多潘立酮-卡波姆胃內(nèi)黏附微丸的制備及體外評(píng)價(jià)

齊曉丹,田寶勇,曹雅培,杜秀芳,王 偉,許 祺

(1.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,河北石家莊 050017;2.河北科技大學(xué)河北省分析測(cè)試研究中心,河北石家莊 050018)

多潘立酮-卡波姆胃內(nèi)黏附微丸的制備及體外評(píng)價(jià)

齊曉丹1,田寶勇2,曹雅培1,杜秀芳1,王 偉1,許 祺1

(1.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,河北石家莊 050017;2.河北科技大學(xué)河北省分析測(cè)試研究中心,河北石家莊 050018)

為制備多潘立酮胃內(nèi)黏附型緩釋微丸,并對(duì)其體外釋放行為及體外的黏附性能進(jìn)行考察,以卡波姆、羥丙基纖維素和PVP為主要黏附材料,以30%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的NaCl水溶液作為潤(rùn)濕劑制備軟材,采用擠出-滾圓法制備微丸。以釋放度和體外的黏附性為評(píng)價(jià)指標(biāo),采用正交設(shè)計(jì),優(yōu)選出最佳處方,并進(jìn)行最佳處方的驗(yàn)證,卡波姆、羥丙基纖維素及PVP的質(zhì)量比為80∶80∶15。體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,多潘立酮胃內(nèi)黏附型緩釋微丸具有較好的黏附和緩釋效果。本研究處方工藝簡(jiǎn)便,重現(xiàn)性良好,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

擠出-滾圓法;多潘立酮;卡波姆;黏附;微丸

多潘立酮(domperidone,DM P)是外周多巴胺受體拮抗劑,主要作用于胃壁上的多巴胺受體,發(fā)揮胃動(dòng)力效應(yīng)[1],用于上消化道運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)相關(guān)癥狀的對(duì)癥治療。目前,DM P臨床上主要應(yīng)用為普通片劑,每天需3～4次給藥,這給長(zhǎng)期用藥的患者帶來(lái)很大不便。DM P為弱堿,在酸性條件下有很好的溶解能力[2-3],并且口服吸收迅速,15～30 min血藥濃度達(dá)峰值,表明DM P在胃內(nèi)和小腸上段被吸收。將其制備成胃內(nèi)黏附制劑可延長(zhǎng)DM P在胃內(nèi)的滯留時(shí)間,使DM P在胃內(nèi)釋藥、吸收,從而能更好地發(fā)揮藥效。筆者采用適于工業(yè)化生產(chǎn)的擠出-滾圓法制備DM P-卡波姆胃內(nèi)黏附型緩釋微丸,并對(duì)其體外黏附和釋放性能進(jìn)行了考察。

1 材料與儀器

多潘立酮(山西寶泰藥業(yè)有限責(zé)任公司提供,批號(hào)為061204);微晶纖維素(山東聊城阿華制藥有限公司提供);卡波姆934P(BF Goodrich公司提供);羥丙基纖維素(HPC,上海聚豪精細(xì)化工有限公司提供);PVP(BDH Chemicals L td Poole提供)。

球形微丸造粒機(jī)(華東理工大學(xué)化工機(jī)械研究所提供);754型紫外分光光度計(jì)(上海光譜儀器有限公司提供);ZRS-8G溶出實(shí)驗(yàn)儀(天津天大天發(fā)科技有限公司提供);ZBS-6G智能崩解試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠提供)。

2 方法與結(jié)果

2.1 多潘立酮胃內(nèi)黏附緩釋微丸的制備

將主藥、卡波姆934P、微晶纖維素及其他輔料過(guò)80目篩,按處方配比混勻,用強(qiáng)電解質(zhì)水溶液(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的NaCl溶液)為潤(rùn)濕劑制備軟材[4-5],經(jīng)擠出機(jī)篩板(孔徑為0.8 mm)擠出條狀物料置滾圓機(jī)內(nèi),設(shè)置滾圓轉(zhuǎn)速為45 r/min,滾圓時(shí)間為10 min,使顆粒完全滾圓。將微丸于60～70℃干燥,取20～40目微丸備用。

2.2 正交設(shè)計(jì)

根據(jù)文獻(xiàn)資料及預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,選擇卡波姆、HPC和PVP為考察因素,各取3個(gè)水平(見(jiàn)表1),按L9(34)正交試驗(yàn)表設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案,以釋放度和體外黏附性為考察指標(biāo),篩選最佳工藝條件。

表1 正交試驗(yàn)因素水平Tab.1 Factors and levels in orthogonal experiments

2.3 釋放度測(cè)定方法的建立

2.3.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制

精密稱取恒重的DM P對(duì)照品25 mg,置于50 m L量瓶中,加甲醇至刻度,制成儲(chǔ)備液。分別精密吸取儲(chǔ)備液0.25,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0 m L置于50 m L量瓶中,加釋放介質(zhì)至刻度,于(284±1)nm處測(cè)定吸收度(X),將 X值對(duì)應(yīng)質(zhì)量濃度(ρ)作線性回歸,并繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。在2.5～30μg/m L范圍內(nèi)得到線性關(guān)系良好的標(biāo)準(zhǔn)曲線,其回歸方程為ρ=0.025 4X+0.025 5,r=0.999 6。

2.3.2 方法回收率測(cè)定

精密稱取恒重的DM P對(duì)照品及相應(yīng)處方量的輔料,制成高、中、低3種質(zhì)量濃度的溶液,測(cè)定X值,計(jì)算平均回收率為(98.6±0.5)%(n=6)。

2.3.3 釋放介質(zhì)的選擇

圖1 離體胃黏膜黏附實(shí)驗(yàn)裝置示意圖Fig.1 Gastric mucosa in vitro adhesion test apparatus schematic

多潘立酮在酸性溶液中溶解度大,在堿性溶液中溶解度小,當(dāng)溶液p H值為1.15時(shí),其溶解度 >88.8μg/m L(質(zhì)量濃度),滿足漏槽條件。參閱中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn),選擇人工胃液(1 000 mL溶液含7mL鹽酸和2 g氯化鈉)作為釋放介質(zhì)。

2.3.4 體外釋放度測(cè)定

按《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版二部槳法測(cè)定方法,設(shè)定轉(zhuǎn)速為100 r/min,溫度為37℃,釋放介質(zhì)為500 m L,于1,2,4,6,8,10,12 h取樣5 mL,補(bǔ)加等量介質(zhì),釋放液經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過(guò)濾。棄初濾液,取續(xù)濾液在284 nm波長(zhǎng)下測(cè)定其吸收度值,求得多潘立酮的質(zhì)量濃度并計(jì)算累積釋放度。

2.4 離體胃黏膜黏附性實(shí)驗(yàn)

使用改進(jìn)的崩解儀進(jìn)行實(shí)驗(yàn)[6],實(shí)驗(yàn)裝置如圖1所示。取禁食一夜的大鼠,雌雄皆可,處死取出胃,剪開(kāi),用生理鹽水沖掉胃中的內(nèi)容物,自賁門打開(kāi)后,取2 cm ×2 cm面積的胃平鋪于載玻片上固定。分別取一定處方的微球50粒,均勻撒在胃黏膜表面,水化5 min后,在37℃人工胃液中進(jìn)行振蕩。計(jì)數(shù)微丸在胃黏膜表面滯留的粒數(shù),以微丸數(shù)目保留60%的滯留時(shí)間作為考察指標(biāo)。

2.5 數(shù)據(jù)處理與結(jié)果分析

按表1實(shí)驗(yàn)安排,對(duì)所得結(jié)果進(jìn)行方差分析。對(duì)正交試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析時(shí),采用綜合評(píng)分法。設(shè)定體外釋放度和黏附性考察的最理想狀態(tài)各為10分,根據(jù)各處方實(shí)際結(jié)果進(jìn)行評(píng)分后,將兩者相加獲得總得分。通過(guò)計(jì)算極差可知:因素 A的影響最大,其次是因素B,最后是因素C,即卡波姆質(zhì)量 >HPC質(zhì)量 >PVP質(zhì)量。各因素水平較優(yōu)的搭配是A3B3C1。正交試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果Tab.2 Results of the o rthogonal-testmethod

圖2 優(yōu)選處方累積釋放曲線Fig.2 In vitro release curve of the op timized formulation

2.6 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

按優(yōu)選的處方進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)(n=3),平均累積釋放率結(jié)果見(jiàn)圖2。體外黏附性實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下:15 min時(shí),微丸釋放率仍大于80%,表明處方工藝穩(wěn)定可行。

3 討 論

1)卡波姆遇水產(chǎn)生強(qiáng)烈黏性,采用擠出-滾圓法制備微丸時(shí)有很大困難,因此含有卡波姆的物料不宜用水作為潤(rùn)濕劑,而強(qiáng)電解質(zhì)可克服卡波姆遇水產(chǎn)生的黏性。筆者采用氯化鈉強(qiáng)電解質(zhì)水溶液作為潤(rùn)濕劑,減少了卡波姆水化時(shí)的黏性,用擠出-滾圓法制得圓整度較好的微丸,但又不破壞卡波姆對(duì)生物黏膜的黏附性能。

2)在體外黏附性能評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)中,多采用45°斜板法[7-8]。而在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)用介質(zhì)進(jìn)行淋洗時(shí),各個(gè)微丸受到的沖擊力不均勻,使得方法的誤差較大,重現(xiàn)性差。改進(jìn)崩解儀法人為因素較少,系統(tǒng)誤差小,重現(xiàn)性較好,因此采用改進(jìn)崩解儀法進(jìn)行體外黏附性實(shí)驗(yàn)。

3)HPC和PVP均為常用的生物黏附材料,微丸中加入HPC和PVP,與卡波姆有協(xié)同作用,可增強(qiáng)生物黏附性,并且制得的微丸比單獨(dú)使用卡波姆制得的微丸圓整度好,表面光滑。

[1] JOSEPH A B.Domperidone:Mechanism of action and clinical use[J].Hospital Pharmacy,1998,33(2):191-197.

[2] JOSEPH A B.Domperidone:A peripherally acting dopamine 2-recep to r antagonist[J].The Annals of Pharmacotherapy,1999,33:429-440.

[3] NAGARSENKER M S,GARAD SD,RAMPRAKASH G.Design,optimization and evaluation of domperidone coevaporates[J].Journal of Controlled Release,2001,63:31-39.

[4] STEVEN H,NEAU A,M ICHELLE Y.Chow fabrication and characterization of extruded and spheronized beads containing carbopol NF resin[J].Int J Pharm,1996,131:47-55.

[5] PA KERLEGGS S,NEAU S H.Pellet characteristics and drug release w hen the form of p rop ranolol is fixed as moles or mass in formulations for extruded and spheronized carbopol-containing pellets[J].Int J Pharm,2009,369:96-104.

[6] FUM IH IKO N,RYOKO O.In vitro and in vivo nasalmucoadhesion of somewater-soluble polymers[J].Int J Pharm,1996,134:173-181.

[7] SH I Z H,HOU H M.In vitro evaluation of bioadhesive potential of rh-EGF oral delivery dosage form[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals,2000,31(2):82-83.

[8] D ING J S,JIANG X H.The gastrointestinal tract and its evaluation method of biological adhesion agents[J].China Pharmacy,2002,13(6):371-373.

[9] 馬慧麗,姚 軍,王 琳.UV法測(cè)定替硝唑緩釋片劑的釋藥特性[J].河北科技大學(xué)學(xué)報(bào)(Journal of Hebei University of Science and Technology),2005,26(4):289-291.

[10] 王 偉,許 祺,杜秀芳,等.高效液相色譜法同時(shí)測(cè)定安神補(bǔ)腦液中淫羊藿苷和二苯乙烯苷的含量[J].河北科技大學(xué)學(xué)報(bào)(Journal of Hebei University of Science and Technology),2010,31(5):403-405.

Preparation of domperidone-carbopol gastric mucoadhesive pellets and in vitro evaluation

Q IXiao-dan1,TIAN Bao-yong2,CAO Ya-pei1,DU Xiu-fang1,WANGWei1,XU Qi1

(1.School of Pharmacy,Hebei Medical University,Shijiazhuang Hebei 050017,China;2.Hebei Research Centre of Analysis and Testing,Hebei University of Science and Technology,Shijiazhuang Hebei 050018,China)

To p repare gastric mucoadhesive pellets of domperidone and study the release behaviour and adhesive in vitro,carbopol,hydroxyp ropyl cellulose(HPC)and PVP are used as themain adhesivematerials,30%NaCl(mass ratio)solution is used to be a wetting agent of soft wood,and extrusion-spheronization method is used to p repare pellets.Taking adhesion in vitro and sustained release behavio r of the pellets as indicato rs,through o rthogonal design,we op timized and verified the best p rescrip tion.The mass ratio of carbopol,hydroxyp ropyl cellulose(HPC)and PVP is 80∶80∶15.In vitro test data show that domperidone adhesion sustained-release pellets have good adhesion and release effect.The fo rmulation and p rocess developed in the study is convenient,repeatable and suitable for mass p roduction.

extrusion-spheronization;domperidone;carbopol;adhesion;pellets

R969.2

A

1008-1542(2011)01-0078-04

2010-09-01;

2010-11-05;責(zé)任編輯:張士瑩

河北省自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目(C201000488)

齊曉丹(1975-),女,河北石家莊人,講師,碩士,主要從事藥物劑型及分析方面的研究。

王 偉,E-mail:hbydwangwei@163.com