藥品生產(chǎn)偏差管理現(xiàn)狀調(diào)研及分析

劉知音，趙紅菊（遼寧省食品藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審評中心，沈陽市 110003）

藥品生產(chǎn)偏差管理現(xiàn)狀調(diào)研及分析

劉知音＊，趙紅菊（遼寧省食品藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審評中心，沈陽市 110003）

目的：促進(jìn)我國藥品生產(chǎn)偏差管理水平提高，更好地保證藥品質(zhì)量。方法：通過調(diào)研遼寧省24家藥品生產(chǎn)企業(yè)，一定程度上掌握我國藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品生產(chǎn)偏差管理現(xiàn)狀，進(jìn)而分析其中存在的問題，并對比國外情況提出完善的建議。結(jié)果與結(jié)論：我國藥品生產(chǎn)偏差管理與國外的有關(guān)規(guī)范要求存在較大差距。為此，建議從提高偏差管理認(rèn)識(shí)、加強(qiáng)偏差管理培訓(xùn)、建立科學(xué)的偏差管理程序、建立全面的糾正預(yù)防措施等方面完善我國的藥品生產(chǎn)偏差管理。

藥品；生產(chǎn)；偏差管理；調(diào)研

藥品是特殊的商品，其活性成分及劑量的要求非常嚴(yán)格，細(xì)小的偏差可能引起嚴(yán)重的傷害后果。同時(shí)，隨著設(shè)備的損耗、工藝參數(shù)的變更、物料的變更、生產(chǎn)工藝的漂移、操作環(huán)境（溫/濕度、壓差等）的變化、操作人員的更替等不可抗因素的影響，藥品生產(chǎn)過程中不可避免地會(huì)出現(xiàn)偏差情況，即偏差是必然存在的，引起偏差的原因各種各樣。所以，藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥品監(jiān)管系統(tǒng)必須正視偏差的管理，正確地認(rèn)知偏差、對待偏差，以持續(xù)發(fā)展的視角來管理偏差，在藥品生產(chǎn)全過程中注重偏差的識(shí)別，而不是掩飾偏差的形成；針對偏差形成原因制定并實(shí)施糾正預(yù)防措施，不斷完善質(zhì)量保證體系，提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證水平，從而最大程度地保障公眾用藥安全。本文在問卷調(diào)研的基礎(chǔ)上，結(jié)合對國外藥品生產(chǎn)偏差管理的研究，對我國藥品生產(chǎn)偏差管理存在的問題進(jìn)行分析并提出管理建議。

1 背景

偏差管理作為一種發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題并持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系的有效手段，對提高質(zhì)量保證能力具有重大意義。歐洲藥品管理局（EMEA）、美國食品與藥品管理局（FDA）、世界衛(wèi)生組織（WHO）等一些國際藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)都對企業(yè)建立偏差管理機(jī)制提出了要求，規(guī)定在出現(xiàn)重要偏差時(shí)生產(chǎn)部門應(yīng)及時(shí)通知質(zhì)量管理部門，由質(zhì)量管理部門組織進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查必須記錄并起草相關(guān)的調(diào)查報(bào)告，在查明原因并評估了風(fēng)險(xiǎn)之后才能決定是否放行相關(guān)批次的藥品。歐盟、美國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP或CGMP）檢查員檢查我國的藥品生產(chǎn)企業(yè)時(shí)，對偏差的處理程序非常重視。因?yàn)閷τ趧?dòng)態(tài)的檢查來說，最容易看出企業(yè)管理問題的就是偏差或不合格產(chǎn)品的調(diào)查。而我國藥品生產(chǎn)過程中的偏差管理發(fā)展相對較晚，也沒有相應(yīng)的法規(guī)指南明確相關(guān)內(nèi)容，一方面，企業(yè)對偏差管理有一定的畏難情緒，害怕暴露偏差即表明操作行為的不規(guī)范，因而對偏差視而不見甚至極力掩飾；另一方面，GMP認(rèn)證檢查員以及日常監(jiān)督管理人員也沒有很好地理解偏差的管理內(nèi)容，沒有明確的法規(guī)或技術(shù)指南可以遵循，無法給企業(yè)提供改善偏差管理的指導(dǎo)。

2 國外藥品生產(chǎn)偏差管理情況

美國等發(fā)達(dá)國家制藥企業(yè)對偏差管理非常重視，一個(gè)只有10個(gè)口服制劑品種的生產(chǎn)企業(yè)平均每年的偏差處理在100例以上，對于新藥、無菌制劑和生物制品等高風(fēng)險(xiǎn)品種生產(chǎn)企業(yè)則更多[1]，與我國普遍的“零偏差”形成了鮮明的對比。

制藥企業(yè)對偏差管理的重視與其法規(guī)或指南細(xì)致、周密的要求緊密相關(guān)，同時(shí)隨著制藥企業(yè)的不斷實(shí)踐和研究也促進(jìn)了法規(guī)或指南的不斷完善。國外的偏差管理非常值得我國借鑒，一是規(guī)范內(nèi)容明確，美國CGMP、歐盟GMP、人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）Q7A指南在質(zhì)量管理過程、生產(chǎn)管理過程以及質(zhì)量職責(zé)方面均對偏差處理進(jìn)行了明確的要求。例如，Q7A指南要求質(zhì)量部保證對重大偏差進(jìn)行處理和調(diào)查，對于所有物料偏差，包括設(shè)備維護(hù)中使用的物料（如潤滑油）偏差情況都需要進(jìn)行詳細(xì)的調(diào)查和處理，以確保最終產(chǎn)品質(zhì)量不受影響，偏差處理的過程以及結(jié)果必須進(jìn)行記錄[2]。二是出臺(tái)了配套的規(guī)范指南，如美國出臺(tái)了實(shí)驗(yàn)室偏差處理指南（OOS指南）[3]；ICH為了進(jìn)一步促進(jìn)行業(yè)通過偏差管理來控制藥品從研發(fā)到上市整個(gè)過程的風(fēng)險(xiǎn)，于2005年出臺(tái)了Q9指南（Quality risk management），對藥品從研發(fā)、生產(chǎn)、流通、安全再評價(jià)整個(gè)過程中的風(fēng)險(xiǎn)及潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了明確[4]。而我國對偏差管理并沒有相應(yīng)的指南文件。三是強(qiáng)調(diào)糾正預(yù)防措施CAPA（Corrective and preventive actions）系統(tǒng)管理，對偏差進(jìn)行全面的調(diào)查，制定有效的糾正和預(yù)防措施，并后期進(jìn)行跟蹤和評審，防止同類偏差的重復(fù)發(fā)生。

3 我國藥品生產(chǎn)偏差管理現(xiàn)狀

我國GMP發(fā)展相對較晚，隨之藥品生產(chǎn)偏差管理也相對落后，現(xiàn)行的1998年版GMP中并未涉及偏差管理的內(nèi)容，直到2008年1月1日實(shí)施的《藥品GMP現(xiàn)場檢查評定標(biāo)準(zhǔn)》中才首次吸納偏差管理概念，要求生產(chǎn)中出現(xiàn)的偏差必須得到調(diào)查和記錄[5]，但也僅僅是框架式的管理要求。2009年國家食品藥品監(jiān)督管理局在組織修訂我國GMP的過程中，吸納了歐盟GMP的要求，首次在規(guī)范中引入偏差管理的內(nèi)容，在生產(chǎn)管理的各要素部門均明確了偏差調(diào)查、處理及記錄要求，但暫時(shí)沒有相應(yīng)的規(guī)范性指南能夠?qū)ζ髽I(yè)進(jìn)行技術(shù)指導(dǎo)，偏差管理研究仍處于起步階段。

為了更深入地了解我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的偏差管理情況，本文在文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上，對遼寧省藥品生產(chǎn)企業(yè)以匿名調(diào)查表的形式進(jìn)行藥品生產(chǎn)偏差管理情況調(diào)研。遼寧省14個(gè)行政市共分布256家藥品生產(chǎn)企業(yè)，生產(chǎn)劑型包含生物制品、注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，也包括片劑、硬膠囊劑、顆粒劑等口服固體制劑，以及貼劑、洗劑、軟膏劑等外用劑型，從劑型類別和管理情況上看，一定程度上可以代表我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的管理水平。筆者根據(jù)國外偏差管理的規(guī)范要求，總結(jié)作為GMP檢查員參與外省企業(yè)GMP現(xiàn)場檢查的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)結(jié)合我省藥品生產(chǎn)企業(yè)在偏差管理方面的實(shí)際情況制訂偏差調(diào)查表，以規(guī)范的管理要求作為題目標(biāo)準(zhǔn)答案，目的是為了調(diào)查我國藥品生產(chǎn)企業(yè)偏差管理與規(guī)范要求的差距，更有針對性地發(fā)現(xiàn)我國此方面存在的問題，進(jìn)一步探討提高我國藥品生產(chǎn)偏差管理水平的措施。共發(fā)放問卷33份，回收有效問卷24份，調(diào)研對象涉及大型、中型、小型普通制劑及原料藥、注射劑、生物制品各層次的藥品生產(chǎn)企業(yè)。調(diào)研結(jié)果表明，不同類型企業(yè)偏差管理做法完善程度排序?yàn)椋鹤⑸鋭┥a(chǎn)企業(yè)＞生物制品生產(chǎn)企業(yè)＞普通制劑和原料藥生產(chǎn)企業(yè)；不同偏差管理形式規(guī)范管理程度排序?yàn)椋悍菍?shí)驗(yàn)室偏差管理（生產(chǎn)工藝偏差）＞人員及文件管理部分＞非實(shí)驗(yàn)室偏差管理（非生產(chǎn)工藝偏差）＞實(shí)驗(yàn)室偏差管理。同時(shí)，調(diào)研結(jié)果表明我國藥品生產(chǎn)企業(yè)偏差管理與規(guī)范管理要求存在很大的差距，此次制訂偏差調(diào)研表的總分為166分，企業(yè)偏差調(diào)研最高得分為124分，不及總分的80%，未達(dá)到優(yōu)秀，并且大部分生產(chǎn)企業(yè)偏差管理水平不及規(guī)范要求的65%。具體問卷得分情況詳見表1。

表1 24家企業(yè)藥品生產(chǎn)偏差管理調(diào)研得分統(tǒng)計(jì)Tab 1 Score of 24pharmaceutical manufacturing deviation management research statistics

4 我國藥品生產(chǎn)偏差管理存在的問題

從綜合情況看，我國藥品生產(chǎn)偏差管理的總體形勢不容樂觀，相關(guān)工作仍然停留在起步階段，沒有具體可操作的管理規(guī)范或技術(shù)指南；藥品生產(chǎn)企業(yè)沒有真正地理解偏差的內(nèi)涵和偏差管理的意義，沒有主動(dòng)地尋求藥品生產(chǎn)過程中的偏差管理機(jī)會(huì)；幾乎所有的偏差管理規(guī)定的設(shè)置均是以應(yīng)對藥品GMP認(rèn)證檢查為目的的，沒有將偏差管理融入到藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證體系中去。

4.1 對偏差管理認(rèn)識(shí)不足

與國外相對完善的偏差管理規(guī)范相比，我國的藥品生產(chǎn)偏差管理研究還剛剛起步，無論是制藥企業(yè)還是藥監(jiān)部門都缺乏實(shí)施和檢查的經(jīng)驗(yàn)。大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)不愿意暴露企業(yè)在偏差管理方面存在的欠缺，具體表現(xiàn)為企業(yè)在各種記錄中故意刪除出現(xiàn)偏差的數(shù)據(jù)。多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)為，承認(rèn)偏差等于暴露了缺點(diǎn)，有了偏差說明企業(yè)不能正常生產(chǎn)、品種的生產(chǎn)工藝尚不成熟，所以盡可能隱瞞生產(chǎn)過程中或檢驗(yàn)過程中的偏差。體現(xiàn)在現(xiàn)場檢查中很少發(fā)現(xiàn)企業(yè)生產(chǎn)記錄中出現(xiàn)偏差問題，生產(chǎn)記錄或檢驗(yàn)記錄中通常為“合格”或“符合規(guī)定”。偏差調(diào)查是FDA和EMEA對一個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量系統(tǒng)進(jìn)行審計(jì)的重點(diǎn)。如果對比國外和國內(nèi)的GMP檢查就可以明顯地看出，對于質(zhì)量系統(tǒng)的檢查，國外的檢查員往往都是從偏差調(diào)查開始入手；而在國內(nèi)，以前的GMP認(rèn)證檢查對這方面沒有明確的要求。我國的藥品GMP檢查員均為藥監(jiān)系統(tǒng)人員兼職擔(dān)任，多數(shù)檢查員沒有藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，缺乏藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的第一信息感知，沒有認(rèn)識(shí)到偏差管理對藥品GMP實(shí)施的重要性。兼之，我國藥品GMP實(shí)施時(shí)間比較短，2009年剛剛進(jìn)入第2輪次認(rèn)證時(shí)段，在第1輪次認(rèn)證時(shí)，從我國制藥行業(yè)現(xiàn)狀出發(fā)，認(rèn)證工作重點(diǎn)以硬件設(shè)施設(shè)備規(guī)范檢查為主，工作重點(diǎn)還沒有轉(zhuǎn)移到藥品GMP軟件管理方面。工作重點(diǎn)設(shè)置滯后和GMP發(fā)展較晚都制約了檢查員對偏差管理的認(rèn)識(shí)。

4.2 偏差管理培訓(xùn)不到位

從藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查缺陷情況來看，近九成的企業(yè)在員工培訓(xùn)方面存在缺陷，盡管在現(xiàn)場檢查中提供了大量的培訓(xùn)方案和培訓(xùn)記錄甚至是培訓(xùn)考卷，但與之相悖的卻是崗位員工不清楚本崗位職責(zé)，不知道出現(xiàn)了偏差后向誰匯報(bào)或是如何處理，文件規(guī)定和操作嚴(yán)重脫節(jié)，形成了規(guī)程、實(shí)際運(yùn)行“兩層皮”現(xiàn)象。沒有明確全員參與的質(zhì)量管理理念、沒有有效的偏差辨識(shí)系統(tǒng)、沒有明確的偏差管理職責(zé)是造成偏差管理培訓(xùn)不到位的主要原因。

4.3 偏差管理程序不科學(xué)

調(diào)研數(shù)據(jù)顯示，所有通過GMP認(rèn)證的藥品生產(chǎn)企業(yè)均建立了相應(yīng)的管理文件，基本規(guī)定了偏差管理的內(nèi)容及出現(xiàn)偏差時(shí)的上報(bào)程序，這是好的方面，說明企業(yè)已逐步由傳統(tǒng)的人治向制度管理邁進(jìn)。但實(shí)際運(yùn)作過程中便暴露了其固有的“重外表、輕內(nèi)在，重形式、輕效果”的弊端。偏差處理流程的完整性和可操作性決定了偏差能否得到徹底的調(diào)查和有效的管理，也決定了偏差能否在第一時(shí)間被發(fā)現(xiàn)和報(bào)告上來，因此明確的偏差管理程序是整個(gè)偏差管理的基礎(chǔ)內(nèi)容。我國制藥企業(yè)偏差管理仍處于起步階段，集中表現(xiàn)為偏差管理程序規(guī)定的不合理，規(guī)程不具有可操作性，程序制定得太寬泛。

4.4 糾正預(yù)防措施不全面

一部分企業(yè)能夠按照既定的文件要求對出現(xiàn)的偏差進(jìn)行處理，但偏差處理檔案中體現(xiàn)出偏差處理得并不徹底，對于影響藥品生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵偏差未經(jīng)客觀、科學(xué)的驗(yàn)證，草草了事的特點(diǎn)。例如，在重點(diǎn)品種跟蹤（飛行）現(xiàn)場檢查過程中，檢查員現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)某藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈區(qū)存放著同一批號共5桶腦蛋白水解物中間產(chǎn)品，其中1桶已經(jīng)明顯發(fā)生了菌污染情況，企業(yè)說明已經(jīng)對該情況進(jìn)行了調(diào)查；而經(jīng)查詢相關(guān)調(diào)查記錄，企業(yè)僅針對染菌的1桶中間產(chǎn)品進(jìn)行偏差調(diào)查，并未對同批次其他藥液是否染菌及染菌原因進(jìn)行周密的調(diào)查處理。糾正預(yù)防措施的實(shí)施要點(diǎn)在于消除潛在的不合格風(fēng)險(xiǎn)，避免同類偏差的重復(fù)發(fā)生，企業(yè)大多能夠做到糾正措施，對已經(jīng)出現(xiàn)的偏差情況進(jìn)行整改，但忽視了預(yù)防措施的實(shí)施，沒有真正地消除再次出現(xiàn)偏差的隱患，往往導(dǎo)致同類偏差重復(fù)出現(xiàn)，耗費(fèi)了大量的管理資源。

5 完善我國藥品生產(chǎn)偏差管理的建議

在實(shí)際生產(chǎn)過程中，如果對偏差控制不利或者沒有控制，就會(huì)使實(shí)際生產(chǎn)過程越來越偏離預(yù)先批準(zhǔn)的程序，如果走向極端，“齊二藥”、“欣弗”等藥物安全事件將會(huì)不斷發(fā)生，因此令制藥企業(yè)和藥品監(jiān)管部門重視和實(shí)施偏差管理是非常迫切的。本文依據(jù)偏差調(diào)研結(jié)果及GMP認(rèn)證檢查員反饋的信息，對比國際上發(fā)達(dá)國家對偏差管理的要求，在客觀、真實(shí)地分析目前我國藥品生產(chǎn)企業(yè)在偏差管理方面存在的弊端的基礎(chǔ)上，從實(shí)際出發(fā)提出合理化建議。

5.1 提高偏差管理認(rèn)識(shí)

偏差是質(zhì)量體系發(fā)生變異的外在表現(xiàn)。經(jīng)過多年的運(yùn)轉(zhuǎn)，生產(chǎn)企業(yè)無論是廠房設(shè)施的維護(hù)不到位、主要設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)不及時(shí)，以及隨著生產(chǎn)時(shí)間的累積，生產(chǎn)過程對標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程的漂移均是不可避免的。尤其是非生產(chǎn)工藝（設(shè)施設(shè)備）偏差潛移默化地促使藥品質(zhì)量發(fā)生變異的概率不斷上升，必須及時(shí)對系統(tǒng)變異性進(jìn)行發(fā)現(xiàn)和處理。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)清醒地意識(shí)到GMP理念體現(xiàn)了對用戶的最大責(zé)任，并非體現(xiàn)在企業(yè)單純效益上。世界上沒有兩件完全一樣的事物，其特征常數(shù)總是存在差異，即質(zhì)量波動(dòng)。因此產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣不僅僅取決于生產(chǎn)工藝的成熟、生產(chǎn)設(shè)備的先進(jìn)、生產(chǎn)環(huán)境的理想，更重要的是管理者應(yīng)從思想意識(shí)上重視藥品生產(chǎn)過程中對微小或重大質(zhì)量波動(dòng)的嚴(yán)格管理。轉(zhuǎn)變原有“重認(rèn)證、輕管理”的思想，樹立科學(xué)、持續(xù)改進(jìn)的管理理念。

我國藥品生產(chǎn)偏差規(guī)范管理尚屬起步階段，暫時(shí)沒有明確的法規(guī)要求和技術(shù)指南文件，但隨著近年來多起藥害事件的發(fā)生，監(jiān)管部門已逐步關(guān)注起藥品生產(chǎn)企業(yè)的偏差和變更管理：國家食品藥品監(jiān)督管理局2007年下發(fā)的《關(guān)于開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作的通知》，2008年發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》，2007年發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范通則（討論3稿）》均涉及了相關(guān)內(nèi)容。結(jié)合重點(diǎn)品種跟蹤檢查的情況，檢查組在檢查過程中也極為重視對企業(yè)硬件設(shè)施、設(shè)備及生產(chǎn)工藝偏差的檢查，在軟件檢查過程中，查上述變更的驗(yàn)證資料，檢查方式上橫向以多批次該品種原輔料入廠情況、中間產(chǎn)品控制、成品入庫直至成品銷售為主線，表面看是通過數(shù)量上的不一致來確定管理中的問題，實(shí)際上在發(fā)現(xiàn)數(shù)量不一致的前提下，確定某批出現(xiàn)問題時(shí)主要以偏差處理為突破口。不斷發(fā)生的藥害事件提示我們，無論作為GMP認(rèn)證檢查員還是市級監(jiān)管部門在日常監(jiān)管中都應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)規(guī)范企業(yè)對偏差管理的認(rèn)知，縮小同國際制藥企業(yè)的管理差距，加快同國際GMP管理接軌的步伐。

5.2 加強(qiáng)偏差管理培訓(xùn)

培訓(xùn)能提高員工綜合素質(zhì)，提高生產(chǎn)效率和偏差管理效果。企業(yè)管理過程中，明確崗位職責(zé)是確保工作有序開展的重要前提，同時(shí)也是企業(yè)管理規(guī)范化的重要內(nèi)容。在偏差職責(zé)管理中，特別要注意部門與部門之間偏差職責(zé)規(guī)定的銜接，避免形成“職責(zé)孤島”。不斷加強(qiáng)質(zhì)量意識(shí)教育，樹立“質(zhì)量第一”的牢固思想，確立全員參與的質(zhì)量管理理念；同時(shí)，應(yīng)制定獎(jiǎng)懲制度來激勵(lì)質(zhì)量管理人員和生產(chǎn)員工自覺執(zhí)行偏差處理程序。在技術(shù)管理方面，可以通過偏差的基礎(chǔ)知識(shí)教育和建立QC小組來強(qiáng)化偏差的發(fā)現(xiàn)和報(bào)告，以崗位為課題研究，努力找尋技術(shù)改善點(diǎn)，一方面可以提高員工的技術(shù)能力和科研積極性，另一方面也加強(qiáng)了偏差辨識(shí)系統(tǒng)的建設(shè)，提高了偏差發(fā)現(xiàn)和報(bào)告幾率。

5.3 建立科學(xué)的偏差管理程序

結(jié)合偏差調(diào)研的結(jié)果，參照發(fā)達(dá)國家對于藥品生產(chǎn)企業(yè)偏差管理的要求，筆者設(shè)計(jì)了偏差管理的內(nèi)容及標(biāo)準(zhǔn)管理程序，詳見圖1。

圖1 藥品生產(chǎn)偏差管理程序構(gòu)想Fig 1 Process for pharmaceutical manufacturing deviation management

5.4 建立全面的糾正預(yù)防措施

東京大學(xué)教授Hitoshe Kume博士指出“西方的質(zhì)量管理主要強(qiáng)調(diào)質(zhì)量控制，而日本則更注意質(zhì)量的改善”。質(zhì)量改善就是要通過不斷尋找改進(jìn)機(jī)會(huì)，不斷制定、實(shí)施糾正和預(yù)防措施來支持改進(jìn)質(zhì)量管理體系的有效性。在全面調(diào)查偏差產(chǎn)生原因的基礎(chǔ)上，為了防止同類偏差再次發(fā)生，必須建立全面、有效的糾正預(yù)防措施，對偏差涉及的過程、同批產(chǎn)品、甚至是相鄰批號或相關(guān)批號的產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評估，有效地規(guī)避藥害事件的發(fā)生。對糾正預(yù)防措施的評估標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）是否找到了根本原因；（2）是否每個(gè)計(jì)劃執(zhí)行的措施都有充分的數(shù)據(jù)或依據(jù)支持；（3）是否所有已確認(rèn)的根本原因都有了相應(yīng)改進(jìn)或預(yù)防措施；（4）計(jì)劃執(zhí)行的措施是否可行，要注意困難與收益的平衡等。在實(shí)施過程中需要注意所有的措施都應(yīng)該充分評估，對執(zhí)行措施的有效性要有把握，對執(zhí)行的措施要通過變更的手段使其標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化，最終達(dá)到保證同類偏差不再發(fā)生的目的。在偏差處理關(guān)閉后的一段時(shí)間間隔里，對糾正預(yù)防措施的再次檢查和評審也非常重要，只有經(jīng)得起事件檢驗(yàn)的糾偏措施，才是全面、有效的糾正預(yù)防措施。

[1] 季 軍，楊少偉.偏差調(diào)查和變更控制在質(zhì)量體系中的重要作用[J].醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)，2008，29（4）：41.

[2] The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use（ICH）.Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients（Q7A）[S].2000.

[3] U.S.Food and Drug Administration.Guide for Out of Specification[S].2006.

[4] The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use（ICH）.Quality Risk Management（Q9）[S].2005.

[5] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品GMP現(xiàn)場檢查評定標(biāo)準(zhǔn)[S].2007.

Research and Analysis of the Management of Pharmaceutical Manufacturing Deviation

LIU Zhi-yin，ZHAO Hong-ju（Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation Center，Shenyang，110003）

OBJECTIVE：To improve the management of pharmaceutical manufacturing deviations in China，and to ensure drug quality.METHODS：Through conducting research in 24pharmaceutical manufacturers，the status quo of pharmaceutical manufacturing deviation management was investigated and the relevant problems were analyzed.Improving suggestions were put forward according to the comparison of domestic and foreign management requirements.RESULTS&CONCLUSIONS：There are still a big gap between the management of pharmaceutical manufacturing deviations in China and foreign standard.The management of pharmaceutical manufacturing deviations should be improved in respect of improving deviation cognition，strengthening the relative training，establishing effective program and completing the corrective and preventive measures.

Drug；Manufacturing；Deviation management；Research

F273；F763

C

1001-0408（2011）01-0001-04

＊副主任藥師，碩士。研究方向：藥品GMP、GSP認(rèn)證管理。電話：024-31606985。E-mail：liuzhiyin2002@yahoo.cn

2010-03-18

2010-06-24）