海洋沉積物來源鏈霉菌屬次生代謝產(chǎn)物及其生物活性研究進展

黃永中，羅雄明，王建華*

1重慶大學生物工程學院，重慶400044;2中國科學院南海海洋研究所，廣州510301

海洋沉積物來源鏈霉菌屬次生代謝產(chǎn)物及其生物活性研究進展

黃永中1，羅雄明2，王建華1*

1重慶大學生物工程學院，重慶400044;2中國科學院南海海洋研究所，廣州510301

海洋沉積物是營養(yǎng)較為豐富的微生物棲息地，近年來從海洋沉積物中分離培養(yǎng)出了大量海洋鏈霉菌，從中還發(fā)現(xiàn)了一些新的屬種。人們已從海洋沉積物來源鏈霉菌屬中發(fā)現(xiàn)了許多具有藥用價值的活性化合物，有力推動了海洋天然產(chǎn)物化學的發(fā)展，并為新藥研發(fā)提供基礎。本文就海洋沉積物來源鏈霉菌屬次生代謝產(chǎn)物的結構類型及其生物活性進行簡要綜述。

海洋沉積物;鏈霉菌屬;次生代謝產(chǎn)物;生物活性

海洋微生物由于其生存環(huán)境的特殊性(如高滲、高鹽、高壓、低溫、低氧等)，發(fā)展出獨特的代謝方式，往往能產(chǎn)生一些化學結構新穎、生物活性多樣獨特的先導化合物，并使其成為海洋生物活性物質的重要來源，為新藥研究提供大量的藥物前體和模式結構。因此，從海洋中篩選出高效、新穎、低毒的抗菌活性物質潛力巨大。

海洋放線菌廣泛棲息于海洋動植物體表、體內(nèi)，海水及海底沉積物中［1］。其中，腐殖質含量豐富的海洋沉積物是海洋放線菌的一個主要棲息場所，從離海岸較近的淺灘到深達幾千米的深海沉積物中均有海洋放線菌的存在。研究表明，海洋沉積物中的放線菌以鏈霉菌比例最高，鏈霉菌屬(Streptomyces)成為了海洋沉積物的優(yōu)勢菌群。自20世紀70年代東京微生物化學研究所從海洋放線菌Chainia sp.中分離到抗生素SS-228Y以來，從海洋放線菌中發(fā)現(xiàn)結構新穎并具有強生理活性的物質已達100多個，其中90%以上產(chǎn)生于鏈霉菌屬。因此，放線菌特別是鏈霉菌屬成為抗生素的最大來源，是極其重要的產(chǎn)生活性天然產(chǎn)物的資源微生物。

經(jīng)過大量研究得出，從海洋沉積物來源鏈霉菌屬微生物中發(fā)現(xiàn)的次生代謝產(chǎn)物類型涉及生物堿類、蒽醌類、內(nèi)酯類、萜類、肽類、脂肪酸類、黃酮類以及苯酚類等;這些成分具有抗菌、抗腫瘤、抗癌、抗炎、抗病毒、抗瘧、細胞毒性等生物活性［2-4］。其中，部分化合物的結構類型及生物活性與陸生鏈霉菌屬中所發(fā)現(xiàn)的有著顯著差異。

1 生物堿類(alkaloids)

分離自海洋沉積物鏈霉菌的生物堿的主要結構有酰胺、吲哚、咔唑、吡喃、吡咯、吡啶、噻唑、吩嗪等，此外，還有一些大環(huán)生物堿和其它特殊生物堿類化合物。這些生物堿具有多種多樣的生物活性，從而備受矚目。

Staurosporine(星型孢菌素)(1)是從渤海海岸沉積物Streptomyces roseoglavus MB-97中分離得到的吲哚咔唑類生物堿，該化合物具有使平滑肌松弛，抑制蛋白激酶C，抗血小板凝集，阻滯細胞周期，抗腫瘤等多種生物活性［5］。新的星形孢菌素N-carboxamido-staurosporine(2)在濃度為80 mg/paper disk時對綠色鏈霉菌(Streptomyces viridis)表現(xiàn)出弱的選擇性活性［6］。

Marineosin A(3)和marineosin B(4)是從海洋沉積物分離的Streptomyces sp.CNQ-617發(fā)酵液中得到的生物堿類化合物，二者都有兩個吡咯環(huán)。Marineosins與靈紅霉素有關，對白色念珠球菌(Candida albicans)有弱的抗真菌活性，化合物3對人結腸癌細胞(HCT-116)有細胞毒活性，IC50為0.5 μmol/L，明顯強于化合物4(IC50為46 μmol/L)。螺環(huán)縮醛胺中心構型和四氫吡喃構象的不同是造成二者活性差異的主要原因?；衔?在NCI60細胞實驗中顯示出廣譜抗腫瘤活性，尤其對黑色素瘤細胞和白血病細胞有較強的選擇性細胞毒活性［7］。

崔洪霞等［8］從膠州灣淺灘沉積物海洋鏈霉菌中分離到全霉素(5)。該化合物對金黃色葡萄球菌(Staphyloccocus aureus)和絲狀真菌毛霉(mucor)miehei(TU284)具有顯著的抑制作用。

Streptomyces nodosus(NPS007994)是從加利福尼亞海洋沉積物中分離到的一株鏈霉菌，它產(chǎn)生的lajollamycin(6)對腫瘤細胞B16-F10的生長有抑制作用，它還對藥敏型及耐藥型革蘭氏陽性菌有抑制作用［9］。

Jeong［10］等從深海沉積物分離的海洋鏈霉菌KORDI-3238的發(fā)酵液中分離到一個新的生物堿類化合物streptokordin(7)，以及四個已知化合物nonactic acid，dilactone，trilactone，nonactin。其中7對七種人類腫瘤細胞有著顯著的細胞毒活性，但對細菌和真菌的生長無抑制作用。

解修超［11］從海南文昌清瀾港紅樹林保護區(qū)沉積物海洋鏈霉菌124092中分離到1個新的生物堿類化合物p-tolyl-3-aminopropanoate(8)，發(fā)現(xiàn)該化合物對小鼠黑色素瘤B16細胞有一定的細胞毒活性，IC50為59.0 μg/mL。

化合物daryamides A-C(9～11)是從加利福尼亞圣地亞哥海洋沉積物中分離的鏈霉菌菌珠CNQ-085中得到的聚酮生物堿類化合物。這些化合物對耐甲氧西林葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA)無抑制作用;對人結腸癌細胞(HCT-116)有中等強度的細胞毒活性，其中化合物9的毒性較強，IC50為3.15 μg/mL;而化合物9、10對白色念珠菌有非常弱的抗真菌活性［12］。

從加州La Jolla深海沉積物中分離出一株新的Streptomyces sannurensis CNQ-418，其次生代謝出化合物marinopyrroles A-F(12～17)，它們包含一個罕見的氯和溴取代的1，3'-雙吡咯核，這些化合物對MRSA有著顯著的抗菌活性［13］。

從墨西哥灣Laguna de Terminos海洋沉積物分離的鏈霉菌Streptomyces caelestis B7967中分離得到4-乙酰基-1，3-二羥基-咪唑并［4，5-c］吡啶-2-酮(18)。該化合物對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌(Escherichia coli)、枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)、綠色鏈霉菌、白色念珠菌、毛霉菌都沒有抑制活性，在海蝦致死活性實驗中也沒有表現(xiàn)出細胞毒活性［14］。

Caboxamycin(19)是從太平洋Canary Basin深海沉積物分離的海洋鏈霉菌NTK 937菌株中分離得到的一個新的苯并噁唑類抗生素。它對革蘭氏陽性菌(Bacillus subtilis，IC50=8 μmol/L、Staphylococcus lentus，IC50=20 μmol/L、Candida glabrata，IC50= 117 μmol/L)顯示出抑制活性，對腫瘤細胞顯示出中等的生長抑制活性，對牛腦磷酸二酯酶(PDE)有很弱的抑制性(IC50=148 μmol/L)，對人磷酸二酯酶(PDE-4B2)顯示出微小的抑制活性(IC50=1.46 μmol/L)［15］。

Lu等［16］首次報道了從連云港海岸潮間帶海泥中分離出具有廣譜抗菌活性的海洋Streptomyces sp.GB-2，并從其次生代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了抗菌物質sisomicin(20)，該化合物對11種革蘭氏陽性菌和4種革蘭氏陰性菌都表現(xiàn)出顯著的抑制作用，且有良好的pH和熱穩(wěn)定性，具有氨基糖甙抗生素類的廣譜抗菌活性。

Carlson研究組［17］在美國Virgin Islands(維爾京群島)海洋沉積物中分離到海洋 Streptomyces sp. 307-9，該微生物代謝出2個新的二烯基四酰胺酸類化合物 tirandamycin C(21)和 tirandamycin D (22)，它們對耐萬古霉素糞腸球菌(Vancomycin-resistant Enterococci faecalis，VRE)有抑制活性。

N-Acetyl-γ-hydroxyvaline lactone(23)是一個從巴西圣保羅北海岸海洋沉積物分離的海洋鏈霉菌菌株SS99BA-2中得到的一個罕見的氨基酸衍生物［18］。

Marinopyrroles A(24)和B(25)是從加利福尼亞La Jolla 51 m深海洋沉積樣中分離的海洋Streptomyces sannurensis CNQ-418中得到的生物堿類化合物。它們對MRSA有抗菌活性，最小抑菌濃度(MIC90)小于2 μmol/L;對人結腸癌細胞(HCT-116)的細胞毒性卻很微弱［19］。

Chinikomycins A(26)和B(27)是從中國膠州灣海洋沉積物中分離的海洋Streptomyces sp.M045中得到的2個新的抗腫瘤抗生素。它們是典型的側鏈具有獨特對位取代的64-pABA-2含氯芳香型手霉素衍生物，對不同人類癌細胞都表現(xiàn)出了抗腫瘤活性，但是在抗病毒、抗菌及植物毒素活性實驗中均沒有表現(xiàn)出生物活性［20］。

Hawas等［21］從德國北海岸南部翡翠灣海洋沉積樣中分離出海洋來源Streptomyces sp.Mei37，其代謝出4個新的異喹啉衍生物類生物堿mansouramycins A-D(28，30～32)，以及一個已知的化合物3-methyl-7-(methylamino)-5，8-isoquinolinedione(29)。Mansouramycins對36株腫瘤細胞表現(xiàn)出了顯著的細胞毒活性，對非小細胞肺癌、乳腺癌、黑素瘤以及前列腺癌細胞也有顯著的選擇性活性。

2 醌類(quinones)

醌類化合物是天然產(chǎn)物中一類比較重要的活性成分，從海洋沉積物鏈霉菌屬次生代謝產(chǎn)物中分離得到的主要為蒽醌類及其衍生物，它們大多具有較強的生物活性，如抗真菌、抗病毒、抗腫瘤等。

化合物chlorinated dihydroquinones(33～36)是從加利福尼亞La Jolla附近152 m深海洋沉積物分離的海洋鏈霉菌CNQ-525中得到的苯萘蒽醌類抗生素，此類化合物均具有新穎的碳骨架，其中化合物33～35為首次發(fā)現(xiàn)?；衔?3～36對MRSA、VRE及人結腸癌細胞(HCT-116)均有較強的細胞毒活性，其中化合物34的抑菌活性較差，但其抗腫瘤活性較強［22］。

化合物37～41是從墨西哥灣海洋沉積物分離的海洋 Streptomyces sp.B8005及 Streptomyces sp.B4842中得到的蒽醌類化合物，其中化合物1-hydroxy-1-norresistomycin(38)、resistoflavin methyl ether(40)為新化合物。化合物resistomycin(37)、resistoflavin(39)和tetracenomycin(41)具有抗腫瘤活性，37和39具有抗病毒及抗原生動物活性。此外，37還具有使血管收縮的作用，可以抑制RNA及蛋白質的合成，但對DNA的合成沒有抑制作用。37～41具有抑菌活性，其中38對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌及綠色產(chǎn)色鏈霉菌Streptomyces viridochromo-genes(Tü 57)都具有抑菌效果，但其抑制作用比37弱;化合物40對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌及枯草芽孢桿菌有一定的抑制作用，其對枯草芽孢桿菌的抑制作用較37強，MIC為3.1 μg/ mL［23］。Adinaryan等［24］還發(fā)現(xiàn)化合物41對胃腺癌細胞株HMO2和肝癌細胞株HepG2有細胞毒性，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有較弱的抗菌活性。

Streptomyces sp.KS3是從印尼Komodo Island海洋沉積物中分離到的一株海洋鏈霉菌，其次生代謝出一個新的蒽環(huán)類抗生素Komodoquinone A(42)，以及它的一個糖苷配基Komodoquinone B(43)?；衔?2是一個比較獨特的蒽環(huán)類抗生素，并且發(fā)現(xiàn)其可誘導神經(jīng)瘤細胞Neuro 2A的分化［25］。

Maskey等［26］從印度洋毛里求斯海岸沉積物中分離到海洋Streptomyces sp.B6921，其代謝出2個新的蒽環(huán)類抗生素himalomycin A(44)和B(45)?；衔?4、45對枯草芽孢桿菌、綠色產(chǎn)色鏈霉菌、金黃色葡萄球菌及大腸桿菌都表現(xiàn)出較強的抗菌作用。但是沒有表現(xiàn)出抗微藻及抗真菌活性。

美國科學家Martin等［27］(2007年)從墨西哥Cortez海底沉積樣中分離到海洋鏈霉菌，其次生代謝出2個有細胞毒性的醌類化合物 marmycins A (46)和B(47)。46對人結腸癌細胞HCT-116的抗腫瘤活性是它的氯代衍生物47的18倍，這個結果令人驚訝，因為氯原子一般是增強化合物的藥理活性的。

Maskey研究組從墨西哥灣Laguna de Terminos海底沉積物分離的海洋鏈霉菌 Streptomycete sp.B8652的發(fā)酵液中得到gutingimycin(48)［28］，parimycin(49)［29］，trioxacarcins A-C(50～52)及其3個新的衍生物trioxacarcins D-F(53～55)［30］?；衔?8是trioxacarcin A(50)與鳥嘌呤的共軛體，它為蒽醌類抗生素，可以抑制革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌?；衔?9除了有抗真菌和抑制微藻生長等活性外，在濃度IC50為0.9～6.7 μg/mL時，也能抑制人腫瘤細胞(胃癌(GXF25IL)，乳腺癌(MSF-7和MAXF 401NL)以及黑素瘤(MFXF 462NL和MEXF 514L))?；衔?0～55對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都表現(xiàn)出了很強的抑菌活性，其中某些還具有極強的抗腫瘤、抗瘧原蟲活性，同時50也表現(xiàn)出抗真菌活性。

新化合物 8-hydroxy-3-methoxy-1-propylanthraquinone(56)和3，8-dihydroxy-1-propylanthraquinone (57)是從墨西哥灣海洋沉積物分離的海洋Streptomyces sp.B8000次生代謝產(chǎn)物中分離得到的?？咕钚詼y試表明，只有化合物57對金黃色葡萄球菌和綠色產(chǎn)色鏈霉菌表現(xiàn)出了中等的抑制活性，但沒有抑菌真菌的活性［31］。

3 內(nèi)脂類(latctones)

從海洋鏈霉菌次生代謝產(chǎn)物中分離得到的內(nèi)酯類化合物一般都具有特殊的結構和顯著的生物活性，如抗腫瘤、抗菌、抗病毒等。其中很多已作為抗細菌和抗真菌藥物在臨床上廣泛應用，如紅霉素類和多烯大環(huán)內(nèi)酯類等。

Asolkar研究組［32］從太平洋夏威夷島Pohoiki灣沉積樣中分離到海洋鏈霉菌株B7064?？咕钚愿櫤Y選得到大環(huán)內(nèi)酯類化合物chalcomycin A(58)和chalcomycin B(59)，前者為已知化合物，后者為新化合物。化合物59對枯草桿菌及金黃色葡萄球菌等的最小抑菌濃度與紅霉素相當，MIC分別達到6.25 μg/mL和0.39 μg/mL，顯示出其高效的抗菌活性。此外，59還具有微弱的植物毒素活性。

丁玲［33］從膠州灣海岸沉積物中分離到海洋Streptomyces sp.M491，從該菌株發(fā)酵液乙酸乙酯萃取物中分離得到新穎的大環(huán)內(nèi)酯類化合物chalcomycin C(60)和chalcomycin D(61)，化合物60、61對枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌及大腸桿菌的抑制作用較化合物58弱，但具有較強的細胞毒活性，平均IC50分別為0.027、0.007 μg/mL(58為0.015 μg/mL)。

Streptomyces aureoverticillatus NPS001583［34］是來自于海底沉積物的海洋鏈霉菌，它能代謝出一種22個原子的大環(huán)內(nèi)酯類化合物 aureoverticillactam (62)。該化合物具有新穎的碳骨架，對腸腺癌細胞(HT-29)、黑色素瘤細胞(B16-F10)及白血病細胞(Jurkat)都表現(xiàn)出了中等的細胞毒活性。

從韓國Tongyoung Bay水下25 m沉積物中分離到Streptomyces sp.M02750，其代謝出MKN-(003A-003C)(63～65)和MKN-(004A-004D)(66～69)，其中63～65、67～69為新化合物，在結構上與抗霉素類的抗真菌劑相關［35］。Xu等［36］從西太平洋5100 m深沉積物分離的海洋 Streptomyces albidoflavus UST040711-291發(fā)酵液中也得到了不飽和內(nèi)酯化合物63～65，并首次報道了它們具有強防污損活性及相對較小的毒性，使得這些化合物有希望成為新的防污損添加劑。Albidopyrone(70)是從大西洋海底沉積物分離的鏈霉菌NTK-227菌株中得到的一個新的內(nèi)酯類化合物。其不論是對革蘭陰性菌(大腸桿菌和假單胞菌(Pseudomonas fluorescens))和革蘭陽性菌(枯草芽孢桿菌)，還是光滑假絲酵母(Candida glabrata)都沒有表現(xiàn)出生長抑制活性;但對蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)有中等的抑制活性，IC50為128 μg/mL［37］。

4 萜類(terpenoids)

海洋萜類天然化合物主要來源于海洋藻類、海綿和珊瑚動物，從海洋放線菌鏈霉菌屬中分離得到的萜類化合物相對較少，且生物活性較弱。

3-oxo-T-muurolol(71)，11-hydroxy-T-muurolol (72)，15-hydroxy-T-muurolol(73)，11，15-dihydroxy-T-muurolol(74)，T-muurolol(75)，3α-hydroxy-T-muurolol(76)和 3-oxo-5，15-dihydroxy-T-muurolol (77)是從中國青島膠州灣海洋沉積物分離的Streptomyces sp.M491發(fā)酵液中分離得到的衣蘭油烷型倍半萜類化合物，其中73和74為新化合物。對其進行人類37種腫瘤細胞實驗，結果表明只有化合物73具有微弱的細胞毒活性，IC50=6.7 μg/mL，其余均未表現(xiàn)出細胞毒活性(IC50＞10 μg/mL)［38］。71、72、77對枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌及供試微藻和真菌均無明顯的抑制作用［39］。

Motohashi研究組［40］從日本德島(Tokushima)海洋沉積物中分離到海洋Streptomyces sp.MS239，合物79對枯草芽孢桿菌(B.subtilis ATCC6633)表現(xiàn)出弱的抗菌活性，MIC為64 μg/mL;對金黃色葡萄球菌(S.aureus 209PJC-1)和屎腸球菌(Enterococcus faecom ATCC19434)沒有活性(MIC＞64 μg/mL)?；衔?8沒有表現(xiàn)出抗菌作用(MIC＞64 μg/mL)。

角鯊烯(Squalene)是由6個異戊二烯組成的三萜，具有抗腫瘤、抑制心血管疾病和增強免疫力的功能。Fontana等［41］從英屬哥倫比亞夏洛特女王群島40 m深海洋沉積物分離的海洋 Streptomyces sp.QC45B中分離得到三萜類化合物squalene(80)及其代謝出2個新的萜類化合物5-dimethylallylindole-3-carboxylic acid(78)和 A80915G-8''-acid(79)。化其衍生物2，3-dihydrosqualene(DHSQ，81)和tetrahydrosqualene(THSQ，82)。

化合物 selina-4(14)，7(11)-diene-8，9-diol (83)是從青島膠州灣海洋沉積物分離的海洋Streptomyces sp.QD518中代謝出的一個新的倍半萜。在濃度為80 mg/paper disk時，其沒有表現(xiàn)出生物活性［6］。

Streptomyces sp.(NPS008187)［42］是從阿拉斯加海洋沉積物中分離出的海洋鏈霉菌，其代謝出3個新的吡咯型倍半萜glaciapyrroles A-C(84～86)，其中化合物84對人結腸癌細胞(HT-29)及黑色素瘤細胞(B16-F10)的生長有抑制作用，IC50為180 μmol/L。

化合物azamerone(87)是從關島海洋沉積物分離的海洋鏈霉菌CNQ766菌株次生代謝產(chǎn)物中得到的新的混源萜類化合物，該化合物為首次報道的含有二氮雜萘酮環(huán)(Phthalazione ring)的天然產(chǎn)物，對小鼠脾淋巴細胞和巨噬細胞有較弱的細胞毒活性，IC50為40 μmol/L［43］。

5 肽類(peptide)

肽類化合物是由氨基酸以肽鍵相連組成的一大類抗生素，它是海洋沉積物來源鏈霉菌活性代謝產(chǎn)物的一個重要組成部分，并且都具有較強的生物活性。其中環(huán)肽類化合物具有多方面的生物活性(如抗腫瘤、抗菌、抗瘧、抗炎、抑制酪氨酸酶、免疫抑制等)，在化學和生命體系中有著廣泛的應用。

Miller等［44］在關島附近海底沉積物中分離到一株海洋鏈霉菌CNQ-593，其次生代謝產(chǎn)物環(huán)六肽內(nèi)酯經(jīng)光譜、化學、晶體分離及結構鑒定，得到3個有效的抗腫瘤細胞毒素piperazimycins A-C(88～90)。這些化合物對人結腸癌細胞(HCT-116)均有細胞毒活性，平均GI50為76 ng/mL。美國國家癌癥研究所(NCI)應用60株人腫瘤細胞進行抗腫瘤藥物篩選，發(fā)現(xiàn)piperazimycin A(88)在體外對大多數(shù)腫瘤細胞有顯著的抗腫瘤活性，平均GI50為100 nmol/L，其中對黑色素瘤細胞、中樞神經(jīng)瘤細胞及前列腺癌細胞的毒性較強，LC50分別為0.3、0.4、0.6 μmol/L。

Sobolevskaya等［45］從日本海海底沉積物分離的Streptomyces sp.KMM 7210中發(fā)現(xiàn)了一個新的二肽類化合物3-(4-hydroxybenzyl)piperazine-2，5-dione (91)，以及一個已知的化合物N-［2-(4-hydroxyphenyl)ethyl］acetamide(N-acetyltyramine)(92)，它們對革蘭陽性菌有抗菌作用，并且對海膽S.intermedius配子有細胞毒性效應。

Cyclomarins A-C(93～95)是從加州圣地亞哥米森灣海洋沉積樣分離的Streptomycete sp.CNB-982中得到的3個新的、結構中含有四個特殊氨基酸的環(huán)七肽類化合物，三者的區(qū)別在于結構中部分片段不同。該菌株的主要代謝產(chǎn)物cyclomarin A(93)在由佛波酯誘導的小鼠耳腫脹實驗中表現(xiàn)出顯著的局部抗炎活性(體內(nèi)水腫抑制率為45%，體外浮腫抑制率為92%)［46］。

化合物8-amino-［1，4］diazonane-2，5-dione(96)和leucyl-4-hydroxyproline(97)是從巴西海洋沉積物分離的海洋鏈霉菌acrimycini中得到的二肽類化合物。96的大環(huán)碳骨架8-amino-［1，4］diazonane-2，5-dione非常少見，先前只在海洋細菌Marinobacter sp.分離的含鐵細胞中有過報道［47］。

5個二酮哌嗪類化合物 cyclo-(L-Leu-L-Pro) (98)、cyclo-(L-Phe-L-Pro)(99)、cyclo-(L-Val-LPro)(100)、cyclo-(L-Trp-L-Pro)(101)以及cyclo-(L-Leu-L-Val)(102)是從西太平洋海底5000 m深海域采集沉積樣分離的鏈霉菌Streptomyces fungicidicus菌株中首次得到的。對它們做了抗Balanus amphitrite(紋藤壺)幼蟲附著活性實驗，5個化合物的EC50范圍為0.10～0.28 mmol/L，LC50范圍為0.47-0.75 mmol/L，LC50/EC50的療效率為 1.7～7.5。數(shù)據(jù)表明這些化合物有可能成為新的防污劑［48］。

6 其它

近幾年，國內(nèi)外對海洋沉積物來源鏈霉菌活性產(chǎn)物的研究報道日益增多，除以上報道的化合物結構類型外，還包括:脂肪酸類、黃酮類、苯酚類、γ-呋喃酮類、苯并吡喃酮類等，它們具有較好的生物活性。

脂肪酸類:Schumacher研究組［49］從美國夏威夷群島海洋沉積樣中分離到海洋 Streptomyces sp.BD21-2，其代謝出脂肪酸bonactin(103)，該化合物對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌以及真菌都表現(xiàn)出抗菌活性。這是首次報道非環(huán)狀酯類化合物具有抗菌活性?；衔?2-methyltetradecanoic acid(104)［50］是從太平洋中部5774 m深海沉積物分離的海洋Streptomyces sp.UST040711-290中分離得到的一個支鏈脂肪酸，并且發(fā)現(xiàn)其能夠抑制華美盤管蟲(H.elegans)幼蟲的附著，最小IC50＞80 μg/mL，最大LC50為0.6 μg/mL。這是首個支鏈脂肪酸被證明有防污損的生物活性。

黃酮(flavonoids)多存在于高等植物及羊齒類植物中，而藻類、微生物、細菌中幾乎沒有發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物的存在，但是Hu等［51］從中國南海海洋鏈霉菌060524菌株的次生代謝產(chǎn)物中分離到5個異黃酮:genistein(105)，glycitein(106)，daidzein (107)，3'，4'，5，7-tetra-hydroxyisoflavone(108)和3'，4'，7-trihydroxyisoflavone(109)。化合物105和107的衍生物3'-hydroxygenistein和3'-hydroxydaidzein比它們各自本身對人慢性白血病細胞K562具有更強的細胞毒活性抑制能力。

苯酚類:Streptomyces sp.MS1/7［52］是從印度洋孟加拉灣海洋沉積物中分離到的海洋鏈霉菌，其代謝出一個苯酚類化合物2-Allyloxyphenol(110)，該化合物是一類合成藥物和化學中間體，而作為天然產(chǎn)物則是首次得到?；钚詼y試表明其對21種細菌和3種真菌都有抑制活性，最小抑菌濃度范圍為0.2～1.75 mg/mL，同時還具有強抗氧化性質(IC50為22 μg/mL)。由于化合物110不存在溶血毒性、潛在的致癌性、細胞毒性以及沒有文獻報道它的毒性反應，這使得其有可能應用于食品防腐劑和口腔消毒。

γ-呋喃酮:Cho等［53］從關島500 m深的海洋沉積物中分離出海洋鏈霉菌株CNQ766，并從其次生代謝產(chǎn)物中得到2個新的γ-呋喃酮類化合物actinofuranones A(111)和B(112)。

苯并吡喃酮:phaeochromycins F(113)、G (114)、H(115)是從西太平洋深海沉積物分離的海洋Streptomyces sp.DSS-18的次生代謝產(chǎn)物中得到的3個新的苯并吡喃酮類化合物?；衔?13和114對HeLa細胞株有較弱的細胞毒性，在濃度為10 μg/mL時抑制率分別為9.4%和1.0%;而化合物115則表現(xiàn)出中等的抑制率(46.0%)［54］。

7 結語

海洋是一個開放的、復雜的生態(tài)系統(tǒng)，生活著幾十萬種動、植物和上億種微生物。海洋沉積物作為一個巨大的資源寶庫，從其附生的微生物中尋找新的高活性化合物已成為天然產(chǎn)物研究的新領域?？梢灶A見，隨著深海樣本采集技術進步，微生物分離方法、培養(yǎng)手段以及天然分離純化技術的進一步發(fā)展改進，新的篩選模型不斷應用，以及微量化合物分析、分離手段的建立，人們將從海洋沉積物鏈霉菌中獲取更多高效、低毒的活性化合物，研制出更多新型藥物，更好地治療人們的疾病。

我國具有遼闊的海域，海洋微生物種類繁多、分布廣泛，海洋沉積物微生物資源非常豐富，如果重視這一寶貴資源的開發(fā)利用，將會有更多的具有自主產(chǎn)權的新藥問世。

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Research Advances on Secondary Metabolites and Bioactivity for the Marine Sediment-Derived Streptomyces

HUANG Yong-zhong1，LUO Xiong-ming2，WANG Jian-hua1*1Bioengineering college，Chongqing University，Chongqing 400044，China;2South China Sea Institute of Oceanology Chinese Academy of Sciences，Guangzhou 510301，China

Marine sediment is a abundant nutrition habitat for microbes.In recent years，a large number of marine streptomyces were isolated from marine sediments，of which some new genera and species were also obtained.Many medicinal active compounds have been found from the marine sediment-derived streptomyces，which promoted the development of marine natural product chemistry and provided the basis for research and development of new drugs.In this paper，types of structures and bioactivities of secondary metabolites produced by marine sediment-derived streptomyces have been briefly reviewed.

marine sediment;Streptomyces;secondary metabolites;biological activity

1001-6880(2011)04-0758-09

2011-04-25 接受日期:2011-06-20

國家科技支撐計劃項目(2007BAD51B05)，重慶市科技攻關計劃項目(CSTC2009AB1043)，國家青年基金項目(41006091)

*通訊作者 Tel:86-23-65102507;E-mail:wjh@cqu.edu.cn

R284.2

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