白細(xì)胞介素－2及其相關(guān)藥物的應(yīng)用研究進展

常瑞雪， 顏天華， 王秋娟， 郭青龍

(中國藥科大學(xué)生理教研室，江蘇南京 210009)

白細(xì)胞介素－2及其相關(guān)藥物的應(yīng)用研究進展

常瑞雪， 顏天華， 王秋娟*， 郭青龍＊＊

(中國藥科大學(xué)生理教研室，江蘇南京 210009)

綜述白細(xì)胞介素－2及抗白細(xì)胞介素－2受體單克隆抗體的應(yīng)用研究進展。白細(xì)胞介素－2是一種在機體的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要而復(fù)雜作用的細(xì)胞因子，既可促進淋巴細(xì)胞增殖，增強免疫功能，又能限制T細(xì)胞反應(yīng)而增強機體的免疫耐受，故可用于治療腫瘤和感染性疾病及自身免疫性疾病。

白細(xì)胞介素－2;自身免疫性疾病;免疫耐受;抗白細(xì)胞介素－2受體單克隆抗體

細(xì)胞因子是由多種細(xì)胞分泌的小分子蛋白的總稱，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、免疫應(yīng)答和參與炎癥反應(yīng)等多種生物學(xué)功能，而白細(xì)胞介素－2(IL－2)即是其中一種。1976年Morgan等在小鼠脾細(xì)胞上清液中首次發(fā)現(xiàn)有一種能促進和維持T細(xì)胞體外生長的因子，并稱其為T細(xì)胞生長因子(TCGF)，1979年被正式命名為IL－2。隨后有關(guān)IL－2的應(yīng)用研究取得了突飛猛進的發(fā)展。

1 白細(xì)胞介素－2及其受體

IL－2是一種具有廣泛生物活性的細(xì)胞因子，是由位于第4號染色體上的單個基因編碼的一種單鏈多肽分子，分子質(zhì)量為15 500，由133個氨基酸組成，其肽鏈上第58、105和125位是半胱氨酸(Cys)殘基，翻譯后的加工包括在58位和105位半胱氨酸殘基間形成二硫鍵以及第3位蘇氨酸(Thr)的糖基化，其中二硫鍵對于其活性的保持具有重要的作用而Thr糖基化對其活性沒有影響。目前已可完全用基因工程的方法生產(chǎn)人IL－2，而且為了提高重組人IL－2(rhIL－2)的穩(wěn)定性及活性，常將野生型 IL－2 改造成三重突變體(C125A/L18M/L19S)，即利用點突變技術(shù)將編碼rhIL－2第125位半胱氨酸的基因序列突變?yōu)楸彼嵝蛄校幋a18位亮氨酸的序列突變?yōu)榈鞍彼嵝蛄?，編碼19位亮氨酸的序列突變?yōu)榻z氨酸序列。常用的rhIL－2突變體表達(dá)系統(tǒng)有巴斯德畢赤酵母系統(tǒng)和大腸桿菌系統(tǒng)［1－2］。另外，由于IL－2的血漿半衰期僅約為2 h，臨床上為維持其療效常須大劑量頻繁注射，這不僅導(dǎo)致其毒性增加，還提高了治療成本。為了解決這個問題，目前國內(nèi)已經(jīng)研制出一種長效IL－2，即人血清白蛋白與 IL－2 的融合蛋白(HAS/IL－2)，并已獲得專利［3］，該融合蛋白在小鼠體內(nèi)的血漿半衰期是普通rhIL－2的10倍以上，因此其在人體內(nèi)的藥效有望維持更長時間。

IL－2通過與效應(yīng)細(xì)胞膜上的專屬性受體(IL－2R)結(jié)合而發(fā)揮作用，高親和力的IL－2R由3種亞基組成:IL－2Rα(CD25)、IL－2Rβ(CD122)和 IL－2γ (CD132)［4］。其中，α鏈的胞漿區(qū)最短僅由13個氨基酸組成，而β和γ鏈的胞漿區(qū)則分別含286和86個氨基酸，因此α亞基不參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而β和γ亞基則能結(jié)合大量信號分子活化多條信號通路。單獨的IL－2Rα亞基或 β亞基對 IL－2的親和力很低(Kd≈10 nmol/L ，Kd≈100 nmol/L)，單獨的 IL－2Rγ亞基對IL－2的親和力幾乎為零，而β和γ亞基結(jié)合也只能形成中等親和力的受體(Kd≈1 nmol/L)，只有α、β、γ三者結(jié)合才能產(chǎn)生高親和力的 IL－2R (Kd≈10 pmol/L)［5］。

當(dāng)IL－2Rα從細(xì)胞膜上經(jīng)酶解脫落后進入血液，就形成了可溶性 IL－2R(sIL－2R)，在體液中，sIL－2R可以與細(xì)胞膜表面的IL－2R競爭結(jié)合 IL－2，結(jié)果造成膜 IL－2R 與 IL－2結(jié)合減少，使 IL－2對靶細(xì)胞作用減弱。正常人的血清和尿液中可檢出低水平的sIL－2R，而當(dāng)機體發(fā)生某些疾病如病毒性感染、惡性腫瘤、創(chuàng)傷和自身免疫性疾病時，sIL－2R在血清和其他體液中水平增高，且與病情密切相關(guān)［6－7］。例如，張平安等［8］研究發(fā)現(xiàn)，與正常組(n=30)相比，系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動期患者(n= 40)血清中的 sIL－2R水平明顯增高［(688.40± 191.50)vs(416.62 ±117.03)U/m l，P ＜0.01］，而經(jīng)甲基強的松龍治療后，患者的sIL－2R水平趨于正常。Nakase等［9］在對53例血癌(如急性白血病、骨髓增殖病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等)和40例實體瘤(如肺癌、消化系統(tǒng)癌癥等)患者血清中sIL－2R水平進行測定后發(fā)現(xiàn)，兩組數(shù)值分別為(3 587±1 333)和(949±102)U·mL－1，明顯高于正常對照組［(306 ±7)U·mL－1，n=95］(P＜0.01)。

2 白細(xì)胞介素－2的應(yīng)用研究

2.1 用于腫瘤和感染性疾病的治療

IL－2的主要生物學(xué)功能是促進T細(xì)胞的增殖與分化，此外，IL－2也能促進B細(xì)胞增殖、分化和分泌抗體，活化自然殺傷(NK)細(xì)胞、淋巴因子激活的殺傷(LAK)細(xì)胞和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CTL)，增加抗原遞呈細(xì)胞表面Ⅰ類和Ⅱ類分子的數(shù)量及增強抗原遞呈作用等。由于IL－2具有廣泛的免疫學(xué)功能，目前臨床上主要用于腫瘤、感染性疾病的治療，尤其是在腎癌和癌性積液治療方面療效明顯。

研究表明，IL－2并不能直接干預(yù)腫瘤細(xì)胞的生長或殺死腫瘤細(xì)胞，其抗腫瘤機制主要在于刺激、活化大量的效應(yīng)細(xì)胞如CTL、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和LAK細(xì)胞等。臨床上常將IL－2單獨或與其他化療藥聯(lián)用治療晚期腎癌、惡性黑色素瘤及癌性胸、腹腔積液等［10－11］。Dehesa 等［12］通過每周 2 次皮損內(nèi)給予IL－2來治療7名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，治療前受試者身上共有244處皮損，而治療后幾乎所有皮損都得到了完全或部分緩解(分別占95.9%和3.7%)，僅最大的一處皮損(占0.4%)對治療無反應(yīng)，且治療過程中病人表現(xiàn)出較好的耐受性。

艾滋病的主要特征是患者體內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞(CD4細(xì)胞)呈進行性減少，最終導(dǎo)致機體的免疫系統(tǒng)失去對各種病原體的抵抗力。目前，針對艾滋病的治療主要采用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(ART)或高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)，這些療法能增加患者體內(nèi)CD4細(xì)胞數(shù)目并減少致病菌對機體的感染。近幾年，基于增強機體免疫的療法正被逐步用于艾滋病的治療，在HAART基礎(chǔ)上采用基于增強免疫的IL－2輔助治療，可以明顯增加患者體內(nèi)CD4細(xì)胞數(shù)目，并改善機體的免疫反應(yīng)［13－14］。此外，IL－2也可用于其他病毒如人類乳頭瘤病毒、皰疹病毒感染的輔助治療。

2.2 用于自身免疫性疾病的治療

如今，許多免疫學(xué)家都將IL－2看作是一種在體內(nèi)具有兩種相對立作用的細(xì)胞因子，這是因為IL－2除可作為TCGF促進T細(xì)胞的增殖分化外，還能限制T細(xì)胞的反應(yīng)并產(chǎn)生免疫耐受［15］。實驗發(fā)現(xiàn)，缺乏IL－2或IL－2R基因的小鼠非但沒有出現(xiàn)明顯的免疫無能，相反還產(chǎn)生了各種嚴(yán)重的T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾?。?6－17］。Setoguchi等［17］分別給出生第10和20天的正常BABL/C小鼠腹腔注射抗IL－2單克隆抗體1mg，結(jié)果，小鼠在3個月時出現(xiàn)了明顯的自身免疫性胃炎，同時，體循環(huán)中出現(xiàn)了抗胃壁細(xì)胞抗體。隨后他們又發(fā)現(xiàn)，在非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠出生后的第10和20天分別給其腹腔注射抗IL－2單克隆抗體1 mg，可加速其糖尿病的發(fā)生，并且糖尿病的發(fā)病率和胰腺炎的嚴(yán)重程度都明顯增加，同時，與對照組相比，其胃炎(90.9%vs 0%)和甲狀腺炎(54.5%vs0%)的發(fā)病率也都明顯增加。上述研究結(jié)果均表明，IL－2在維持機體的免疫耐受方面也起著重要的作用，因而可用于自身免疫性疾病的防治。

CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(CD4+CD25+Treg)是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的一種重要亞型，主要由胸腺產(chǎn)生，并進入外周血液和淋巴組織，維持正常免疫反應(yīng)和免疫耐受的平衡［18］。CD4+CD25+Treg組成性表達(dá)CD4、CD25、Foxp3、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原－4(CTLA－4)［19］和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)腫瘤壞死因子受體(GITR)等分子。正常情況下，CD4+CD25+Treg約占嚙齒動物和人外周血CD4+T細(xì)胞的5% ～10%。CD4+CD25+Treg具有免疫無能性和免疫抑制性兩大特征，其免疫無能性表現(xiàn)在對高濃度IL－2的單獨刺激、固相包被或可溶性CD3單抗以及CD3和CD8單抗的聯(lián)合作用呈無應(yīng)答狀態(tài)，也不產(chǎn)生T細(xì)胞增殖分化所需的IL－2，呈現(xiàn)一種免疫惰性狀態(tài);而免疫抑制性表現(xiàn)在其經(jīng)激活后能抑制CD4+和CD8+細(xì)胞的活化與增殖，且這種抑制作用是非特異性的，不受組織相容性抗原的限制。CD4+CD25+Treg發(fā)揮免疫抑制作用的機制主要有兩種:細(xì)胞直接接觸機制和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)機制，前者主要與Treg表面的CTLA－4和GITR有關(guān)，而后者主要與分泌IL－10和TGF－β等細(xì)胞因子有關(guān)。

事實上，因 IL－2、IL－2Rα 或 β 缺失而產(chǎn)生的各種嚴(yán)重系統(tǒng)性自身免疫性疾病都與CD4+CD25+Treg的生成減少有關(guān)［20－21］，而用 IL－2 單克隆抗體中和 IL－2，可選擇性減少小鼠體內(nèi)CD4+CD25+Treg的數(shù)量［17］。Malek等［21］發(fā)現(xiàn)，將一定數(shù)量的CD4+CD25+Treg轉(zhuǎn)移到IL－2β－/－小鼠體內(nèi)可以阻止自身免疫性疾病的產(chǎn)生。大量研究均已證實，IL－2對CD4+CD25+Treg在胸腺中的發(fā)育、外周功能的維持及其免疫抑制作用的發(fā)揮都起著非常重要的作用［22－25］。

2.2.1 用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種因自身免疫功能失調(diào)而導(dǎo)致多系統(tǒng)多器官損害的自身免疫性疾病，表現(xiàn)為，機體免疫耐受功能喪失，免疫復(fù)合物清除障礙，血清中存在多種自身抗體，如抗核抗體、抗雙鏈DNA(ds－DNA)抗體、抗組蛋白抗體等。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者的免疫系統(tǒng)中存在著許多異常，但主要是T淋巴細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，其中最受關(guān)注的是IL－2轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)異常和T細(xì)胞受體(TCR)信號異常［26］。

早在1981年，Altman等就發(fā)現(xiàn)在SLE動物模型中IL－2的產(chǎn)生及活性都存在缺陷，隨后的大量研究也都證實了這一結(jié)果。近幾年的研究表明，SLE患者體內(nèi)IL－2水平及活性降低的主要原因在于T淋巴細(xì)胞內(nèi) IL－2 的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)出現(xiàn)異常［26－27］。正常情況下，IL－2的轉(zhuǎn)錄主要由結(jié)合在IL－2啟動子上的大量轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，而這些轉(zhuǎn)錄因子的功能取決于細(xì)胞的激活狀態(tài)，當(dāng)這些轉(zhuǎn)錄因子與IL－2啟動子的結(jié)合狀態(tài)發(fā)生改變或出現(xiàn)異常時就可能導(dǎo)致IL－2的合成出現(xiàn)異常。影響IL－2合成的主要因素包括:

1 )環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件調(diào)節(jié)物(CREM)表達(dá)增加。在所有與SLE發(fā)病學(xué)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子中，CREM和環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)是最重要的兩種，它們通過與IL－2啟動子的－180位點結(jié)合來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，磷酸化的CREB(pCREB)與IL－2啟動子結(jié)合可以促進轉(zhuǎn)錄，而CREM被激活后，可取代pCREB結(jié)合到啟動子上，抑制轉(zhuǎn)錄［28］。因此，胞內(nèi)CREM/pCREB比值是影響IL－2轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵因素。最近研究表明，胞內(nèi)CREM/pCREB比值主要與鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶IV(CaMK－IV)和蛋白磷酸酶2Ac(PP2Ac)這兩種酶的表達(dá)及活性有關(guān)［29－30］。CaMK－IV 的作用是在細(xì)胞核中直接促進CREM表達(dá)的增加并促進其與IL－2啟動子結(jié)合，PP2Ac則主要參與pCREM在T淋巴細(xì)胞中的去磷酸化，因此 CaMK－IV和 PP2Ac的增加將導(dǎo)致 IL－2合成減少。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者 T淋巴細(xì)胞中CaMK－IV和PP2Ac都明顯增加。

2 )活化T細(xì)胞核因子(NF－AT)增加。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者體內(nèi) NF－ATc2(NF－AT的一種亞型)的轉(zhuǎn)錄、表達(dá)及其與DNA的結(jié)合活性都明顯增加，促使 NF－ATc2 與 IL－2 啟動子 AP－1 位點結(jié)合增加，而這種結(jié)合的增加對IL－2啟動子起著負(fù)性調(diào)節(jié)作用，最終導(dǎo)致 IL－2 產(chǎn)生減少［31］。

3 )p65/p50減少。生理條件下，核因子NF－κB的p65和p50亞單位組成p65/p50二聚體，其通過與IL－2啟動子上的 NF－κB 位點結(jié)合來上調(diào) IL－2的轉(zhuǎn)錄。SLE患者T細(xì)胞中p65亞單位減少而p50亞單位增加，因此p65/p50二聚體減少，IL－2的轉(zhuǎn)錄受到抑制［32－33］。

Humrich 等［34］發(fā)現(xiàn)，在疾病早期用抗 IL－2 抗體中和SLE小鼠體內(nèi)的IL－2，可增加效應(yīng)T細(xì)胞的高反應(yīng)性，加劇Treg和效應(yīng)T細(xì)胞之間的不平衡，并加重疾病的進程;而短期(24h)內(nèi)3次腹腔注射IL－2 2μg則可以減弱這種不平衡，阻止疾病的進展并降低死亡率。究其原因，可能是SLE小鼠體內(nèi)IL－2水平的減少導(dǎo)致外周CD4+Foxp3+Treg數(shù)目減少，而Treg的減少使得效應(yīng)T細(xì)胞相對增加，這種不平衡最終加重了疾病的進程。大量的研究表明，SLE患者尤其是活動期患者的外周血中CD4+CD25+Treg數(shù)目減少或功能降低［35－36］。因此，逆轉(zhuǎn) Treg紊亂可能成為一種有前景的SLE治療方法。

2.2.2 用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療

目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者體內(nèi)都存在著不同程度的CD4+CD25+Treg數(shù)目減少或功能降低，CD4+CD25+Treg異?？赡軈⑴c了RA的發(fā)病并影響疾病進程。Ehrenstein等［37］發(fā)現(xiàn)，活動期RA患者外周血Treg功能降低，表現(xiàn)在對抗CD3和抗CD28單克隆抗體的刺激反應(yīng)減弱，并且不能抑制激活的T細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌促炎因子。也有研究發(fā)現(xiàn)，與正常組(n=9)相比，RA組患者(n=10)外周血中CD4+CD25+Treg的數(shù)目并沒有明顯的改變［(5.5±4.1)%vs(6.7±5.0)%，P＞0.05］，但RA患者關(guān)節(jié)滑液中CD4+CD25+Treg數(shù)目明顯多于外周血［(12.0±4.8)%vs(5.5± 4.1)%，P＜0.01］，且關(guān)節(jié)滑液中CD4+CD25+Treg表達(dá)高水平的CTLA－4、GITR和Foxp3，然而關(guān)節(jié)滑液中CD4+CD25+Treg的增殖反應(yīng)及其對效應(yīng)T細(xì)胞增殖的抑制作用均減弱［38］。另外，Vittecoq等［39］研究發(fā)現(xiàn)，早期RA患者的一個免疫病理學(xué)特征是全血中的IL－2和INF－γ產(chǎn)生減少。因此，可以推斷RA患者體內(nèi)CD4+CD25+Treg數(shù)目的減少或功能的降低可能與缺乏IL－2有關(guān)。

2.3 用作免疫佐劑及其他

IL－2由于在激活T淋巴細(xì)胞增殖方面具有重要的作用，目前已被廣泛用作疫苗佐劑，如用作乙型肝炎疫苗、單純皰疹病毒疫苗、HIV疫苗等的制備。徐燦［40］等成功構(gòu)建了同時含幽門螺桿菌尿素酶B亞單位基因和小鼠IL－2基因的重組活減毒鼠傷寒沙門菌核酸疫苗。體內(nèi)研究表明，其對小鼠幽門螺桿菌感染具有免疫防護性，且免疫佐劑IL－2可提高核酸疫苗的免疫防護率(87.5%vs 62.5%，P＜0.05)。

研究發(fā)現(xiàn)，IL－2與內(nèi)源性腦啡肽具有共同的抗原決定簇和相似的空間結(jié)構(gòu)，因此它能競爭性地結(jié)合到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中阿片受體上，產(chǎn)生中樞和外周神經(jīng)鎮(zhèn)痛作用，其中，中樞鎮(zhèn)痛作用主要通過阿片受體介導(dǎo)，而外周鎮(zhèn)痛作用除阿片受體外可能還有其他分子的參與［41］。另有研究表明，IL－2可改善糖尿病大鼠血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，這可能與激活NO通路和增加SOD有關(guān)［42］。

3 抗白細(xì)胞介素－2受體單克隆抗體的應(yīng)用研究

抗IL－2R單克隆抗體能顯著降低臨床器官移植中急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，聯(lián)合用藥時可減少激素的用量，具有毒副作用小、成本效益高等特點。Basiliximab(Simulect，舒萊)和 Daclizumab(Zenapax，賽尼哌)是目前已被廣泛用于預(yù)防腎移植后急性排斥反應(yīng)發(fā)生的抗IL－2R單克隆抗體，二者均以IL－2R的α亞基為靶點，而CD25主要表達(dá)于激活的T淋巴細(xì)胞表面。靜止的T細(xì)胞僅表達(dá)中等親和力的由β和γ亞基組成的受體，激活的T細(xì)胞則可表達(dá)高親和力的 IL－2R 并分泌 IL－2，而產(chǎn)生的 IL－2通過自分泌和旁分泌作用與T細(xì)胞表面的IL－2R結(jié)合，促進T細(xì)胞的增殖與分化。應(yīng)用CD25單抗則可封閉IL－2R 中的α 鏈，使 IL－2和 IL－2R 的結(jié)合受阻，抑制激活的T細(xì)胞進入細(xì)胞增殖循環(huán)，從而減少免疫應(yīng)答致急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。

Basiliximab是一種具有高度特異性的人/鼠嵌合抗體，可通過抗體鼠源性可變區(qū)競爭性地與ILRα亞基結(jié)合而發(fā)揮作用。由于Basiliximab可變區(qū)全部為鼠源性，所以在嵌合時保持了原來的特異性及親和力，與CD25的結(jié)合相當(dāng)緊密。同時，Basiliximab人源化成分占75%，因而具有免疫原性低、副作用小等特點。該單抗于2003年在國內(nèi)上市，臨床上常與不同的免疫抑制劑聯(lián)用，用于預(yù)防包括腎、肝、心臟等多種實體器官移植后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。

Daclizumab是用于器官移植的第一個人源化單克隆抗體，含90%人IgG序列和10%鼠序列，由于抗體可變區(qū)大部分是人源性的，因此其與CD25的親和力較 Basiliximab低。該單抗由羅氏公司于1998年在美國首次上市，臨床上除用于預(yù)防腎移植的急性排斥反應(yīng)外，還廣泛用于其他實體器官移植的抗排異反應(yīng)［43］。近年來，人們對Daclizumab用于治療非感染性葡萄膜炎進行了大量的研究，早期研究表明，Daclizumab經(jīng)靜脈和皮下注射后均可安全有效地降低嚴(yán)重危及視力的非感染性中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎患者對常規(guī)性全身皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑的依賴性，且耐受性良好。Reh等［44］初步考察了大劑量Daclizumab治療活動性非感染性葡萄膜炎的安全性及有效性，5名受試者于第0和14天分別接受靜脈注射Daclizumab 8和4 mg ·kg－1的誘導(dǎo)治療，若受試者在3周后未達(dá)到預(yù)定療效，則繼續(xù)皮下注射 Daclizumab 2 mg·kg－1，每4 周1次，持續(xù)52周。結(jié)果，4名受試者的玻璃體混濁現(xiàn)象在第4周時得到明顯改善，另一名受試者在第20周時也得到改善，且5人的平均視力明顯提高，即ETDRS(糖尿病視網(wǎng)膜病變早期治療研究)視力表上的目測字母數(shù)由69.2個增加到78.2個(P＜0.12，Wilcoxon配對符號秩檢驗)，同時患者對本品的耐受性好。此外，Sen等［45］首次嘗試將高劑量Daclizumab用于治療青少年自發(fā)性關(guān)節(jié)炎并發(fā)的后葡萄膜炎，結(jié)果表明，盡管Daclizumab有助于緩解患者的活動性炎癥，但在治療過程中需要對病人進行監(jiān)視，以防止?jié)撛诟弊饔玫陌l(fā)生，所以其安全性及有效性有待于進一步研究。此外，Daclizumab還被嘗試用于治療多發(fā)性硬化癥及其他自身免疫性疾病［46－47］。

4 結(jié)語

近年來，有關(guān) IL－2、CD4+CD25+Treg和自身免疫性疾病三者關(guān)系的研究日益增多，這對更加深入了解自身免疫性疾病的發(fā)病機制起到了非常重要的作用，并使得對IL－2的應(yīng)用研究由抗腫瘤治療逐漸擴展到對自身免疫性疾病的治療。目前，筆者所在實驗室也進行了這方面的研究，初步結(jié)果顯示，舌下給予重組人 IL－2(rhIL－2)，對佐劑型關(guān)節(jié)炎大鼠具有一定的治療作用。至于IL－2對膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠的作用，尚有待進一步研究。

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Advances in Application of Interleukin-2 and Its Related Drugs

CHANG Rui－xue， YAN Tian－h(huán)ua， WANG Qiu－juan， GUO Qing－long

(DepartmentofPhysiology，ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing210009，China)

Interleukin－2(IL－2)is a cytokine which plays an important and complex role in the immune regulation.IL－2 can enhance immune function by stimulating lymphocyte proliferation and increase the immune tolerance because of its ability to restrict T cell responses.Thus it can be used not only in the treatment of cancer and infectious diseases，but also in the suppression of autoimmune diseases.Advances in application of IL－2 and anti－IL－2 receptormonoclonal antibodieswere reviewed.

interleukin－2;autoimmune disease;immune tolerance;anti－IL－2 receptormonoclonal antibody

R 979.5

A

1001－5094(2011)01－0001－07

10.3969/j.issn.1001－5094.2011.01.001

［接受日期］2010－11－26

*通訊作者:王秋娟，教授;

研究方向:心血管藥理學(xué);

Tel:025－83271341; E-mail:qjwangnj@sina.com

＊＊通訊作者: 郭青龍，教授;

研究方向:腫瘤藥理學(xué);

Tel:025－83271055; E-mail:qinglongguo@hotmail.com

(責(zé)任編輯:范鳴)