毛囊干細胞在毛發(fā)生長發(fā)育中的作用

王媛 魏紅 中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院， 遼寧沈陽

毛囊干細胞在毛發(fā)生長發(fā)育中的作用

王媛 魏紅 中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院， 遼寧沈陽

毛發(fā)是由毛囊隆突區(qū)的毛囊干細胞分化而來的。在這個分化過程中，毛囊干細胞會受到一些信號的調(diào)節(jié)，進而影響毛發(fā)的生長發(fā)育或再生。本文大致介紹了影響毛囊干細胞的一些信號是如何影響了這個過程，從而導致了毛發(fā)數(shù)量的改變。

毛囊干細胞；毛發(fā)生長發(fā)育；Wnt；TERT；E-cadherin；TGF—β

一、毛發(fā)形成

成熟毛囊由屬于上皮部分的外根鞘（outer root sheath，ORS）與內(nèi)根鞘（inner root sheath，IRS）和屬于真皮部分的毛乳頭（dermal papilla）與真皮鞘組成。在毛囊的隆突區(qū)(Bulge)有一個干細胞池，是角質(zhì)形成細胞、黑素細胞和間質(zhì)真皮細胞的干細胞庫。毛發(fā)的再生和之后進入循環(huán)周期就是由此開始的。毛囊下段結(jié)構(gòu)退化、破壞后，下游信號驅(qū)使毛囊降低并攜帶真皮乳頭細胞到達隆突部,使隆突部的微環(huán)境改變，激活隆突部的1-2個毛囊干細胞迅速增殖分化形成新的毛囊和毛發(fā)[1]。（圖1）

二、毛發(fā)循環(huán)周期（圖2）

毛囊是人體少有的一生都具有退化和再生能力的器官。毛囊的循環(huán)周期分三個期：生長期（毛發(fā)生長初期anagen）、退行期（毛發(fā)生長中期catagen）及休眠期（毛發(fā)生長末期telogen）?；|(zhì)細胞有時又被稱為移行增殖（transit-amplifying）細胞，因為它們只存活于生長期。在對小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，出生后兩周的小鼠，其最初供應的基質(zhì)細胞已經(jīng)有所減少，發(fā)軸和IRS的分化速度減慢，毛囊進入退行期[2]。在這段大約維持3～4天的時間里，毛囊因細胞凋亡而形成表皮strand。這使真皮乳頭上移至上部永遠沒有周期循環(huán)的毛囊附近，進入休眠期。[1]

三、影響毛發(fā)生長發(fā)育的因素

(一)Wnt信號通路[1]

皮膚間質(zhì)細胞與重疊的上皮細胞相互作用，可誘導毛發(fā)基板的生成。外胚層的Wnt信號在基板形成過程中起主導作用。Wnt信號與早期真皮信號聯(lián)合，誘使表皮細胞向下移行形成新生毛發(fā)或基板。這些早期真皮信號包括成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factors ，F(xiàn)GFs）[3][4]，骨形態(tài)蛋白（bone morphogenetic proteins ，BMPs）抑制因子[5][6]等。當BMP過度表達或缺少BMP抑制物noggin或FGF10/FGF7受體FGFRⅢb時，毛囊密度有所下降[4][7][8]。隆突細胞對Wnt應答，證據(jù)是這些細胞表達TCF3、TCF4和一些Wnt受體蛋白（FZDs）。隆突部高水平的Wnt信號有助于毛囊干細胞發(fā)育成毛發(fā)結(jié)構(gòu),當抑制Wnt信號時毛囊干細胞就會向皮脂腺和表皮分化。

在毛發(fā)發(fā)育的過程中，角蛋白是最主要的結(jié)構(gòu)蛋白，角蛋白家族在毛囊的不同細胞層中有不同的表達。在研究其原因的過程中研究者發(fā)現(xiàn)，發(fā)軸Ha/Hb角蛋白基因是真正的Wnt靶基因，而且Wnt信號在沿著發(fā)軸的基質(zhì)細胞的分化中起著重要作用[9]。激活的β-連環(huán)蛋白（β-catenin）起著非常關(guān)鍵的毛囊發(fā)育起始誘導作用，可在人和老鼠身上導致pilomatricoma—毛發(fā)腫瘤[10][11]。而位于其下游的分泌型蛋白Sonichedgehog(Shh)在表皮一間質(zhì)信號中起主要作用，調(diào)節(jié)毛囊表皮增生和進一步向間質(zhì)生長及毛乳頭形成。重要的發(fā)軸轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白HOXC13和FOXN1發(fā)生突變時可導致毛發(fā)缺陷[12][13]。相反的，編碼GATA－結(jié)合因子（Gata-3）和CCAATdisplacement蛋白（Cdp）發(fā)生突變會導致原發(fā)性內(nèi)根鞘（IRS）缺陷，進而導致發(fā)軸的改變[14][15]。（圖3）

(二)E-cadherin

毛囊發(fā)育過程中關(guān)鍵的一步是上皮干細胞的重排。通過兩條信號傳導通路Wnt和noggin的相互作用，從而減少一種介導細胞之間連接的粘連蛋白—E-cadherin的生成，在此過程中起了重要的作用[6]。（圖4）毛囊干細胞要分化形成毛囊，首先要打破與相鄰細胞和基質(zhì)的連接，然后干細胞重排，形成胚芽。調(diào)節(jié)基因表達的轉(zhuǎn)錄因子，特別是Lef1轉(zhuǎn)錄復合物誘導了毛囊干細胞胚芽的形成[17-19]。過度表達Lef1的小鼠身上長出了多余的毛囊，即使本來少毛的組織也是如此；相反的，未表達Lef1的小鼠則出現(xiàn)毛發(fā)生成受損的情況。Wnt通路通過穩(wěn)定Lef1激活蛋白—β-catenin來作用于Lef1[18]，之后Lef1轉(zhuǎn)錄復合物下調(diào)E-cadherin在胚芽的表達[20]。毛囊發(fā)育需要許多蛋白家族的協(xié)同作用，包括FGF，BMP，Shh和Notch家族以及一些轉(zhuǎn)錄因子[17]。然而，當編碼BMP抑制物的noggin基因被敲除時，毛發(fā)的生長發(fā)育嚴重受損。[21]

(三)有條件的端粒酶誘導毛囊干細胞增殖[22]

TERT，端粒酶中維持端粒功能的蛋白質(zhì)[23][24]，在90%的人類癌癥中有再激活現(xiàn)象；它也可以表達于正常組織中的干細胞和祖細胞（基質(zhì)細胞）[25]。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠皮膚上皮有條件的轉(zhuǎn)化的TERT可使毛發(fā)從毛發(fā)生長后期（休眠期）迅速進入毛發(fā)生長初期，因而促進針毛的生長。TERT的過度表達通過引起毛囊隆突區(qū)干細胞增殖從而促進了毛發(fā)的生長。TERT的這一功能不需要端粒酶RNA的參與，因此是通過一種不依賴合成端粒重復序列活性的機制。TERT通過一種非常規(guī)的通路促進休眠干細胞的增殖。

為了測定TERT是否可以調(diào)節(jié)成人組織中干細胞和祖細胞的功能，KavitaY.Sarin等人以小鼠為實驗對象用四環(huán)素調(diào)節(jié)的方法[26]建立了一個有條件的TERT轉(zhuǎn)錄的模型。這種老鼠被稱為被誘導的TERT（i-TERT）老鼠。為了誘導TERT的表達，i-TERT老鼠被注射含有四環(huán)素類似物多西環(huán)素（doxycycline）的飲用水。經(jīng)過幾周的多西環(huán)素注射，i-TERT老鼠發(fā)生可以影響毛囊循環(huán)的突變，皮毛明顯出現(xiàn)了變化。為了進一步測定在毛囊循環(huán)中發(fā)生的異常是否影響毛發(fā)表型的改變，研究者在實驗開始21天后分析了皮膚切片。第28天，無論是否注射多西環(huán)素的i-TERT老鼠，其毛囊細胞均在生長期。第50天，未注射多西環(huán)素的i-TERT老鼠和非轉(zhuǎn)錄老鼠已經(jīng)進入出生后第二個休眠期；而注射了多西環(huán)素的i-TERT老鼠仍然在生長期。這個結(jié)果具有多西環(huán)素依賴性，且發(fā)生率100%。實驗結(jié)果證明有條件誘導的TERT可以促進毛囊進入生長期（圖5）。

為了測定TERT的表達是否足夠誘導毛囊從休眠期進入生長期,然后使毛發(fā)生長，研究者又作了進一步的實驗。i-TERT老鼠在第45天注射含多西環(huán)素的飲用水，在第55天拔毛。拔毛后14天，注射有多西環(huán)素的i-TERT老鼠有明顯的毛發(fā)生長現(xiàn)象，而未注射多西環(huán)素的i-TERT老鼠和非轉(zhuǎn)錄老鼠此時均沒有長出毛發(fā)。實驗結(jié)果證明，誘導的TERT有足夠能力促使休眠期的毛囊進入生長期，促進新生毛發(fā)生長。（圖6）

(四)轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）—β超家族

轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）—β超家族對調(diào)控毛囊的形態(tài)學發(fā)生和周期性循環(huán)起著非常重要的作用。

1、形態(tài)學發(fā)生

在表皮中過度表達TGF-β1的轉(zhuǎn)基因小鼠，出生時毛囊數(shù)量減少約70%，提示TGF-β1抑制毛囊的形態(tài)學發(fā)生[27]。Foitzik K[28]等人通過對敲除了TGF-β基因的小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1敲除的小鼠毛囊形態(tài)學發(fā)生明顯延遲，毛囊數(shù)量減少50% ，TGF-β2敲除的小鼠毛囊輕微增加。在胚胎小鼠皮膚體外培養(yǎng)時，加入TGF-β2可以誘導毛囊的形態(tài)學發(fā)生, 而TGF-β1則抑制毛囊的形態(tài)學發(fā)生。研究提示，TGF-β2對毛囊的形態(tài)學發(fā)生有促進作用，而TGF-β1對毛囊的形態(tài)學發(fā)生有雙向作用。

2、周期性循環(huán)

TGF-β1敲除的小鼠生長期向退行期的轉(zhuǎn)變明顯延遲[29]，給小鼠背部皮膚局部注射TGF-β1，毛囊提前進入退行期，因此TGF-β1通過抑制細胞增殖和促進細胞凋亡而誘導小鼠毛囊由生長期向退行期轉(zhuǎn)變。雄激素能夠上調(diào)共培養(yǎng)的毛乳頭細胞合成與分泌TGF-β1，而且TGF-β1的中和性抗體能夠?qū)剐奂に貙才囵B(yǎng)的角質(zhì)形成細胞的生長抑制作用。所以，在雄激素脫發(fā)中,雄激素通過誘導毛乳頭細胞表達TGF-β1而抑制了毛囊角質(zhì)形成細胞的增殖。即TGF-β1可能參與了雄激素性脫發(fā)的發(fā)生。[30]

TGF-β2可以抑制體外培養(yǎng)的人頭皮毛囊毛干的延長,誘導毛囊發(fā)生退行期樣的形態(tài)學改變[31][32]，它可能通過活化半胱天冬酶（caspase）網(wǎng)絡(luò)而誘導毛囊上皮細胞發(fā)生凋亡[33]。

由于TGF-β1和TGF-β2能夠誘導毛囊由生長期向退行期轉(zhuǎn)變，因此如果局部應用TGF-β1、TGF-β2或TGF-β受體拮抗劑將有望治療雄激素性脫發(fā)等與退行期提前發(fā)生有關(guān)的毛發(fā)疾病。相反，應用其激動劑則可以治療多毛癥等一些與生長期延長有關(guān)的毛發(fā)疾病。[35]

(五)影響毛發(fā)循環(huán)周期的其他物質(zhì)

有一些分子調(diào)節(jié)物質(zhì)參與了毛發(fā)的周期調(diào)控。最近被發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)是K17[35]。K17與一個依賴腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）信號的死亡配體（death adaptor）蛋白結(jié)合，誘導細胞凋亡進入退化期。在對相關(guān)基因的研究中發(fā)現(xiàn)一個包含了維生素D-類維生素A的X受體-α轉(zhuǎn)錄因子（vitamin D-retinoid X receptor- transcription factor）和共同作用的抑制蛋白hairless的轉(zhuǎn)錄復合物。當這個復合物有缺陷時，就會減弱毛發(fā)生長中期在上皮strand中的相關(guān)缺陷，隔開真皮乳頭，阻礙新的毛發(fā)生長[36]。

環(huán)孢素A（cyclosporin A）是另一種刺激毛發(fā)生長的物質(zhì)，他可以促進毛發(fā)生長初期，抑制毛發(fā)生長中期[2][36][37]。鑒于βcatenin的穩(wěn)定同樣具有促進毛發(fā)生長初期，因此推斷cyclosporin A的作用方式可能是使β-catenin穩(wěn)定，而Wnt受體的活性主要反映了β-catenin/LEF/TCF調(diào)節(jié)基因的活化。[1]

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通過以上文獻分析，筆者認為，在蘭克韋爾德(Lankveld，2016)等人得出的教師個體的增值感、與其他教師的關(guān)聯(lián)感、自我勝任感、對教育的承諾感和對未來職業(yè)道路的想象這五個教師專業(yè)身份發(fā)展過程中，教師個體的增值感、勝任感和與其他教師的關(guān)聯(lián)感，可歸于教師自我效能與教師工作滿意度的范疇，而教師的承諾感和對未來職業(yè)道路的想象，可歸于教師教學動機和教師職業(yè)承諾的范疇，因而，本文認為，教師的教學動機、自我效能、工作滿意度和職業(yè)承諾是教師專業(yè)身份發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，也是判定教師專業(yè)身份形成的指標，四者之間相互關(guān)聯(lián)相互影響。

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10.3969/j.issn.1001-8972.2011.07.130