胰腺癌早期診斷研究進(jìn)展

賁其穩(wěn) 李兆申

胰腺癌早期診斷研究進(jìn)展

賁其穩(wěn) 李兆申

胰腺癌是一種惡性程度很高的腫瘤，5年總生存率<5%[1]。根治性手術(shù)是胰腺癌惟一可能獲得長(zhǎng)期生存的治療方法，但由于胰腺癌早期診斷困難及早期發(fā)生轉(zhuǎn)移使胰腺癌的手術(shù)切除率<20%，且即使患者幸運(yùn)地獲得手術(shù)切除，其5年生存率仍<24%[2]。由此可見(jiàn)，早期診斷是改善預(yù)后的關(guān)鍵。本文就近幾年來(lái)胰腺癌早期診斷的研究進(jìn)展做一綜述。

一、早期胰腺癌的定義

早期胰腺癌的定義有三個(gè)層次含義：(1)“可切除性”胰腺癌。根據(jù)這一定義，臨床上有15%～20%的胰腺癌可定義為早期，但該類(lèi)患者5年生存率只有10%～20%；(2)小胰腺癌。癌腫直徑≤2.0 cm,臨床上只占“可切除性”胰腺癌的<20%[3]，其5年生存率30%～60%；(3) “可治愈性”胰腺癌：指分化好的1期胰腺癌或微小胰腺癌(直徑<1.0 cm)，也就是腫瘤局限于胰腺內(nèi)，最大徑<2.0 cm(小胰腺癌)或<1.0 cm(微小胰腺癌)，無(wú)淋巴結(jié)和血管侵犯，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病理分期為T(mén)is-1N0M0。42%～70%的直徑≤2 cm的小胰腺癌以及>85%的微小胰腺癌為1期；1期或微小胰腺癌5年生存率超過(guò)75%。

二、胰腺癌早期診斷的可能性

胰腺導(dǎo)管上皮內(nèi)瘤變(PanIN)是近幾年來(lái)提出的新概念，被認(rèn)為是胰腺癌的癌前病變。研究表明，胰腺癌的發(fā)生是由PanIN逐步演變而來(lái)，其演變模式類(lèi)似于Vogelstein結(jié)腸癌的腺瘤-腺癌演變模式：正常上皮→PanIN-1A→ PanIN-1B →PanIN-2→PanIN-3→PDAC。從PanIN1發(fā)展到侵襲性癌所需時(shí)間尚不清楚。Brat等[4]發(fā)現(xiàn)，從各級(jí)PanINs到侵襲性癌需17個(gè)月～10年時(shí)間。Gangi和Pelaez-Luna等[5-6]回顧性分析45例胰腺癌患者的114次CT掃描(胰腺癌診斷時(shí)或診斷前)，發(fā)現(xiàn)在臨床診斷胰腺癌前6個(gè)月做CT掃描，病變檢測(cè)不到或?yàn)榭汕谐圆∽?，而?dāng)胰腺癌診斷時(shí)，患者出現(xiàn)癥狀則都是不可切除性病變，提示在胰腺癌臨床診斷前，只有6個(gè)月的時(shí)間窗。那時(shí)病灶可切除，但患者無(wú)癥狀，不會(huì)引起臨床注意。因此，對(duì)“因癥就診”者不太可能檢測(cè)到真正的早期可治愈的胰腺癌，必須對(duì)無(wú)癥狀者進(jìn)行篩查才有可能發(fā)現(xiàn)早期胰腺癌。

三、胰腺癌的危險(xiǎn)因素和高危人群

即使有敏感而特異的診斷標(biāo)志物，如用于對(duì)總?cè)巳汉Y查，其性?xún)r(jià)比也不高且不實(shí)用。如用敏感性和特異性都是99%的指標(biāo)篩查10萬(wàn)年齡50歲以上總?cè)巳?胰腺癌年齡調(diào)整發(fā)病率約38/10萬(wàn))，可發(fā)現(xiàn)幾乎所有的胰腺癌(n=37),但假陽(yáng)性有近1000例，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值只有3.6%。因此對(duì)無(wú)癥狀人群篩查需“二層篩子”，第一層，確定高危人群；第二層，發(fā)現(xiàn)安全方便的診斷指標(biāo)，從高危人群中診斷胰腺癌。目前確定的胰腺癌高危人群指具有明確胰腺癌遺傳背景的人群，包括：Peutz-Jeghers 綜合征、FAMMM、家族性乳腺癌-卵巢癌、家族性胰腺癌等，這些(除家族性胰腺癌外)都具有明確的基因突變，與總?cè)巳罕?，患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加3.5～132倍(表1)。只有約8%的胰腺癌患者有遺傳因素，因此如何在總?cè)巳褐写_定散發(fā)性胰腺癌高危人群成為提高早期診斷的關(guān)鍵。

胰腺癌的危險(xiǎn)因素主要包括吸煙、慢性胰腺炎(CP)、糖尿病等。

表1 遺傳性胰腺癌相關(guān)疾病、累積基因和發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

注：RR：相對(duì)風(fēng)險(xiǎn);CLR：終生累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

1．吸煙：大約25%胰腺癌的發(fā)生與吸煙相關(guān)[11]。吸煙者發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者的兩倍左右[12]。吸煙產(chǎn)生的煙草相關(guān)致癌物通過(guò)血液、十二指腸液和膽汁到達(dá)胰腺。多數(shù)胰腺癌見(jiàn)于胰頭，可能是因?yàn)樗c十二指腸液和膽汁中的煙草致癌物接觸。停止吸煙并不能降低胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，危險(xiǎn)性持續(xù)10年以上。

2．CP：CP患胰腺癌的危險(xiǎn)比普通人群增加2.3～18.5倍。Lowenfels等[13]對(duì)1552例CP患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在CP患者診斷后10年和20年，發(fā)展成胰腺癌累積風(fēng)險(xiǎn)分別為1.8%和4.0%。最近美國(guó)一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明[14]，與年齡、性別匹配的健康對(duì)照相比，有CP病史者患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加7.2倍，其中年齡<55歲者患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加10倍；CP病程為<3年、3～10年、>10年者患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)分別為29、2.6、1.8，提示CP可能是部分胰腺癌的繼發(fā)改變。

3．糖尿病：糖尿病與胰腺癌兩者的因果關(guān)系一直存有爭(zhēng)論。近幾年多數(shù)研究支持糖尿病可作為胰腺癌的早期表現(xiàn)[15-18]，并將其定義為新發(fā)糖尿病(new-onset diabetes)，即大部分糖尿病發(fā)生在癌癥診斷前2年內(nèi)。Chari等[19]一項(xiàng)回顧性研究中，將胰腺癌患者作為病例組，無(wú)胰腺癌者作為對(duì)照組，結(jié)果顯示在胰腺癌確診前3年，病例組與對(duì)照組糖尿病的發(fā)病率相同，在出現(xiàn)胰腺癌的典型癥狀到胰腺癌明確診斷期間，病例組糖尿病發(fā)生率明顯增加而對(duì)照組糖尿病發(fā)生率仍在原先水平，當(dāng)胰腺癌確診時(shí)已有>40%的胰腺癌患者并發(fā)糖尿病，而對(duì)照組則<20% ，這就意味著在胰腺癌患者中所診斷的糖尿病有近一半為新發(fā)糖尿病，并提示新發(fā)糖尿病是胰腺癌早期表現(xiàn)。另一項(xiàng)研究[20]表明，胰腺癌確診時(shí)，40%的胰腺癌患者并發(fā)糖尿病，其中新發(fā)糖尿病比例達(dá)52%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組。在臨床癥狀出現(xiàn)前的短時(shí)期內(nèi)，胰腺癌患者可伴有糖代謝異?；蛘咛悄虿。以趯?duì)胰腺癌患者進(jìn)行手術(shù)后甚至是切除75%胰腺組織后，糖代謝異常仍可明顯改善，這也進(jìn)一步說(shuō)明胰腺癌可導(dǎo)致糖尿病。研究表明[15]，新發(fā)糖尿病中經(jīng)3年隨訪有0.85%發(fā)展為胰腺癌，患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)為普通人群的7.9倍。因此，對(duì)新發(fā)現(xiàn)的高血糖患者進(jìn)行胰腺癌篩查可能有臨床實(shí)用價(jià)值。

四、影像學(xué)檢查

在所有影像技術(shù)中，內(nèi)鏡超聲(EUS)是診斷胰腺癌敏感性、特異性、準(zhǔn)確性最好的檢測(cè)方法，其診斷胰腺癌的陰性預(yù)測(cè)值達(dá)100%[21-22]。EUS最小能發(fā)現(xiàn)2～3 mm大小的病灶，而且能清楚地顯示腫瘤和血管之間的毗鄰關(guān)系，檢查結(jié)果與手術(shù)探查的吻合率為85%～100%；另一優(yōu)點(diǎn)為能通過(guò)細(xì)針穿刺(FNA)獲得組織病理學(xué)診斷。因此，EUS-FNA已成為首先推薦的對(duì)高危人群的篩查手段。Horwhat等[23]進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性研究表明，EUS-FNA對(duì)胰腺腫瘤診斷的敏感性?xún)?yōu)于CT-FNA和超聲引導(dǎo)下細(xì)針抽吸活檢。荷蘭Erasmus大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Poley等[24]的研究表明，采用EUS對(duì)43例具有胰腺癌遺傳背景的高?；颊哌M(jìn)行初次EUS篩查，在3例患者的胰腺體部和尾部發(fā)現(xiàn)了無(wú)癥狀腫塊，大小分別為12、27、50 mm，最小的腫塊在隨后的CT和MRI檢查中均未發(fā)現(xiàn)，所有病變均經(jīng)手術(shù)完全切除，證實(shí)為中度分化腺癌，腫塊最大的患者病變?yōu)镹1期。研究者還發(fā)現(xiàn)7例分支型導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN)。他們認(rèn)為，EUS對(duì)胰腺癌高?；颊叩呐R床相關(guān)病變發(fā)現(xiàn)率高，檢出了7% 的無(wú)癥狀癌癥和16%的癌前病變，這些患者中經(jīng)常出現(xiàn)分支型IPMN，如給予早期干預(yù)，可以提高患者生存率。

五、胰腺癌的分子標(biāo)志物

1．血清學(xué)標(biāo)志物： CA19-9是目前臨床使用廣泛的胰腺癌標(biāo)志物，其診斷胰腺癌敏感性為69%～93%，特異性為46%～98%，假陽(yáng)性多見(jiàn)于胰膽系統(tǒng)的炎癥和阻塞性疾病；CA19-9對(duì)早期胰腺癌的敏感性?xún)H37%，其對(duì)于評(píng)估胰腺癌的化療效果、檢測(cè)復(fù)發(fā)和判斷預(yù)后有重要的意義，但作為胰腺癌的早期診斷及胰腺癌的篩選指標(biāo)尚有許多不足。

在大多數(shù)胰腺癌患者中，血清巨噬細(xì)胞抑制細(xì)胞因子-1(MIC-1)水平升高。與CA19-9相比，MIC-1在高危人群中更有助于發(fā)現(xiàn)“可切除”胰腺癌[25]。最近，Marten等[26]發(fā)現(xiàn)可溶性補(bǔ)體i3b在影像學(xué)能診斷胰腺癌前4個(gè)月血清濃度就已經(jīng)升高，ROC曲線下面積(AUC)達(dá)0.85，聯(lián)用CA19-9則AUC達(dá)0.92，證明i3b對(duì)早期診斷胰腺癌可能具有較高價(jià)值。其他血清蛋白標(biāo)志物如CA125、TSGF、SPARC等均未顯出比CA19-9更高的診斷價(jià)值。

2．基因診斷：K-ras基因的突變與胰腺癌最為密切，其突變率為75%～100% ，且?guī)缀跞憩F(xiàn)為12密碼子的點(diǎn)突變,該突變主要發(fā)生在胰腺癌的早期階段，因此是早期診斷的重要證據(jù)。該突變可通過(guò)血液、胰液、膽汁和糞便中檢測(cè)到,最為常用的是通過(guò)胰液檢查。多數(shù)學(xué)者均認(rèn)同胰腺癌中K-ras突變的出現(xiàn)可遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于細(xì)胞組織學(xué)的改變，這對(duì)早期診斷而言意義尤甚。但是這種突變存在于胰液的非典型增生細(xì)胞，且在癌旁組織中也有發(fā)現(xiàn)，因而其特異性不令人滿(mǎn)意。端粒是染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu)，與細(xì)胞老化和細(xì)胞周期調(diào)控有關(guān)。端粒酶可阻止體細(xì)胞的端?？s短，使其避免死亡。在胰腺癌組織中，端粒酶陽(yáng)性率95%，而良性胰腺組織中均為(-)；在胰腺癌患者胰液中，端粒酶陽(yáng)性率92%，而良性胰液標(biāo)本中為1 8%，因此測(cè)定胰液或組織端粒酶活性有助于胰腺良、惡性疾病的鑒別診斷[27-28]。

3．DNA甲基化：DNA高甲基化是一種表觀遺傳學(xué)改變，可以作為那些有胰腺癌家族史的高危人群的篩查或診斷性標(biāo)志物。Fukushima等[29]采用MSP方法檢測(cè)胰腺疾病患者的胰液，發(fā)現(xiàn)45例胰腺癌患者的胰液中，30例(67%)存在ppENK基因異常甲基化，5例(11%)存在p16基因異常甲基化；而良性胰腺疾病患者的胰液中均未發(fā)現(xiàn)該兩基因異常甲基化。Matsubayashi等[30]定量檢測(cè)胰液中6個(gè)候選基因(cyclinD2、FOXE1、NPTX2、ppENK、pl6和TFPI2)的甲基化，11例胰腺癌患者中有9例胰液中至少兩個(gè)基因甲基化>1%，而64例非腫瘤患者的基因甲基化<1%(敏感性82% ，特異性100%)。Yan等[31]應(yīng)用定量MSP法檢測(cè)胰腺癌患者的胰液，發(fā)現(xiàn)62%(26/42)存在p16啟動(dòng)子高甲基化，而在良性膽道疾病組為13%(3/24)，胰腺炎組為8%(2/26)。上述研究均顯示胰液中DNA甲基化的定量檢測(cè)在胰腺癌早期診斷中可能有應(yīng)用前景。

4．microRNA(miRNA)：miRNA為一類(lèi)近年新發(fā)現(xiàn)的由21～25個(gè)核苷酸構(gòu)成的非編碼短序列單鏈RNA分子。目前研究表明，miRNA參與了一系列的重要生命過(guò)程，包括發(fā)育進(jìn)程、造血過(guò)程、器官形成、細(xì)胞增殖和凋亡等，與腫瘤的發(fā)生、診斷、治療和預(yù)后密切相關(guān)。Roldo等[32]采用微點(diǎn)陣分析胰腺腫瘤標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，胰腺腫瘤有miR-103、miR-107表達(dá)，而缺乏miR-155表達(dá)，認(rèn)為miRNA表達(dá)與胰腺腫瘤的發(fā)生及生物學(xué)行為密切相關(guān)。Lee等[33]采用實(shí)時(shí)定量PCR方法，發(fā)現(xiàn)100種前體miRNA分布于胰腺癌和結(jié)締組織之中，其中包括先前其他腫瘤未報(bào)道的miR-376a、miR-301；最近Mees等[34]發(fā)現(xiàn)特異性靶向CD40/CD40L的miR-224和miR-486可能是胰腺癌診斷和治療的靶標(biāo)。上述研究表明，miRNA既可作為胰腺癌診斷的生物標(biāo)記，也為胰腺癌的發(fā)病機(jī)制研究提供了新線索。最近，血清中微小RNA表達(dá)檢測(cè)作為腫瘤標(biāo)志物研究已在乳腺癌[35]、結(jié)腸癌[36]、非小細(xì)胞肺癌[37]等報(bào)道，但在胰腺癌中的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。

六、蛋白質(zhì)組學(xué)

近年來(lái)開(kāi)展的蛋白質(zhì)組學(xué)(proteomics)研究是后基因組時(shí)代的重要研究領(lǐng)域。蛋白指紋圖譜技術(shù)具有大規(guī)模、超微量、高通量、全自動(dòng)篩選蛋白質(zhì)等方面的特點(diǎn)，為包括胰腺癌在內(nèi)的蛋白質(zhì)組學(xué)研究提供了一種高效的研究方法[38]，已在血清、組織、胰液中發(fā)現(xiàn)了具有診斷價(jià)值的蛋白片段，其中有些甚至優(yōu)于CA19-9。Gronborg等[39]測(cè)定了胰腺癌患者的胰液蛋白質(zhì)組學(xué)，發(fā)現(xiàn)了170種蛋白，包括已知的胰腺腫瘤標(biāo)志物(如CEA、MUC1)和胰腺癌中過(guò)表達(dá)的蛋白(HIP/PAP)，在胰液中還新發(fā)現(xiàn)了一些蛋白(如腫瘤排斥抗原、pg96和arurocidin)。Shen等[40]用二維凝膠電泳和MS分析胰腺癌患者癌組織和癌旁正常組織、胰腺炎及正常胰腺組織，鑒別出40種差異蛋白，其中磷脂結(jié)合蛋白A4、原肌球蛋白2、s100A8和半乳凝素-1等在癌組織中特異地高表達(dá)，可能成為新的腫瘤標(biāo)記物。

七、展望

目前人們對(duì)早期胰腺癌的自然進(jìn)程仍知之甚少。對(duì)那些高危患者利用EUS-FNA篩查是目前檢出早期胰腺癌惟一可行方案，可檢出癌前病變或Ⅰ期病變，從而可能獲得治愈。其不足之處包括只能對(duì)約10%的胰腺癌進(jìn)行篩檢，且EUS為有創(chuàng)性檢查。對(duì)胰腺癌相關(guān)糖尿病的研究深入，尤其以新發(fā)糖尿病為線索，有可能對(duì)這部分患者進(jìn)行篩查，可檢出約25%左右的胰腺癌，從而明顯提高胰腺癌的早期診斷水平。隨著對(duì)腫瘤分子機(jī)制及內(nèi)鏡技術(shù)的深入研究，為人們?nèi)嬲J(rèn)識(shí)腫瘤的生物學(xué)行為起到重要的推動(dòng)作用，也為胰腺癌的早期診斷提供了希望。

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2010-04-06)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.01.029

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科

李兆申，Email:zhsli@81890.net