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    單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)研究現(xiàn)狀

    2011-11-22 00:40:42田金徽楊克虎
    中國循證兒科雜志 2011年6期
    關(guān)鍵詞:安慰劑中醫(yī)藥病例

    李 江 田金徽 楊克虎

    1 單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)簡介

    單病例隨機(jī)對照試驗(yàn),英文名稱有randomized controlled trial in individual patient,single case experiment,N-of-1 trial,N-of-1 RCT和N-of-1 study等,其中N-of-1 trial最為常用。單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)以患者自身作為對照,根據(jù)疾病特點(diǎn)設(shè)置3輪或以上試驗(yàn),每輪治療期和對照期時(shí)長由療程決定,其順序由第三方研究人員隨機(jī)分配,保證受試者、研究者及結(jié)果測量者對分配情況均不知情,在治療期和對照期研究者嚴(yán)格按照隨機(jī)分配順序給予干預(yù)措施或另一種干預(yù)措施(或安慰劑),每期結(jié)束后設(shè)置洗脫期來消除此干預(yù)措施的殘余影響,對結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析,評價(jià)干預(yù)措施療效,以指導(dǎo)多個(gè)個(gè)體患者的醫(yī)療或護(hù)理[1]。

    20世紀(jì)60年代,心理學(xué)領(lǐng)域首先應(yīng)用單病例試驗(yàn)觀察藥物及行為干預(yù)的效果[2,3]。20世紀(jì)70年代初期,康復(fù)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提出也可應(yīng)用單病例試驗(yàn)[4,5]。1986年,Guyatt等[6]首次利用單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)評價(jià)非類固醇類抗炎藥物治療骨關(guān)節(jié)炎的療效[6],隨后將這種試驗(yàn)方法用于更多的疾病,如慢性阻塞性肺疾病、重癥肌無力、慢性疼痛、焦慮、失眠、哮喘、骨骼肌炎和精神病等。盡管單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)獲得了有關(guān)干預(yù)措施治療的客觀證據(jù),但其適用性仍被質(zhì)疑。1990年,Guyatt等[7]對1986至1989年實(shí)施的70例單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行了全面、詳細(xì)的總結(jié),確定該試驗(yàn)設(shè)計(jì)在臨床研究中是可操作、可重復(fù)、可推廣且適用性強(qiáng),其結(jié)果對醫(yī)生和患者幫助較大,同時(shí)可作為新藥研發(fā)的前期試驗(yàn)和最佳干預(yù)措施的選擇依據(jù)[8]。隨后,單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)逐漸廣泛應(yīng)用于臨床研究中,如通氧治療不可逆的慢性氣流受限[9]、非類固醇類抗炎藥與對乙酰氨基酚治療骨關(guān)節(jié)炎[10]、奎寧治療骨骼肌痛性痙攣[11]、曲馬多治療持久性咳嗽[12]等。目前,單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)在部分發(fā)達(dá)國家已被認(rèn)可并應(yīng)用,截止2011年5月,Medline數(shù)據(jù)庫收錄有關(guān)單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)的論文(包括原始研究、相關(guān)評論及介紹性論文)已有484篇。

    單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)除能確定某種干預(yù)措施對具體患者是否有效或哪種更有效外,還有如下特點(diǎn):①該試驗(yàn)適用于研究個(gè)體差異性較大的疾病,如慢性身心綜合疾病、罕見病等,也適用于對門診患者進(jìn)行研究;②患者積極參與試驗(yàn),與醫(yī)生共同評價(jià)干預(yù)措施的效果,增強(qiáng)對試驗(yàn)的依從性;③試驗(yàn)中洗脫期的設(shè)置最大化消除了安慰劑或另一種干預(yù)措施的效應(yīng);④能夠改善對患者治療的管理并節(jié)省試驗(yàn)費(fèi)用[13];⑤可對試驗(yàn)中個(gè)體病例數(shù)據(jù)合并分析,最大程度地減小了各種潛在偏倚[14]。

    單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)也具有一定的局限性。①試驗(yàn)中疾病的病情變化等可使試驗(yàn)期和對照期基線不一致,從而影響可比性,所以試驗(yàn)要求每期的癥狀相對穩(wěn)定;②有部分藥物和病種并不能用單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行研究,即使結(jié)果有借鑒作用,也因樣本及數(shù)據(jù)極少而不能類推到其他患者,導(dǎo)致過高估計(jì)治療效果[15];③需要對試驗(yàn)期和對照期有完全和良好的管理,尤其需要對兩期之間的洗脫期有更合理的控制來避免藥物重疊作用引起的差異。

    圖1 文獻(xiàn)檢索納入和排除流程

    2 單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)研究現(xiàn)狀

    “Randomized controlled trial in individual patient,Single case experiment,N-of-1trial,N-of-1RCT,N-of-1study”等在 PubMed、Cochrane 圖書館、EMBASE、SCI和臨床試驗(yàn)注冊中心等數(shù)據(jù)庫檢索,檢索時(shí)間截止2011年5月,排除評論和介紹性論文,單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)研究僅108項(xiàng)(圖1),共包括2154例患者,1960例(91%)為門診患者,97個(gè)(90%)為藥物干預(yù)試驗(yàn)。

    108篇單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)的發(fā)表年代:1986至1990年11篇(10.2%),~1995年21篇(19.4%),~2000年20篇(18.5%),~2005年19篇(17.6%),~2010年33篇(30.6%),~2011年5月4篇(3.7%)。涉及的病種包括:神經(jīng)精神系統(tǒng)39篇(36.1%)、呼吸系統(tǒng)14篇(13.0%)、骨骼肌肉系統(tǒng)23篇(21.3%)、消化系統(tǒng)12篇(11.1%)、心血管系統(tǒng)6篇(5.6%)、內(nèi)分泌系統(tǒng)10篇(9.2%)和免疫系統(tǒng)4篇(3.7%)。研究國家分布:加拿大38篇(35.2%)、美國24篇(22.2%)、英國23篇(21.3%)、澳大利亞11篇(10.2%)、新西蘭5篇(4.6%)、荷蘭3篇(2.8%)、挪威2篇(1.9%)、巴西和哥倫比亞各1篇(分別為0.9%)。

    縱觀國外單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)的研究,不僅研究人員認(rèn)識到其重要性、可行性及適用性,政府對此也高度重視。目前已完成的108項(xiàng)單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)中有56項(xiàng)(51.8%)獲得了基金資助,其中政府資助27項(xiàng)(48.2%)、藥品供應(yīng)商資助22項(xiàng)(39.3%)以及醫(yī)院資助7項(xiàng)(12.5%)。美國不僅在多家醫(yī)院開展了單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)研究,近年來還在社區(qū)醫(yī)院以及家庭醫(yī)療護(hù)理中也將此試驗(yàn)作為一項(xiàng)評價(jià)社區(qū)常見慢性疾病療效的方式[16,17]。加拿大在社區(qū)保健醫(yī)學(xué)以及補(bǔ)充替代醫(yī)學(xué)中大力提倡使用單病例隨機(jī)對照試驗(yàn),以獲得該領(lǐng)域中高質(zhì)量證據(jù)用于初級衛(wèi)生保?。?8]。澳大利亞醫(yī)藥福利預(yù)算協(xié)會(PBS)也大力提倡單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)[19]。昆士蘭大學(xué)成立General Practice研究機(jī)構(gòu),主要以“N-of-1 trial service”為措施,應(yīng)用于腫瘤姑息治療以及骨關(guān)節(jié)炎等疾病研究中[20]。單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)還被澳大利亞廣泛應(yīng)用于初級衛(wèi)生保健工作中,計(jì)劃在家庭醫(yī)療護(hù)理和農(nóng)村醫(yī)療中廣泛使用[21]。

    在中國,自1994年第1篇介紹單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)的論文發(fā)表至今[22],共有7篇相關(guān)論文發(fā)表,時(shí)間集中在2006至2010年。部分論文探討了該試驗(yàn)方法在中醫(yī)藥研究中的可行性及前景,僅3篇論文是設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膯尾±S機(jī)對照試驗(yàn),分別是:十味益元顆粒治療化療后骨髓抑制[23]、針刺治療脊髓損傷后下肢痙攣[24]以及牛黃降壓膠囊治療高血壓[24]。實(shí)施地分別為北京、天津和成都。僅有1項(xiàng)研究得到政府資助[25]。

    目前,國內(nèi)單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)均為中醫(yī)藥研究。研究人員逐漸認(rèn)識到將長期積累的中醫(yī)藥臨床經(jīng)驗(yàn)與設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究相結(jié)合是繼承和發(fā)展傳統(tǒng)中醫(yī)藥的重要手段,且單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)既保持了中醫(yī)藥辨證論治的特色,又能使中醫(yī)藥研究上升到科學(xué)研究的高度,使中醫(yī)藥臨床研究具有科學(xué)性的同時(shí),更具真實(shí)性和實(shí)用性[23~25]。

    3 單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)施步驟

    主要有8個(gè)步驟:①針對臨床問題選題。②根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)確定受試者,使患者了解試驗(yàn)的整個(gè)過程,并且同意受試。③確定試驗(yàn)藥物,制備的安慰劑須與試驗(yàn)藥物外觀包裝、氣味等一致。④根據(jù)具體病情確定試驗(yàn)輪數(shù),根據(jù)最佳療程確定每期天數(shù),根據(jù)藥物性質(zhì)確定洗脫時(shí)間;每輪治療期和對照期順序隨機(jī)確定,隨機(jī)方法由不參與試驗(yàn)的研究人員設(shè)計(jì)。⑤確定觀察指標(biāo),可以是主觀癥狀(如評分量表等),也可以是客觀指標(biāo)(如體征和實(shí)驗(yàn)室檢查等)。⑥準(zhǔn)確記錄測量數(shù)據(jù),可由結(jié)果測量者記錄,也可由患者個(gè)人記錄。⑦統(tǒng)計(jì)分析可采用Stata、SAS等統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)[26]。⑧調(diào)整治療措施并總結(jié),試驗(yàn)終止指征應(yīng)由疾病的治療程度所決定,需出現(xiàn)兩種治療明顯的差異,評價(jià)療效,患者結(jié)合自身感受決定是否繼續(xù)治療以及由試驗(yàn)者調(diào)整進(jìn)一步治療措施[27]。

    下面以普萘洛爾治療1例血管迷走神經(jīng)性暈厥為例[7],介紹單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)的實(shí)施。

    確定受試者:血管迷走神經(jīng)性暈厥1年的23歲女性患者。

    確定試驗(yàn)藥物:普萘洛爾。

    研究設(shè)計(jì):采用單病例隨機(jī)雙盲對照設(shè)計(jì),試驗(yàn)分3輪,每輪2期,每期2周,隨機(jī)確定試驗(yàn)期(普萘洛爾,每次40mg,每日4次)和安慰劑期(普萘洛爾及安慰劑,每次各20mg,每日4次),普萘洛爾及安慰劑具有相同顏色、氣味和包裝,每期第1周作為洗脫期不納入結(jié)果分析。每輪治療期和對照期順序隨機(jī)確定,隨機(jī)方法由不參與試驗(yàn)的研究人員設(shè)計(jì);研究者和受試者對分配順序及分配藥物不知情。

    確定觀察指標(biāo):頭暈程度,是否暈厥,頭痛程度,惡心或嘔吐,疲倦度。

    準(zhǔn)確記錄測量數(shù)據(jù):由結(jié)果測量者記錄,均用癥狀7分制評分表的形式記錄,分值越大表示癥狀越明顯。

    統(tǒng)計(jì)分析:數(shù)據(jù)采用描述性統(tǒng)計(jì)方法,對普萘洛爾試驗(yàn)組與安慰劑組之間療效的比較采用配對t檢驗(yàn)。

    以癥狀評分為2分作為試驗(yàn)終止指標(biāo),本試驗(yàn)于4周后終止,研究結(jié)果顯示試驗(yàn)組服用普萘洛爾優(yōu)于對照組。

    4 單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)在療效評價(jià)中的必要性和重要性

    單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)與傳統(tǒng)的平行隨機(jī)對照試驗(yàn)均為臨床療效評價(jià)的手段。平行隨機(jī)對照試驗(yàn)自問世后就被認(rèn)為是干預(yù)措施療效評價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn),被臨床試驗(yàn)研究者廣泛接受和采用,但其仍有局限性[28,29],如①無法控制每例患者病情的發(fā)展;②結(jié)果體現(xiàn)的是干預(yù)措施的平均效應(yīng);③慢性疾病的發(fā)展以及控制過程需要很長的時(shí)間,分期不同,治療方法也不同;④確定試驗(yàn)對象時(shí),年齡、分型、分期及合適的藥物等均是必須考慮的因素;⑤慢性疾病的病程長導(dǎo)致隨訪時(shí)間長,致失訪率增大,從而影響結(jié)果的真實(shí)性;⑥時(shí)間、人力和經(jīng)濟(jì)的耗費(fèi)較大,開展起來有一定的難度,并且某些患者對治療的反應(yīng)個(gè)體差異較大,要客觀提供一種最佳的適用所有患者的治療措施往往比較困難,治療決策在很大程度上取決于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn),而非隨機(jī)對照試驗(yàn)所產(chǎn)生的證據(jù),因此單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)不失為一種適合對慢性疾病患者進(jìn)行療效評價(jià)的好方法。同時(shí),疾病治療由群防群治逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橥‘愔?,治療的主要目的是改善患者生活質(zhì)量,需用科學(xué)的研究來評價(jià)干預(yù)的效果。

    單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)簡單易行,并可通過隨機(jī)方法避免由治療順序產(chǎn)生的選擇性偏倚,雙盲方法避免實(shí)施和測量偏倚[30],獲得嚴(yán)謹(jǐn)、客觀的證據(jù)確定適合慢性疾病患者的最佳干預(yù)措施,不僅能夠有效改善臨床癥狀,提升遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo),而且使患者最大程度受益,提高了參與性和依從性[31],符合現(xiàn)今以患者為中心的理念[32],提升了干預(yù)措施選擇的客觀性和科學(xué)性[33],順應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變。

    需要指出的是,單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)作為評價(jià)干預(yù)措施的一種研究方法,方法學(xué)尚不成熟。目前,該研究方法尚未得到臨床研究者的廣泛重視,但已有研究展示了其發(fā)展?jié)摿ΓS著方法學(xué)的進(jìn)一步完善和研究者的關(guān)注和重視,單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)在臨床研究中一定會發(fā)揮更大的作用。

    致謝 在論文撰寫期間,得到加拿大阿爾伯特大學(xué)Sunita Vohra教授及其博士生Salima Punja的大力幫助,在此特表感謝。

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