尿毒癥患者遠(yuǎn)期并發(fā)癥的機(jī)制與防治

王久艷

天津市薊縣人民醫(yī)院血透室 301900

維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)和腹膜透析是不完全性腎功能替代療法,不能完全糾正尿毒癥的代謝紊亂和清除體內(nèi)蓄積的毒性物質(zhì),在透析治療過程中經(jīng)常遇到一些常規(guī)透析所不能解決的問題,而隨著存活時間的延長會產(chǎn)生新的并發(fā)癥。正確診治和處理并發(fā)癥,對降低我國透析患者的住院率和病死率,改善生活質(zhì)量和延長壽命均具有重要意義。本文就透析相關(guān)心腦血管并發(fā)癥、貧血、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、透析相關(guān)性淀粉樣變、病毒性肝炎、營養(yǎng)不良與微炎性反應(yīng)狀態(tài)等方面的最新研究結(jié)果作一綜述。

1 心血管并發(fā)癥

心血管并發(fā)癥是透析患者最常見的死亡原因。死亡率占44.2%～51.0%,透析患者(25～64歲)的心血管發(fā)病率較一般人群增加50倍[1]。據(jù)HEMO的研究報道,MHD患者高血壓[血壓 ＞140/90mmHg(1mm Hg=0.133kPa)]的發(fā)生率＞70%,服用降壓藥物占75%,其中22%以上的患者服用降壓藥后血壓未能降至正常。部分患者(5%)經(jīng)合理聯(lián)合應(yīng)用3種或3種以上藥物,血壓仍不能控制在正常水平,臨床上稱之為難治性高血壓。心血管疾病最常見的原因多是開始透析過晚和高血壓控制欠佳,多數(shù)患者在透析前已存在心臟擴(kuò)大、心力衰竭、心包炎;動靜脈瘺分流量過大;透析不充分,透析后高血壓未控制或反而加重誘發(fā)所謂“干性”肺水腫,透析間期水鈉控制不嚴(yán)等。缺血性心肌病危險因素除高血壓、糖尿病、高脂血癥等,透析后發(fā)現(xiàn)有左室擴(kuò)張、左室向心性肥厚、左室收縮功能障礙和低蛋白血癥等[2]。如何評估透析患者的心血管風(fēng)險和預(yù)后已經(jīng)成為研究熱點。血清腦鈉肽和肌鈣蛋白T是強(qiáng)烈預(yù)測心血管事件的生物學(xué)標(biāo)志物[3];持續(xù)增高的超敏C反應(yīng)蛋白是心血管事件發(fā)生率的獨立危險因素,也是判斷血液透析患者預(yù)后的重要預(yù)測因子;動脈僵硬度是MHD患者心血管死亡及遠(yuǎn)期預(yù)后的獨立預(yù)測因素,動脈脈搏波速度可用于評價動脈僵硬度[4]。目前認(rèn)為控制血壓是降低慢性腎臟病患者心血管危險的最重要措施,理想的血壓透析前應(yīng)＜140/90mm Hg,透析后血壓＜130/80mmHg。而對透析患者的降脂治療不做常規(guī)推薦[5]。有小樣本的隨機(jī)對照研究結(jié)果支持坎地沙坦及卡維地洛對透析患者的心血管有保護(hù)作用[6]。此外,保持血紅蛋白在110～120g/L之間和控制鈣磷水平對降低透析患者心血管風(fēng)險也十分重要。

透析中低血壓的防治較高血壓更為棘手,根據(jù)2005年K/DOQI指南定義,透析中低血壓是指患者在血液透析過程中收縮壓下降達(dá)20mmHg,或平均動脈壓下降達(dá)10mm Hg,并伴有臨床癥狀。目前用于預(yù)防透析中低血壓的措施包括透析當(dāng)日停服降壓藥、透析中禁食、使用可調(diào)鈉透析以及降低透析液溫度等,但僅能取得部分療效。國內(nèi)外許多臨床研究表明鹽酸米多君對防治透析中低血壓有益。2006年5-12月國內(nèi)關(guān)于鹽酸米多君的多中心開放研究收集了114例WHD患者,透析開始后15～30min口服鹽酸米多君2.5～10.0mg,結(jié)果提示鹽酸米多君治療透析中低血壓安全有效,但該治療對WHD患者存活率的影響仍需長期多中心隨機(jī)對照研究[7]。

除高血壓和低血壓外,血壓節(jié)律異常作為影響患者預(yù)后的重要因素近年來頗受關(guān)注。隨著腎小球濾過率的下降,夜間血壓下降會逐漸削弱乃至消失,透析患者中有更高比例的“非杓型”血壓患者。在WHD患者中,甲狀旁腺激素以及血管僵硬程度可能是日夜節(jié)律異常的重要影響因素[8]。

2 貧血

DOPPS研究結(jié)果顯示,多數(shù)MHD患者均存在嚴(yán)重貧血,且透析不能糾正貧血[9]。貧血原因主要為促紅細(xì)胞生成素(EPO)不足和缺鐵,鐵儲備不足和(或)鐵的利用障礙是血紅蛋白生成不足或EPO反應(yīng)性降低的主要原因之一。MHD患者每年鐵的負(fù)平衡可高達(dá)2 000mg[10]。血紅蛋白目標(biāo)值是110～120g/L。眾多國內(nèi)外資料顯示:合理應(yīng)用EPO,不僅能有效糾正貧血,減少M(fèi)HD患者的左心室肥大等心血管合并癥發(fā)生,改善患者腦功能和認(rèn)知能力,提高生活質(zhì)量和機(jī)體活動能力;而且能降低患者的住院率和死亡率[11]。

目前治療腎性貧血藥物的主要研究方向是尋找不良反應(yīng)小,給藥間歇長和價格便宜的新型紅細(xì)胞生成刺激劑。達(dá)泊依汀是一種紅細(xì)胞生成素高糖基化類似物,其半衰期較EPO長,因而可延長給藥間歇。德國多中心試驗將1 101例每周使用1次EPO的透析患者改為2周1次達(dá)泊依汀治療,可保持良好的血紅蛋白水平[12]。持續(xù)性紅細(xì)胞生成素受體激動劑目前已在美國完成Ⅱ期臨床試驗,這一多中心隨機(jī)開放性研究確定了患者從EPO轉(zhuǎn)用持續(xù)性紅細(xì)胞生成素受體激動劑所需的最佳劑量及其藥物耐受性[13]。靜脈鐵劑在腎性貧血患者中的應(yīng)用現(xiàn)已達(dá)成共識,最近的DRIVE研究結(jié)果提示對EPO抵抗的血液透析患者,即使血清鐵蛋白＞500μg/L,合用靜脈鐵劑也比單用EPO能更好更快地糾正貧血[14]。

3 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidi-sm,SHPT)是繼發(fā)于腎功能不全的一種常見并發(fā)癥,約見于剛進(jìn)入透析患者的 55%～61%,隨著腎功能的進(jìn)一步惡化,這種發(fā)生率還逐漸增高。MHD患者幾乎100%均有腎性骨病[15]。其特征是甲狀旁腺增生和甲狀旁腺素過度合成和分泌,進(jìn)而導(dǎo)致骨過度重吸收,軟組織和血管鈣化,心血管事件的發(fā)生率和死亡率明顯增加[16]。導(dǎo)致SHPT的原因很多,其中主要是低鈣血癥、高磷血癥和骨化三醇缺乏,甲狀旁腺鈣敏感受體表達(dá)下調(diào)也是原因之一。因此,維持合適的鈣磷代謝平衡及甲狀旁腺素(parathyoid horm-one,PTH)水平已成為人們研究的熱點。MHD患者理想的血磷水平應(yīng)為1.13～1.78mm ol/L,血鈣2.1～ 2.37mmol/L,鈣磷乘積應(yīng)＜55mg2/dl2。如果血清總鈣低于正常值及PTH值超過300ng/L者,應(yīng)積極降低血磷,糾正低血鈣、應(yīng)用維生素D制劑;血鈣水平高于目標(biāo)值,應(yīng)減少或停用磷結(jié)合劑及維生素D制劑,應(yīng)用低鈣透析液,防止發(fā)生轉(zhuǎn)移性鈣化。高通量透析能顯著降低PTH水平,可能與磷的清除增加及血鈣水平升高有關(guān)。

甲狀旁腺增生涉及許多復(fù)雜機(jī)制,目前研究認(rèn)為經(jīng)鈣敏感受體的信號通路可能最為重要。利用鈣敏感受體激動劑可以長期控制透析患者PTH水平,不僅不增加血清鈣、磷和維生素D水平,而且促使血清鈣磷乘積下降;并有可能減慢SHPT進(jìn)展,抑制SHPT相關(guān)的腎臟和心血管病變進(jìn)展,減輕骨化三醇誘導(dǎo)的血管鈣化[17]。另外,新型磷結(jié)合劑、新型維生素D衍生物的出現(xiàn)也將為SHPT提供新的選擇。

4 透析相關(guān)性淀粉樣變

透析相關(guān)性淀粉樣變是MHD患者一種常見的嚴(yán)重并發(fā)癥,大多發(fā)生于透析治療5～10年之后,有報道稱透析超過15年者100%發(fā)生這種并發(fā)癥。為防止淀粉樣變的發(fā)生,首先必須采用合理的透析方案,高通量生物相容性合成膜可以增加β2-MG的清除率,降低其血清濃度,減少合并癥,長時透析(包括每天透析和夜間透析)和超濾或血液透析濾過也可增加清除[18]。

5 病毒性肝炎

病毒性肝炎是透析患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,MHD患者是肝炎病毒感染的高危人群。以往認(rèn)為乙型肝炎(HBV)是MHD患者的主要肝炎類型,但近15年來HBV的發(fā)生率大大降低,而丙型肝炎(HCV)由于較高發(fā)病率而受到重視。國內(nèi)報道MHD患者HCV感染率為5%～50%,顯著高于健康獻(xiàn)血者。MHD患者HCV感染發(fā)生率高于腹膜透析患者。感染原因MHD患者除了免疫功能低下外,主要與反復(fù)透析及輸血有關(guān)。HCV感染率隨MHD時間的延長、輸血次數(shù)增加而升高。HCV的傳播途徑與HBV一樣為血源性傳染。近年來,我們從以下幾方面著手減少了肝炎感染的機(jī)會:(1)嚴(yán)格檢查供血;(2)提倡使用EPO及造血原料糾正貧血以減少輸血,選擇適當(dāng)?shù)耐肝鰰r機(jī),積極改善患者的營養(yǎng)狀況,提高患者免疫力;(3)強(qiáng)化消毒隔離措施,嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作,血液凈化室實行分區(qū)管理,實行專機(jī)專用,使用一次性透析材料,切斷經(jīng)血傳播途徑[19]。

6 營養(yǎng)不良與微炎性反應(yīng)狀態(tài)

2000年,Schomig等提出營養(yǎng)不良、炎性反應(yīng)、動脈粥樣硬化綜合征稱為M IA綜合征。M IA綜合征與心血管疾病和高病死率相關(guān),三者形成了惡性循環(huán)。營養(yǎng)不良普遍存在于MHD患者中,據(jù)統(tǒng)計,約有40%的透析患者有不同程度的營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良是影響透析患者生活質(zhì)量和增加病死率的重要因素。導(dǎo)致MHD營養(yǎng)不良狀態(tài)的原因有很多:主要是尿毒癥本身存在的內(nèi)分泌和代謝紊亂以及血液透析過程對營養(yǎng)物質(zhì)的影響,從而導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足和厭食癥,透析不充分導(dǎo)致K t/V不達(dá)標(biāo),代謝性酸中毒狀態(tài)也能減慢蛋白降解。對于MHD患者,血清白蛋白濃度下降是營養(yǎng)不良狀態(tài)早期最敏感的臨床標(biāo)志[20]。2006年周德福報道,北京地區(qū)MHD患者血清白蛋白＞35g/L者,占60.4%。改善透析患者營養(yǎng)不良的措施包括:(1)增加透析劑量,保證充分透析;(2)增加飲食蛋白和熱量攝入;(3)使用能降低蛋白分解的生物相容性好的透析膜;(4)應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)或腸外營養(yǎng)支持;(5)補(bǔ)充L-肉毒堿;(6)應(yīng)用重組人生長激素;(7)應(yīng)用EPO。

MHD患者慢性炎性反應(yīng)主要與慢性腎臟病本身、過程與遺傳種族因素有關(guān),是影響MHD患者預(yù)后的主要原因之一。在體外實驗中,即使透析液只包含0.07EU/m l的內(nèi)毒素仍可以造成慢性炎性狀態(tài)。目前多數(shù)觀點傾向于調(diào)低透析用水微生物限制標(biāo)準(zhǔn),或采用超純透析液,有觀點認(rèn)為應(yīng)使內(nèi)毒素＜0.03EU/m l。

7 影響MHD患者長期存活的因素及死亡原因

南京總醫(yī)院解放軍腎臟病研究所資料顯示,MHD患者5年生存率從2000年的64%上升至2005年的73%,10年生存率從2000年的55%上升至2005年61%,15年及20年生存率達(dá)到51%[14],存活最長3例已超過27年。此外,長期存活患者開始透析時相對更年輕,進(jìn)入透析時尿毒癥病程較短,高血壓和心衰發(fā)生率低。

8 結(jié)語

隨著透析技術(shù)日益成熟和經(jīng)濟(jì)能力的不斷提高,對透析的治療理念和目標(biāo)均發(fā)生了很大變化。透析的目標(biāo)已由維持患者基本生存、延長生命,轉(zhuǎn)變?yōu)樘岣呱|(zhì)量,促進(jìn)患者回歸社會。研究新的技術(shù),有效治療遠(yuǎn)期合并癥,提高生活質(zhì)量是MHD患者社會復(fù)歸率的基礎(chǔ)。

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