非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機制與治療研究進展

高美英

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院感染科，武漢430030)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和遺傳易感性密切相關的代謝應激性肝損傷。其肝組織病理學改變與酒精性肝病相似，而并無過量飲酒史。病理學基礎為肥胖及IR，被視為是代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)的一個組分，或為MS的肝臟表現(xiàn)。NAFLD包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及肝纖維化/肝硬化等類型，可進展為失代償期肝硬化、肝功能衰竭，并與肝癌的發(fā)生密切相關，同時亦能并發(fā)代謝相關并發(fā)癥:高血壓，糖尿病，動脈粥樣硬化性心(冠心病)、腦(卒中)、腎(腎動脈硬化)血管病等?；颊呤紫瘸霈F(xiàn)肝功能丙氨酸氨基轉移酶異常，繼而出現(xiàn)糖尿病、心血管疾病;NAFLD已成為糖尿病和心血管疾病的預測因素，而心、腦血管事件又是影響NAFLD預后的重要因素。隨著營養(yǎng)過剩、體力活動減少以及生活節(jié)奏緊張等生活方式與環(huán)境因素的改變，NAFLD患病率正迅猛升高，已被世界衛(wèi)生組織列為21世紀全球重要的公共健康問題之一。曾經(jīng)消瘦的中國人如今出現(xiàn)體質(zhì)量迅速增長，肥胖人數(shù)不斷增加，以及我國原有的乙、丙型肝炎病毒感染的患者，中國人將面臨NAFLD患病率繼續(xù)升高以及多種損肝因素并存的威脅。NAFLD在我國已成為僅次于慢性病毒性肝炎的第二大肝病，而當前醫(yī)務界對這種較新的“現(xiàn)代都市病”尚無足夠認識，為此，筆者特對NAFLD相關的發(fā)病機制及治療方面的研究進展綜述如下。

1 流行病學

NAFLD是近年來逐漸被廣泛認識的一種慢性肝臟病，在美國等西方國家已為常見的肝臟疾病，患病率為20%，當今亞太地區(qū)的患病率也越來越高，我國上海市NAFLD患病率已高達17%[1]。NAFLD已呈全球化流行趨勢。在確診為NAFLD的患者中，30%～100%具有肥胖，10%～75%有2型糖尿病，10%～92%有高脂血癥，顯示與MS關系密切。

NAFLD可以累及各年齡組和幾乎所有人群。單純性NAFLD男女差異不明顯，NASH可能女性多于男性。此外缺乏危險因素的(隱源性脂肪肝)病例也不少見。兒童脂肪肝與成年患者相比，兒童NAFLD患者中NASH比例偏高，門管區(qū)炎癥較重，纖維化明顯，為此發(fā)生肝硬化的進程也可能更快，致兒童NAFLD患者的生存期明顯縮短，對兒童的健康構成了威脅。

2 病因與發(fā)病機制

2.1 病因NAFLD分原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。營養(yǎng)過剩所致的體質(zhì)量增加過快和過重、肥胖、糖尿病、高脂血癥等代謝綜合征相關性脂肪肝，以及隱源性脂肪肝等屬于原發(fā)性NAFLD和NASH范疇。營養(yǎng)不良、全腸外營養(yǎng)、減肥手術后體質(zhì)量急劇下降、藥物/環(huán)境和工業(yè)毒物中毒等所致脂肪肝則屬于繼發(fā)性NAFLD和NASH范疇。通常文獻所述及的NAFLD和NASH多指原發(fā)性NAFLD。

2.2 發(fā)病機制NAFLD、NASH的發(fā)病機制十分復雜，且尚未完全闡明，有如下觀點。

2.2.1 IR與NAFLDNAFLD與MS關系密切相關，作為MS共同病理生理基礎的IR被認為是NAFLD發(fā)生的始動及中心環(huán)節(jié)。GIULIO等[2]認為IR可能是NAFLD的一個早期表現(xiàn)或為原發(fā)病理改變，且通常還并發(fā)有肥胖和(或)糖尿病所致的IR，IR在脂肪肝的發(fā)病過程中起重要作用。胡智闐等[3]認為IR可能后于NAFLD的形成，并且是隨著NAFLD的形成和發(fā)展而逐漸出現(xiàn)的，NAFLD可能是IR綜合征的一個前期的病理表現(xiàn)。范建高在第20次全國中西醫(yī)結合消化系統(tǒng)疾病學術會議上以題為“非酒精性脂肪性肝病的過去、現(xiàn)在和未來”的報告分析:在肝臟脂肪沉積之初并非均有IR，肝臟IR常早于外周IR，認為肝內(nèi)炎癥損傷本身有可能誘發(fā)和加劇IR。IR及其代謝紊亂與NAFLD間可能是互為因果的關系。

2.2.2 脂肪細胞功能紊亂與脂肪分存NAFLD患者多數(shù)具有肥胖，脂肪細胞功能障礙是肥胖條件下IR發(fā)生的根源。脂肪細胞的功能有兩種:①儲存三酰甘油(triglycerides，TG);②分泌多種激素和細胞因子，與IR有關的激素或因子是瘦素、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細胞介素、脂聯(lián)素、抵抗素等。脂肪組織在肥胖時可過度增生，為滿足組織厚度增加帶來的需要，內(nèi)部需不斷進行重建，如細胞間質(zhì)重組、細胞體積增大、毛細血管延伸等。這種重建過程有一定限度，達到極限時，脂肪組織因為微循環(huán)不足而產(chǎn)生低氧，低氧使脂肪細胞失去儲存脂肪的能力，內(nèi)分泌發(fā)生改變，如瘦素分泌增多(削弱胰島素效應)、脂聯(lián)素分泌減少(對胰島素反應性降低)可導致IR。同時亦能引起巨噬細胞浸潤及慢性炎癥反應，還可以導致氧化應激，這些變化都可促進IR的發(fā)生。

肥胖發(fā)展到一定階段，脂肪組織的儲存功能達到滿負荷，導致脂肪在血液或其他非脂肪組織或器官中堆積，如肝臟脂肪堆積、胰腺脂肪堆積等進行脂肪分存，過多的脂肪酸可通過中間產(chǎn)物引起IR。

2.2.3 NAFLD、NASH肝損傷的機制起源于營養(yǎng)過剩、熱量攝入大于消耗的肥胖者引發(fā)脂質(zhì)代謝紊亂、糖代謝紊亂而出現(xiàn)IR，IR又可誘發(fā)肝細胞脂肪變和肝內(nèi)炎癥。

2.2.3.1 脂肪沉積于肝臟研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者血清游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)水平升高，其原因為:①大量的高脂飲食使FFA攝入增多;②外周脂肪組織中脂肪分解增多;③肝內(nèi)合成增加。增多的FFA進入肝細胞內(nèi)，超過肝臟的氧化能力，使過剩的FFA酯化為TG，雖然肥胖性脂肪肝患者極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)合成和分泌代償性增加，但仍不足以排泄異常合成增多的TG，導致TG在肝內(nèi)蓄積，形成肝脂肪變性——單純性脂肪肝，視為NAFLD發(fā)生的初次打擊。FFA顯著增加時，通過其代謝產(chǎn)物阻斷胰島素在細胞內(nèi)的信號傳導、抑制外周葡糖糖的利用而引起IR。IR通過促進脂肪分解和高胰島素血癥(使糖降解加速、使脂肪酸合成增加)導致脂肪在肝細胞內(nèi)蓄積，從而進一步增加肝內(nèi)TG的蓄積，表明因果間相互影響[4]。

2.2.3.2 脂毒性增多的FFA(特別是二羧酸)具有細胞毒性(脂毒性)，可損害細胞膜、線粒體和溶酶體膜，導致肝細胞線粒體腫脹和通透性增加，從而引發(fā)肝細胞變性、壞死和炎癥細胞浸潤。

2.2.3.3 氧應激和脂質(zhì)過氧化損傷NAFLD的發(fā)生與IR、氧應激和脂質(zhì)過氧化反應有關。由于TG在肝細胞內(nèi)蓄積，大量的FFA在線粒體內(nèi)氧化，產(chǎn)生了過多的活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)[5]，包括超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基等，稱為氧應激反應。正常情況下機體可動用酶及非酶抗氧化系統(tǒng)(超氧化物歧化酶、維生素E、谷胱甘肽、微量元素……)通過化學反應清除組織內(nèi)自由基，病理情況下抗氧化物質(zhì)被耗竭，ROS和許多自由基不能被完全代謝，過多的ROS可損傷線粒體，又進一步加重肝脂肪蓄積。ROS對脂類和細胞膜具有破壞作用，ROS與膜磷脂的不飽和脂肪酸作用產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化反應，既破壞生物膜的結構與功能，又形成一系列脂質(zhì)自由基及降解產(chǎn)物——脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物[6]，其中丙二醛(malondialdehyde，MDA)和4-羥化壬烯是兩個強有力的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，可損傷線粒體膜和細胞膜，介導肝內(nèi)炎癥細胞浸潤，引起肝細胞膜損傷(二次打擊)導致脂肪性肝炎、肝纖維化及肝硬化[7]。

2.2.3.4 脂肪組織的內(nèi)分泌失調(diào)①TNF-α增多。肝內(nèi)TNF-α表達增多的原因有:a.肝臟內(nèi)FFA增多引致Kupffer細胞生成TNF-α;b.肥胖者脂肪組織本身分泌的TNF-α增多;c.肥胖者肝臟內(nèi)的氧化應激導致TNF-α增多。增多的TNF-α通過與肝細胞膜上的TNF-αⅠ型受體結合，促進細胞凋亡;增多的TNF-α可使線粒體ROS形成增多，從而促進脂質(zhì)過氧化和肝細胞壞死;而肝內(nèi)增多的FFA也具有加強TNF-α細胞毒性的作用。②高瘦素血癥和瘦素抵抗。肥胖者體內(nèi)增高的瘦素水平參與肝細胞脂肪變、炎癥和肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。③抵抗素水平與NASH的嚴重度呈正相關，導致肝纖維化的程度也較重。

2.2.3.5 其他原因腸道細菌發(fā)酵產(chǎn)生的乙醇，廣泛存在的腸源性內(nèi)毒素血癥以及肝毒性藥物等均可作為二次打擊參與NASH的發(fā)病。

2.2.3.6 遺傳因素家族性肥胖及MS患者的NASH發(fā)病率顯著增高，NASH和隱源性肝硬化有家族性發(fā)病的現(xiàn)象，均提示遺傳易感因素在NASH的發(fā)病中可能起一定作用。

2.2.4 NAFLD肝外的損害IR及其繼發(fā)的代謝紊亂是產(chǎn)生冠心病、糖尿病及高血壓的共同土壤。中國人肥胖程度不重、而內(nèi)臟脂肪堆積程度較重、腹型肥胖者多見，腹型肥胖者FFA易經(jīng)門靜脈入肝，因而首發(fā)損害產(chǎn)生脂肪肝，筆者所見有限的NAFLD病例，具有總體肥胖和(或)腹部肥胖，當出現(xiàn)肝功能損害時呈輕、中度改變，進展較緩慢，1～2 a后發(fā)現(xiàn)血壓升高，同時或稍后出現(xiàn)糖尿病，10多年后發(fā)生微血管和大血管病變，血管壁呈現(xiàn)斑塊形成及微量蛋白尿，而此時尚未發(fā)現(xiàn)肝纖維化或肝硬化。IR或高胰島素血癥通過對血管內(nèi)皮的損傷，調(diào)控血管平滑肌細胞的增殖，使脂質(zhì)沉積在血管壁，逐漸形成小斑塊，如斑塊增多增大可逐漸堵塞血管發(fā)生心(冠心病)、腦(卒中)、腎(腎動脈硬化)、眼(視力下降)等病變。心腦血管病變的進展較肝病進展為快，因而必須重視NAFLD的早期防治。

3 治療

NAFLD發(fā)病率日益上升，不僅引發(fā)肝疾病，由于脂肪堆積產(chǎn)生的IR導致動脈粥樣硬化性心、腦、腎等疾病已引起醫(yī)學界重視。遺憾的是至今尚無治療NAFLD的有效藥物。NAFLD發(fā)病機制復雜，治療必須個體化，目前醫(yī)生分工越來越細，NAFLD病情又涉及多個學科，因而NAFLD的治療容易顧此失彼。為此必須提高對NAFLD的認識，早期作出診斷，促使患者早日建立良好的生活方式。

3.1 生活方式干預這是成功治療的主要方法，亦為重要的治療方法，應采取負性熱量平衡，攝入量少于消耗量，減少碳水化合物和飽和脂肪的攝入。進行有規(guī)律的減輕體質(zhì)量的體育鍛煉。短期減輕體質(zhì)量可致肝脂肪變性的消退，快速減肥可能會惡化潛在的肝臟疾病。必須長期進行生活方式的干預，需要特別強調(diào)的是，忽視飲食和運動治療，任何藥物治療的效果均不理想。

3.2 藥物治療

3.2.1 減肥藥物目前已沒有可用于減肥的處方藥。有報道重度肥胖的NAFLD患者經(jīng)胃成型術改善了糖尿病、肝功能和肝組織學病變，但外科手術也必須個體化。終末期NAFLD患者可考慮肝移植，但移植術后NAFLD易復發(fā)。

3.2.2 降脂藥物曾經(jīng)認為降血脂藥物可促進血液中脂質(zhì)運輸?shù)礁闻K進行代謝和排泄，雖能有效降低血清中血脂水平，但卻不能很好地清除肝臟中的脂肪沉積，并可加重肝脂肪沉積，因而對于降脂藥物應慎用。最近，范建高在第20次全國中西醫(yī)結合消化系統(tǒng)疾病學術會議報告中指出:當今研究顯示，全球廣泛應用的有效調(diào)脂藥物他汀類藥物是安全的?；贜AFLD患者并發(fā)心腦血管疾病的概率遠較普通人群要高，心腦血管疾病在NAFLD預后中的作用較肝病本身還重要，因而需要進行調(diào)脂治療。他汀類藥物治療過程中出現(xiàn)無癥狀孤立性肝酶異常并不提示肝損傷，且罕見嚴重肝損害，對其肝臟安全性過分擔憂已影響到對高脂血癥患者的長期服藥，對安全性的正確評價有利于心腦血管病者獲益。他汀類藥中以阿托伐他汀所需劑量最小，肝酶升高的風險也最低，肝酶升高不超過3倍正常值上限時無需調(diào)整藥物劑量，＞3倍正常值上限可減量或停藥，必需時可加用保肝藥物。對于存在肝功能異常的患者應慎用強化調(diào)脂方案;失代償性肝硬化和急性肝功能衰竭者禁用。

3.2.3 降低IR的藥物有二甲雙胍，血管緊張肽轉化酶抑制藥，胰島素增敏藥(羅格列酮、吡格列酮、噻唑烷二酮類)等藥物，但療效均不理想。

3.2.4 抗氧化藥大劑量維生素E(800 mg·d-1)對改善肝功能、肝脂肪變及炎癥等優(yōu)于安慰藥對照組，但停藥后肝酶很快反跳及增加糖尿病的發(fā)病，因而療效亦不如人意。

3.2.5 熊去氧膽酸早期非隨機開放試驗有一些有益效果，近期研究顯示并無確切的療效。

3.2.6 保肝藥物多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素和甘草酸二銨等保肝藥可應用，水飛薊賓磷脂復合物具有降酶調(diào)脂雙重作用，能全面保護肝細胞。

3.2.7 其他并發(fā)高血壓、糖尿病、腎病等按常規(guī)進行治療。

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