jī)制,可為尋找預(yù)防和臨床治療肥胖、糖尿病、心血管疾病及其并發(fā)癥等提供新的靶點(diǎn)。

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