卵巢早衰的病因研究

金曉華 朱艷紅

天津市薊縣中醫(yī)院 301900

卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)是指已建立規(guī)律月經(jīng)的婦女,40歲以前由于卵巢功能衰退而出現(xiàn)持續(xù)性閉經(jīng)和性器官萎縮,常有促性腺激素水平的上升和雌激素水平的下降,臨床表現(xiàn)伴有不同程度的潮熱多汗、陰道干澀、性欲下降等絕經(jīng)前、后癥狀,使患者未老先衰,給其身心健康和夫妻生活帶來極大痛苦。據(jù)統(tǒng)計,POF發(fā)病率在一般人群中占1%～3%[1]。近年來POF有上升的趨勢,下面就POF的病因研究進行綜述。

1 心理因素

生活節(jié)奏加快導(dǎo)致的心理壓力過大,會使女性提早出現(xiàn)更年期的癥狀。據(jù)一項問卷調(diào)查資料顯示:在30歲的白領(lǐng)中,有27%的人存在著不同程度的隱性更年期的現(xiàn)象。她們自訴身心疲憊、體重攀升、煩躁失眠、皮膚干燥、月經(jīng)失調(diào)等。有時還會厭煩工作,莫名其妙的生病,嚴重影響自己及家人的生活和工作。在婦科門診,這種受到更年期過早侵襲的女性已經(jīng)占到門診量的20%左右。心理學(xué)家研究后發(fā)現(xiàn),造成這些女性卵巢早衰、過早出現(xiàn)更年期癥狀的原因是心理壓力過大。

2 遺傳學(xué)因素

約10%的POF患者有家族史,姐妹數(shù)人或祖孫三代可同時發(fā)病,既可表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng),也可表現(xiàn)為繼發(fā)性閉經(jīng)[2]。如果說你的母親絕經(jīng)比較早,40歲以前就絕經(jīng),那么你也有這種可能性。另外,月經(jīng)初潮年齡越早,絕經(jīng)發(fā)生的也越早。研究發(fā)現(xiàn),卵泡數(shù)量的維持必須有兩條結(jié)構(gòu)正常的X染色體存在。經(jīng)研究認為,X染色體長臂影響卵巢功能,而短臂影響身高,X染色體受損導(dǎo)致有絲分裂停止,即典型的 Turner(Turner's syndrome)綜合征[3]。55%Turner綜合征的核型為45,X。在剩下的45%中,核型可為嵌合體45,X/46,XX;45,X/47,XXX;45,X/46,XX/47,XXX等[4]。不同的核型引起不同的臨床表現(xiàn)。目前認為兩條X染色體上都存在與卵子發(fā)生相關(guān)的等位基因,X染色體發(fā)生畸變或缺失,相關(guān)基因異常或缺失,可引起卵子發(fā)生障礙,導(dǎo)致POF的發(fā)生。最近,Rao等發(fā)現(xiàn)嵌合體45,X/46,X,del(X)(p11.1-p22.3)可引起 POF[5]。

在基因工程和臨床研究的基礎(chǔ)上,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)決定卵巢功能的基因位點為Xq21.3-q27或Xq26.1-q27和Xq13.3-q21.1,這是維持正確卵巢功能必需的完整區(qū)域,這些區(qū)域里的缺失與POF有關(guān)?？赡芘cPOF有關(guān)的基因突變多達20余種,而學(xué)者們公認的是位于X的FMRI基因和位于2p的FSH-R基因[6]。FMRI基因(fragile maturation regionl)位于Xq27.3上,它的5'未翻譯區(qū)域中多形性的CGG三核苷酸擴展引起脆性X綜合征(fragile X syndrome,FRAXA)。約 13%～25%的 FRAXA患者發(fā)生POF。FRAXA前突變與POF有著明確的關(guān)系[7]。最近有研究表明,FM RI基因在POF發(fā)生中所引起的作用遠遠大于先前研究得出的結(jié)論[8]。FSH受體(FSH receptor,FSH-R)基因位于染色體2p上。Aittomaki等1995年在芬蘭的一個原發(fā)閉經(jīng)家庭中識別出了FSH-R基因突變,在編碼細胞部分區(qū)域的外顯子7處發(fā)現(xiàn)一個點突變,突變受體的體外表達研究顯示,轉(zhuǎn)染細胞膜上FSH-R的親和力良好,但數(shù)目減少,它可能是人X相關(guān)的性腺功能障礙的候選基因[9]。但FSHR基因突變僅在遺傳病高發(fā)的芬蘭有報道(75名芬蘭POF婦女中29%可以發(fā)現(xiàn)這種突變),在美國、巴西、英國和法國人群中的研究均未發(fā)現(xiàn)該突變。北京大學(xué)第三醫(yī)院對73例POF患者采用PCR方法擴增FSH-R基因的第7外顯子,結(jié)果發(fā)現(xiàn) POF患者和對照組婦女的FSH-R基因均未發(fā)生C566T突變。這與不少國家的報道一致,進一步證明C566T突變在芬蘭以外的地區(qū)是罕見的。值得提出的是,本研究報道的病例數(shù)與其他研究報道相比是最多的,但由于本研究未對FSH-R基因的全部序列進行篩選,因此尚不能除在FSH-R基因以外的其他部位有發(fā)生突變的可能[10]。

3 免疫學(xué)因素

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),卵巢早衰患者的免疫調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答均處于衰老狀態(tài),存在著CD4+/CD8+明顯下降,CD16細胞數(shù)增高及總補體溶血活性(CH50)增高。臨床上發(fā)現(xiàn),5%～30%的POF患者同時患有其他自身免疫性疾病,患有自身免疫性疾病的婦女體內(nèi)免疫機制存在問題,如風濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺疾病等,使體內(nèi)的免疫系統(tǒng)往往會錯誤地將卵巢組織內(nèi)生殖細胞當成外來的異物而予以殺傷、破壞。

4 促性腺激素作用障礙

許多研究者都發(fā)現(xiàn),部分POF患者卵巢卵泡并未完全耗竭,但對內(nèi)源性高促性腺激素缺乏反應(yīng)。有人將其命名為卵巢抵抗綜合征(ovarian resistant syndrome,RoS)。絕大多數(shù)研究者認為 RoS是由于促性腺激素及其受體變異或受體后作用介質(zhì)異常,導(dǎo)致促性腺激素作用障礙所致。

5 酶缺陷

17α羥化酶及17,20碳鏈裂解酶等甾體激素合成關(guān)鍵酶的缺乏,導(dǎo)致性激素的缺乏,性激素水平低下,促性腺激素反饋性增高,患者多表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng),少數(shù)患者有正常月經(jīng),但卵巢內(nèi)卵泡閉鎖速度加快出現(xiàn)POF。半乳糖-1磷酸酶尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏可引起半乳糖血癥,以前認為增多的半乳糖可直接損害卵母細胞,其代謝產(chǎn)物可對卵巢實質(zhì)產(chǎn)生損害,半乳糖分子的滲入可改變促性腺激素的活性,引起卵巢卵泡的過早耗竭。最近有研究表明,半乳糖對卵巢的影響主要和循環(huán)血中異常的FSH有關(guān),而非先前報道的其對卵巢直接的毒性作用[11]。粘多糖病患者也容易發(fā)生POF,機制尚不完全清楚,可能與代謝產(chǎn)物對卵巢細胞的毒性作用有關(guān)。

6 原始卵泡儲備過少,卵巢閉鎖或耗竭過快

如果胚胎時期從卵黃囊遷入卵巢內(nèi)的生殖細胞過少,或卵泡膜顆粒細胞不能合成足夠的卵母細胞成熟分裂抑制因子(oocyte meiosis inhibiting factor,OMIF),而使僅有的少數(shù)卵細胞在提前完成第1次成熟分裂后過早退化,就會引起POF[2]。

7 卵巢疾病

40歲以前切除部分或一側(cè)卵巢,而造成部分卵巢組織功能減退,導(dǎo)致卵巢早衰。過去認為切除一側(cè)卵巢后對側(cè)卵巢可維持正常的分泌功能。近年的研究發(fā)現(xiàn),一側(cè)卵巢切除后,卵巢分泌功能急速下降,骨質(zhì)疏松及更年期癥狀出現(xiàn)的機會增加。

8 放療和化療

放射線可使卵巢卵泡喪失、間質(zhì)纖維化和玻璃樣變,血管硬化和門細胞潴留等?；熕幬镉绕涫峭榛瘎┛梢餚OF,化療藥物使卵巢包膜增厚、間質(zhì)纖維化,但存在大量的停止發(fā)育的原始卵泡,因此化療藥物停用后,65%～70%的患者可以恢復(fù)卵巢的正常功能。

9 不良習(xí)慣

有關(guān)調(diào)查表明,每周食用魚、蝦的婦女,絕經(jīng)年齡較晚;常年喝牛奶的婦女,量越多、時間越長,絕經(jīng)越晚;從不鍛煉身體的婦女絕經(jīng)年齡早;受到被動吸煙侵害越多,時間越長,絕經(jīng)越早;減肥過度的女人也容易發(fā)生卵巢早衰,因為相當部分的雌激素保存在脂肪組織中,過度減肥、營養(yǎng)不良者卵巢早衰的危險性越大。

盡管上面列舉了9種POF的病因,但大多數(shù)POF(即特發(fā)性POF)尚不能找到明確的病因。綜上所述,POF的病因十分復(fù)雜,針對不同病因的POF患者,應(yīng)針對其病因制定不同的臨床治療方案。臨床醫(yī)生應(yīng)掌握POF的發(fā)病原因,從而更好的改善其臨床治療。

1 楊業(yè)洲.卵巢早衰〔M〕//王世閬.卵巢疾病.北京:人民衛(wèi)生出版社,2004:102-108.

2 謝梅青.卵巢早衰的病因〔J〕.實用婦產(chǎn)科雜志,2008,19(4):193-194.

3 Van Kasteren YM,et al.Premature ovarian failure:a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy〔J〕.Hum Reprod Update,1999,5(5):483.

4 鄭敏.卵巢早衰的病因〔J〕.國外醫(yī)學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)分冊,2005,32(3):164-165.

5 Rao L,Babu A,Padmalatha V,et al.Novel X-chromosomal defect associated with abnormal ovarian function〔J〕,J obstet Gynaecol Res,2005,31(1):12-15.

6 Davison RM,Davis CJ,Conway CS.T he X chromosome and ovarian failure〔J〕.Clin Endocrinol(Oxf),1999,51(6):673.

7 Christion Maitre S,Vasseur C,et al.Genesand premature ovarian failure〔J〕.Mol Cell Endocrinol,1998,145(1-2):75.

8 Bretherick K L,Fluker MR,et al.FM RI repeat sizes in the gray zone and high end of the normal range are associated with premature ovarian failure〔J〕.Hum-Genet,2005,117(4):376-382.

9 Aittomaki K,Lucena JLD,Pakarinen P,et al.Mutation in the follicle-stimulating hormome receptor gene cause hereditary hypergonadotropic ovarian failure〔J〕.Cell,2007,82(6):959-968.

10 陳新娜,陳貴安,李美芝.卵巢早衰患者卵泡刺激素受體基因突變的檢測〔J〕.中華婦產(chǎn)科雜志,2006,41(5):315-317.

11 Menezo YJ,Lescaille M,Nicollet B,et al.P regnancy and delivery after stmulation with rFSH of a galatosemia patient suffering hy pergonadotropic hypogonadism;case report〔J〕.J Assist Reprod Genet,2004,21(3):89-90.