• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    c-Jun氨基末端激酶在腦缺血再灌注損傷中的作用*

    2011-10-24 02:01:14劉莎莎高維娟
    中國(guó)病理生理雜志 2011年3期
    關(guān)鍵詞:胞漿激酶底物

    劉莎莎, 高維娟

    (承德醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室,河北 承德 067000)

    c-Jun氨基末端激酶在腦缺血再灌注損傷中的作用*

    劉莎莎, 高維娟△

    (承德醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室,河北 承德 067000)

    在生物體內(nèi),絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)是信號(hào)從細(xì)胞表面轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核內(nèi)部的重要傳遞者,是一類絲/蘇氨酸殘基的蛋白激酶。目前在真核生物細(xì)胞中,已明確了4條MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[1],即細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal-regulated protein kinases,ERK)通路、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)通路、p38通路及ERK5通路。JNK信號(hào)通路作為MAPK信號(hào)通路中重要的通路之一,參與了多種生理、病理過程,目前諸多研究表明其在腦缺血/再灌注損傷過程中尤其是程序性細(xì)胞死亡過程中起著重要的調(diào)控作用[2],本文就近年來對(duì)JNK通路的研究及JNK在腦缺血再灌注誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中的作用及機(jī)制作一綜述。

    1 JNK信號(hào)通路概述

    1.1JNK及編碼JNK的基因 JNKs家族是1990年發(fā)現(xiàn)的MAPKs家族成員之一,屬于進(jìn)化上保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。在脊椎動(dòng)物,編碼JNK的基因包括jnk1、jnk2和jnk3[3,4],其相應(yīng)的編碼產(chǎn)物JNK1和JNK2在各種組織細(xì)胞中廣泛表達(dá),而JNK3則僅在腦、心臟、睪丸等組織中表達(dá)[5]。這3種JNK基因都能編碼46 kD和54 kD 2種蛋白產(chǎn)物[6],它們通過不同的剪接及不同的外顯子形成了10種不同的JNK剪接變體,這10種不同的剪接變體亞型均含有“Thr-Pro-Tyr (TPY)”這一特征性模塊結(jié)構(gòu)[7]。

    1.2JNK的上游激活物和下游分子 JNK通路作為 MAPK信號(hào)通路之一也符合多級(jí)蛋白激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng),其中包括3種關(guān)鍵的激酶:MAPK、MAPK的激酶(MAPKK)和MAPK激酶的激酶(MAPKKK)。MAPKKK對(duì)MAPKK的絲氨酸、蘇氨酸雙位點(diǎn)磷酸化而將其活化;進(jìn)而MAPKK對(duì)MAPK進(jìn)行絲氨酸、蘇氨酸雙位點(diǎn)磷酸化活化[8]。JNK的上游激酶是MKK4和MKK7。目前發(fā)現(xiàn)的MAPKKK至少有20種,其中至少有14種能夠激活MKK4/MKK7-JNK/MAPK通路[3],主要包括MAPK/ERK激酶的激酶(MEKK1、2、3、4)、凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(apoptosis signal-regulating kinases, ASK)、混合連接激酶(mixed lineage kinase, MLKs)和TGF-β激活的蛋白激酶(TGF-β-activated protein kinases, TAK)等。JNK最初被發(fā)現(xiàn)是一種特異性磷酸化核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子c-Jun的激酶,并因此被命名為c-Jun氨基末端激酶,隨后發(fā)現(xiàn)其它一些核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子如Ets-like protein 1 (Elk-1)、激活轉(zhuǎn)錄因子2 (activating transcription factor 2,ATF2)、DPC4、激活T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cells,NFAT4)以及ets-2等也是其下游底物,但一直對(duì)JNK的胞漿底物知之甚少。近年來一些研究顯示胞漿中的某些成分(如細(xì)胞骨架蛋白)可能也是其作用底物。此外,He等[9]研究還發(fā)現(xiàn)角蛋白8及角蛋白18分子上均含有c-Jun、ATF-2等分子上決定JNK作用特異性和效率的特定錨著點(diǎn),免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)也表明JNK能夠與角蛋白8/18直接結(jié)合,因此角蛋白8/18是一個(gè)新的JNK胞漿靶分子。此類JNK胞漿底物的發(fā)現(xiàn)具有重要的病理生理意義,它表明JNK信號(hào)通路的激活不僅具有調(diào)節(jié)核內(nèi)基因表達(dá)的作用,還可能通過影響胞漿底物分子的結(jié)構(gòu)與功能而直接、迅速地發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。

    1.3JNK信號(hào)通路的激活 JNK信號(hào)通路可被應(yīng)激刺激(如紫外線、熱休克、高滲、缺血再灌注等)、細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1)、表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor,EGF)及某些G蛋白偶聯(lián)受體激活。細(xì)胞外刺激可通過Ras依賴或非Ras依賴的2條途徑激活JNK;小分子G蛋白R(shí)as超家族的成員之一Rho可能也是JNK激活的上游信號(hào)[10]。Rho蛋白R(shí)ac可能是與p21激活的絲/蘇氨酸激酶(p21-activating kinase,PAK)結(jié)合,使其自身磷酸化而被激活,活化的PAK進(jìn)一步使JNK激活。激活的JNK經(jīng)過核轉(zhuǎn)位,可激活核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子如c-Jun、Jun-B、Elk-1、DPC4等,再調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的靶基因如及早基因、后期效應(yīng)基因和熱休克基因等的表達(dá),促進(jìn)有關(guān)蛋白的合成和通道的改變,完成對(duì)細(xì)胞外刺激的反應(yīng)。

    2 JNK信號(hào)通路在腦缺血再灌注損傷中的作用

    2.1JNK與神經(jīng)細(xì)胞凋亡的關(guān)系及相關(guān)機(jī)制 在大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤PC-12的培養(yǎng)過程中,去除神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor, NGF),JNK和p38持續(xù)激活,ERKs的活性被抑制,PC-12細(xì)胞發(fā)生凋亡。而用反義轉(zhuǎn)染特異地抑制JNK和p38的激活,可阻止細(xì)胞凋亡的發(fā)生,從而在神經(jīng)元中首次發(fā)現(xiàn)了JNK的促凋亡作用[11]。另外敲除jnk3基因的小鼠能抵抗興奮毒性谷氨酸受體激動(dòng)劑紅藻氨酸(kainic acid)誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作反應(yīng)和海馬神經(jīng)元興奮毒性凋亡,同時(shí)伴有c-Jun磷酸化和轉(zhuǎn)錄激活蛋白(activator protein-1,AP-1)轉(zhuǎn)錄活性的明顯減低,也說明JNK信號(hào)通路參與了細(xì)胞凋亡。

    近期,諸多動(dòng)物模型的研究也證實(shí)了JNK信號(hào)通路參與了腦缺血再灌注后的神經(jīng)細(xì)胞凋亡,并對(duì)JNK通路介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了探討。腦缺血再灌注后神經(jīng)元凋亡是一個(gè)極其復(fù)雜的過程,細(xì)胞凋亡的內(nèi)源性路徑(又稱線粒體凋亡途徑)和外源性路徑(又稱死亡受體途徑)均參與了腦缺血后神經(jīng)元的凋亡過程。JNK信號(hào)通路通過調(diào)控線粒體途徑和死亡受體途徑在腦缺血再灌注損傷引起的細(xì)胞凋亡中起重要作用[12],見圖1。(1)線粒體途徑: 腦缺血再灌注期間應(yīng)激反應(yīng)、缺血缺氧、自由基、興奮性氨基酸以及鈣超載等多種刺激因素可激活JNK通路的關(guān)鍵激酶,即MAPK/ERK激酶類的MKK4、MKK7和MAPK/ERK激酶的激酶類的MEKK1、2、3、4。最終導(dǎo)致JNK三肽區(qū)的酪氨酸與蘇氨酸雙磷酸化,從而使其活化并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核[13]。激活的JNK通過刺激其下游底物改變線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(permeability transition pore,PTP)的通透性,促使細(xì)胞色素C(cytochrome C, Cyt C)釋放入胞漿,Cyt C由線粒體釋放出后,與胞漿的凋亡蛋白酶激活因子1(apoptotic protease-activating factor-1, Apaf-1)以及caspase-9前體(pro-caspase-9)結(jié)合,在ATP存在條件下形成“凋亡體”復(fù)合物(Cyt C+Apaf-1+pro-caspase-9),并由此激活caspase-9[14],活性caspase-9裂解并激活caspase-3,caspase-3激活后一方面直接作為蛋白酶直接降解底物,另一方面激活其它的caspase蛋白酶類,如caspase-6、caspase-7等,共同參與底物的降解,它們是凋亡的直接執(zhí)行者。細(xì)胞凋亡的特征性形態(tài)學(xué)變化,如染色體凝聚和DNA片段化等,均與caspase-3的降解作用直接相關(guān)[15]。Okuno等[16]利用大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞(middle cerebral artery occulsion,MCAO)模型,檢測(cè)到腦缺血后60 min MCA區(qū)JNK活性及磷酸化的JNK增加;通過TUNEL 染色及凋亡相關(guān)DNA 片段分析,發(fā)現(xiàn)JNK特異性抑制劑SP600125可阻斷細(xì)胞凋亡因子Bax從胞漿轉(zhuǎn)入線粒體,并進(jìn)一步探討,推測(cè)JNK是通過刺激其可能的下游底物BimL,從而將信號(hào)轉(zhuǎn)到Bax,Bax可引起線粒體通透性改變,釋放Cyt C,釋放的Cyt C和胞漿蛋白Apaf-1結(jié)合,引起Apaf-1寡聚,激活caspase-9,進(jìn)一步激活caspase-3,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。(2)死亡受體途徑:外源性凋亡路徑與細(xì)胞表面死亡受體激活有關(guān),也稱為死亡受體路徑。細(xì)胞表面死亡受體屬于TNF受體家族,包括TNF受體-1(tumor necrosis factor receptor-1,TNFR-1)、Fas受體和p75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素受體(p75 neurotrophin receptor,p75NTR)。JNK通過磷酸化c-Jun和ATF-2激活轉(zhuǎn)錄因子AP-1(AP-1是Jun-Jun、Jun-Fos或Jun-ATF的二聚體)[17],從而進(jìn)一步促進(jìn)多種促凋亡蛋白的表達(dá),如p53、Bax、FasL、TNF等。例如,F(xiàn)as配體與Fas受體結(jié)合,這一結(jié)合觸發(fā)了胞內(nèi)Fas相關(guān)性受體蛋白死亡結(jié)構(gòu)域(Fas -associated death domain protein,F(xiàn)ADD)的募集。FADD的N末端包含有死亡效應(yīng)區(qū)域,能與caspase-8前體的死亡效應(yīng)區(qū)域結(jié)合,從而形成“FasL Fas FADD procaspase-8”復(fù)合結(jié)構(gòu),這一復(fù)合結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物,能催化caspase-8前體反式激活,導(dǎo)致自身裂解,形成并釋放活性caspase-8[18]。活性caspase-8從復(fù)合物中釋放出來進(jìn)入胞漿,其既可以直接裂解激活下游的caspase-3,也可間接方式通過線粒體依賴性機(jī)制激活caspase-3,最終導(dǎo)致凋亡。

    Figure 1. Mechanism of JNK-mediated neuronal apoptosis in brain ischemia reperfusion injury.Different extracellular stimuli can activate the JNK signalling pathway.The activated JNK mediates neuronal apoptosis in cerebral ischemia/reperfusion-induced brain injury through controlling both the death receptor pathway and the mitochondrial-dependent pathway.

    圖1JNK介導(dǎo)腦缺血再灌注后細(xì)胞凋亡機(jī)制

    目前JNK在腦缺血再灌注過程中是否參與損傷DNA的修復(fù)功能越來越受到人們的關(guān)注。最近研究發(fā)現(xiàn)[19]建立大鼠全腦缺血再灌注模型后,腦缺血區(qū)p-JNK表達(dá)上調(diào),DNA修復(fù)蛋白XRCC1和Ku70 表達(dá)下調(diào), JNK抑制劑SP600125可減少p-JNK的表達(dá),并使XRCC1和Ku70表達(dá)上調(diào),減輕了全腦缺血再灌注損傷,DNA的修復(fù)功能得到改善,提示JNK可使全腦缺血再灌注大鼠海馬神經(jīng)元DNA修復(fù)功能受損,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,其機(jī)制可能與下調(diào)DNA修復(fù)蛋白XRCC1和Ku70的表達(dá)有關(guān)。全腦缺血再灌注時(shí),大量的DNA受到損傷使細(xì)胞進(jìn)入DNA合成期(S期),損傷的DNA開始進(jìn)行修復(fù),一旦修復(fù)失敗則導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。XRCC1 是一種DNA修復(fù)蛋白,在堿基切除修復(fù)中起整體支架作用,對(duì)氧化劑導(dǎo)致的DNA單鏈斷裂和堿基損傷修復(fù)起重要作用[20]Ku70是DNA依賴蛋白激酶的催化亞單位,能夠啟動(dòng)DNA雙鏈的修復(fù)過程。研究表明,XRCC1和Ku70表達(dá)下調(diào)先于DNA斷裂的發(fā)生。全腦缺血再灌注大鼠大量DNA斷裂與細(xì)胞凋亡有關(guān),XRCC1和Ku70表達(dá)下調(diào)是DNA斷裂無法修復(fù)的機(jī)制之一。然而,JNK下調(diào)XRCC1和Ku70表達(dá)的具體分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步探討。

    2.2JNK與非神經(jīng)細(xì)胞凋亡的關(guān)系 在腦缺血再灌注過程中,非神經(jīng)元性細(xì)胞和神經(jīng)元都處于缺血缺氧的環(huán)境中,因而理論上非神經(jīng)元性細(xì)胞和神經(jīng)元一樣也可發(fā)生缺血再灌注損傷,包括凋亡和壞死。腦組織中非神經(jīng)元性細(xì)胞包括構(gòu)成血管的細(xì)胞(如血管內(nèi)皮細(xì)胞)、浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等。目前大部分的研究并未將缺血后受累腦組織區(qū)域可能存在的非神經(jīng)元性細(xì)胞的凋亡從神經(jīng)元凋亡中區(qū)分開來。事實(shí)上,已經(jīng)有越來越多的研究明確了腦缺血后非神經(jīng)元性細(xì)胞凋亡的存在。Lennmyr等[21]在大鼠MCAO模型中采用免疫組化方法發(fā)現(xiàn)缺血后活化的JNK未在神經(jīng)元中表達(dá),僅在損傷側(cè)的動(dòng)脈血管和膠質(zhì)細(xì)胞中出現(xiàn),提示JNK可能參與了腦缺血再灌注后的非神經(jīng)源性細(xì)胞凋亡。另有研究報(bào)道[22]大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞后星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞caspase-3和其它多種caspase蛋白水平都上調(diào)了。JNK信號(hào)通路介導(dǎo)的非神經(jīng)元性細(xì)胞凋亡的研究資料目前仍然較少,其機(jī)制是否與神經(jīng)元細(xì)胞凋亡機(jī)制一致尚無足夠證據(jù),其在腦缺血再灌注后神經(jīng)系統(tǒng)損傷及預(yù)后中的重要性應(yīng)當(dāng)逐漸受到重視。

    3 總結(jié)與展望

    大量研究表明JNK信號(hào)通路參與了腦缺血再灌注后神經(jīng)細(xì)胞的凋亡,抑制JNK通路可保護(hù)神經(jīng)元免受損傷。但是Yun等[23]報(bào)道,JNK通路在抗凋亡過程中起到了重要的作用,其機(jī)制與激活蛋白酶活化受體-1(protease-activated receptor-1,PAR-1)從而使神經(jīng)細(xì)胞免受毒素的損傷有關(guān)。且最新研究表明[24]腦缺血再灌注后JNK/c-Jun/AP-1通路可引起14-3-3-γ表達(dá)上調(diào),而14-3-3 -γ表達(dá)上調(diào)可抑制腦缺血再灌注引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡,說明JNK信號(hào)通路可間接起到神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。另有研究表明JNK在腦缺血再灌注損傷過程中具有雙向作用,缺血早期JNK的激活促進(jìn)細(xì)胞生存,而晚期JNK的激活則導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。然而諸多實(shí)驗(yàn)卻仍表明腦缺血再灌注后JNK/c-Jun/AP-1通路的激活與細(xì)胞凋亡有關(guān)。目前對(duì)JNK通路在腦缺血再灌注損傷中到底是起到促凋亡還是抗凋亡作用還存在爭(zhēng)議,但毋庸置疑,JNK通路在各種原因引起的腦缺血再灌注損傷機(jī)制中起著重要的作用。因此,JNK通路的組成及調(diào)節(jié)機(jī)制為相關(guān)疾病的治療提供了潛在的治療靶點(diǎn)。

    [1] Kim EK, Choi EJ. Pathological roles of MAPK signaling pathways in human diseases[J]. Biochim Biophys Acta, 2010, 1802(4): 396-405.

    [2] Kuan CY, Whitmarsh AJ, Yang DD, et al. A critical role of neural specific JNK3 for ischemia apoptosis[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100(25): 15184-15189.

    [3] Johnson GL, Nakamura K. The c-jun kinase / stress-activated pathway: regulation function and role in hunman disease[J]. Biochim Biophys Acta, 2007, 1773(8): 1341-1348.

    [4] Bogoyevitch MA. The isform-specific functions of the c-Jun N- terminal kinases (JNKs): differences revealed by gene targeting[J]. Bioessays, 2006, 28(9): 923-934.

    [5] Ye DQ, Gao WJ, Yan FX, et al. Astregalus injection inhibits c-Jun N terminal kinase mRNA expression following oxygen-glucose deprivation and reintroduction in rat hippocampal neurons[J]. Neural Regen Res, 2009,4(11):879-884.

    [6] Praveen KR, Farzana R, Jack B, et al. Role of the JNK signal transduction pathway in inflammatory bowel disease[J]. World J Gastroenterol, 2008, 14(2): 200-202.

    [7] 王 寧,薛榮亮,c-Jun氨基末端激酶(JNKs)與腦缺血性損傷[J].國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志,2007, 28(2): 166-169.

    [8] 張雅麗,高維娟. c-Jun氨基末端激酶與caspase在細(xì)胞凋亡中的作用及相互關(guān)系[J].中國(guó)病理生理雜志, 2009,25(3): 607-609、613.

    [9] He T, Stepulak A, Holmstr?m TH, et al. The intermediate filament protein keratin 8 is a novel cytoplasmic substate for c-Jun N-terminal kinase[J]. J Biol Chem, 2002, 277(13): 10767-10774.

    [10]Minden A, Lin A, Claret FX, et al. Selective activation of the JNK signaling cascade and c-Jun transcriptional activity by the small GTPases Rac and Cdc-42Hs[J]. Cell, 1995, 81(7): 1147-1157.

    [11]Xia Z, Dickens M, Raingeaud JI, et al. Opposing effects of ERK and JNK-P38 MAP kinases on apoptosis[J]. Science, 1995, 270(5240): 1326-1331.

    [12]Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death[J]. Toxicol Pathol, 2007, 35(4): 495-516.

    [13]Verna L, Ganda C, Stemerman MB.Invivolow-density lipoprotein exposure induces intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 correlated with activator protein-1 expression[J]. Arterioscler Thromb Vasl Bid, 2006, 26 (6): 1344-1349.

    [14]Love S. Apoptosis and brian ischaemia[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2003, 27(2):267-282.

    [15]Poter AG, Janicke RU. Emerging roles of caspase-3 in apoptosis[J]. Cell Death Differ, 1999, 6(2): 99-104.

    [16]Okuno S, Saito A,Hayashi T, et al. The c-Jun N-terminal protein kinase signaling pathway mediates Bax activation and subsequent neuronal apoptosis through interaction with Bim after transient focal cerebral ischemia[J]. J Neurosci, 2004, 24(36): 7879-7887.

    [17]李 勇, 鄧小龍, 邵勝敏, 等.c-Jun氨基末端激酶在慢性低O2高CO2大鼠海馬損傷中的作用[J].中國(guó)病理生理雜志, 2009, 25(5): 914-918.

    [18]吉康祥,李 捷,邱彩霞,等.腦缺血后細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)卒中雜志,2010, 5(1): 66-72.

    [19]Wang N, Rong LX, Feng ZY, et al. Neuronal effects of SP600125 pretreatment in a rat model of cerebral ischemia/referfusion injury:inhibited down-regulation f DNA repair protein[J]. Neural Regen Res, 2009, 4(12):1055-1061.

    [20]Horton JK, Watson M, Stefanick DF, et al. XRCC1 and DNA polymerase β in cellular protection against cytotoxic DNA single-strand breaks[J]. Cell Res, 2008, 18(1): 48-63.

    [21]Lennmyr F, Karlsson S, Gerwins P, et al. Activation of mitogen-activated protein kinases in experimental cerebral ischemia[J]. Acta Neurol Scand, 2002, 106(6): 333-340.

    [22]Krupinski J, Lopez E, Marti E, et al. Expression of caspases and their substrates in the rat model of focal cerebral ischemia[J]. Neurobiol Dis, 2000, 7(4):332-342.

    [23]Yun H, Kim HS, Lee S, et al. AMP kinase signaling determines whether c-Jun N-terminal kinase promotes survival or apoptosis during glucose deprivation[J]. Carcinogenesis, 2009, 30(3): 529-537.

    [24]Dong Y, Liu HD, Zhao R, et al. Ischemia activaties JNK/c-Jun/AP-1 pathway to up-regulate 14-3-3γ in astrocyte[J]. J Neurochem, 2009,109(Suppl 1): 182-188.

    Roleofc-JunN-terminalkinaseinbrainischemiareperfusioninjury

    LIU Sha-sha, GAO Wei-juan

    (DepartmentofPathophysiology,ChengdeMedicalCollege,Chengde067000,China.E-mail:gwj6088@163.com)

    c-Jun N-terminal kinase (JNK), a member of the mitogen-activated protein kinase family, is activated in response to a number of extracellular stimuli, including inflammatory cytokines, UV irradiation and ischaemia. A large amount of evidence supports the key role for JNK signaling in stress-induced apoptosis. Recent studies suggest that JNK signaling pathway is involved in neuron death by controlling both the death receptor pathway and the mitochondrial-dependent pathway after transient ischemia. The role of the JNK signaling pathway in brain ischemia reperfusion injury is overviewed in this article.

    JNK通路; 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo); 腦缺血再灌注; 細(xì)胞凋亡

    JNK pathway; Signal transduction; Brain ischemia reperfusion; Apoptosis

    R363

    A

    1000-4718(2011)03-0607-04

    2010-06-09

    2010-10-16

    教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃資助項(xiàng)目(No.NCET-06-0258);河北省自然科學(xué)基金重點(diǎn)資助項(xiàng)目(No.C2006000865)

    △通訊作者 Tel:0311-85110168;E-mail:gwj6088@163.com

    10.3969/j.issn.1000-4718.2011.03.038

    猜你喜歡
    胞漿激酶底物
    兩種品牌大腸菌群酶底物法檢測(cè)試劑性能的比較
    云南化工(2021年6期)2021-12-21 07:30:56
    蚓激酶對(duì)UUO大鼠腎組織NOX4、FAK、Src的影響
    蚓激酶的藥理作用研究進(jìn)展
    解析參與植物脅迫應(yīng)答的蛋白激酶—底物網(wǎng)絡(luò)
    科學(xué)(2020年2期)2020-08-24 07:57:00
    高齡老年抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎性腎衰竭患者1例報(bào)道
    胞漿小滴、過量殘留胞漿與男性生育之間的關(guān)系
    黏著斑激酶和踝蛋白在黏著斑合成代謝中的作用
    肺組織胞漿菌病一例
    泛素連接酶-底物選擇關(guān)系的研究進(jìn)展
    2013年全國(guó)175家臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體的比對(duì)分析
    一级a爱片免费观看的视频| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 欧美日韩视频精品一区| av天堂在线播放| 成人特级黄色片久久久久久久| 一二三四在线观看免费中文在| 欧美精品av麻豆av| 中文字幕人妻丝袜制服| 在线看a的网站| 久久亚洲真实| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 性色av乱码一区二区三区2| cao死你这个sao货| 亚洲精品自拍成人| av福利片在线| 极品人妻少妇av视频| 人妻久久中文字幕网| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产激情欧美一区二区| 国产精品久久久久成人av| 亚洲专区国产一区二区| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 亚洲欧美色中文字幕在线| 另类亚洲欧美激情| 日韩三级视频一区二区三区| 亚洲av电影在线进入| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国产熟女午夜一区二区三区| 女人精品久久久久毛片| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲 欧美一区二区三区| 又黄又粗又硬又大视频| 中文亚洲av片在线观看爽 | 国产精品久久久久久人妻精品电影| 黄片大片在线免费观看| 免费在线观看亚洲国产| 夫妻午夜视频| 亚洲精品av麻豆狂野| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 99国产精品一区二区三区| 欧美性长视频在线观看| 97人妻天天添夜夜摸| 亚洲国产欧美日韩在线播放| videos熟女内射| 一a级毛片在线观看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 日本a在线网址| av网站免费在线观看视频| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 精品电影一区二区在线| 免费看a级黄色片| 亚洲第一av免费看| 亚洲 国产 在线| 亚洲精品国产区一区二| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 日本精品一区二区三区蜜桃| 欧美 日韩 精品 国产| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 午夜福利欧美成人| av线在线观看网站| 国产亚洲精品第一综合不卡| 欧美日韩黄片免| 午夜免费成人在线视频| 热99久久久久精品小说推荐| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 欧美色视频一区免费| 久久草成人影院| 久久久久久久久免费视频了| 国产成+人综合+亚洲专区| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 99国产极品粉嫩在线观看| 一进一出好大好爽视频| 老司机影院毛片| 国产成人影院久久av| 亚洲成a人片在线一区二区| 9色porny在线观看| 亚洲一区二区三区不卡视频| 国产精品久久久久久精品古装| 国产99白浆流出| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产男女内射视频| 国产高清国产精品国产三级| 国产人伦9x9x在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看| 精品久久久久久久毛片微露脸| 一级片免费观看大全| 99热国产这里只有精品6| 成人影院久久| 咕卡用的链子| 精品国产国语对白av| 岛国在线观看网站| av电影中文网址| 欧美黄色淫秽网站| 成人影院久久| 免费日韩欧美在线观看| 欧美 日韩 精品 国产| 一区二区日韩欧美中文字幕| 国产免费现黄频在线看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 久久九九热精品免费| 老司机午夜福利在线观看视频| 免费观看精品视频网站| 水蜜桃什么品种好| 丝瓜视频免费看黄片| 国产精品国产av在线观看| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 亚洲 国产 在线| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 黄色视频不卡| 天堂√8在线中文| 男女之事视频高清在线观看| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产男女内射视频| 无限看片的www在线观看| 不卡一级毛片| 在线观看免费视频网站a站| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 最新的欧美精品一区二区| 国产单亲对白刺激| 中文字幕高清在线视频| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲性夜色夜夜综合| 狂野欧美激情性xxxx| 老司机在亚洲福利影院| 欧美黑人欧美精品刺激| 少妇的丰满在线观看| 欧美不卡视频在线免费观看 | 最新的欧美精品一区二区| xxxhd国产人妻xxx| 国产成人系列免费观看| 亚洲熟女精品中文字幕| 老司机亚洲免费影院| 另类亚洲欧美激情| 色婷婷av一区二区三区视频| 亚洲成人免费电影在线观看| 成在线人永久免费视频| 正在播放国产对白刺激| 日本五十路高清| 在线看a的网站| 制服人妻中文乱码| 免费在线观看影片大全网站| 18禁美女被吸乳视频| 亚洲精品国产色婷婷电影| 亚洲精品国产区一区二| 国产成人精品久久二区二区91| 欧美精品av麻豆av| 精品亚洲成国产av| 色精品久久人妻99蜜桃| 色综合婷婷激情| 免费黄频网站在线观看国产| 这个男人来自地球电影免费观看| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 精品一品国产午夜福利视频| 国产熟女午夜一区二区三区| 久久久久国产精品人妻aⅴ院 | 国产成人精品久久二区二区免费| 男人舔女人的私密视频| av欧美777| av有码第一页| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 天天添夜夜摸| 黄片大片在线免费观看| 欧美国产精品一级二级三级| 一本大道久久a久久精品| www.自偷自拍.com| 99精品欧美一区二区三区四区| 大香蕉久久成人网| 久久影院123| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 日韩成人在线观看一区二区三区| 国产一区二区激情短视频| 成人黄色视频免费在线看| 久久人妻av系列| 亚洲五月色婷婷综合| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产伦人伦偷精品视频| 中出人妻视频一区二区| 韩国av一区二区三区四区| 国产成人欧美| 国产精品国产高清国产av | 日日爽夜夜爽网站| 国产精品永久免费网站| www日本在线高清视频| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 国产有黄有色有爽视频| av不卡在线播放| 香蕉久久夜色| 久久精品成人免费网站| 美女 人体艺术 gogo| 国产成人免费无遮挡视频| 真人做人爱边吃奶动态| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 好男人电影高清在线观看| 日韩欧美免费精品| 久久这里只有精品19| 丝袜美足系列| 亚洲成人免费av在线播放| 久久久久精品人妻al黑| 男人的好看免费观看在线视频 | 视频在线观看一区二区三区| 99国产综合亚洲精品| 久久香蕉激情| 国产片内射在线| 91老司机精品| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 国产人伦9x9x在线观看| 欧美日韩精品网址| 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲熟妇熟女久久| 国产成人影院久久av| 国产区一区二久久| 国精品久久久久久国模美| 色播在线永久视频| 成年版毛片免费区| 老司机午夜十八禁免费视频| 精品国内亚洲2022精品成人 | 欧美精品高潮呻吟av久久| 国产有黄有色有爽视频| 中文字幕色久视频| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 免费黄频网站在线观看国产| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 国产精品亚洲av一区麻豆| 欧美国产精品va在线观看不卡| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 18禁美女被吸乳视频| 美女扒开内裤让男人捅视频| 日韩中文字幕欧美一区二区| 久久精品国产清高在天天线| 久久久久视频综合| 国产深夜福利视频在线观看| 青草久久国产| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 18禁美女被吸乳视频| 国产精品电影一区二区三区 | 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲片人在线观看| 中文字幕色久视频| 91字幕亚洲| 亚洲一区二区三区欧美精品| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 久久久水蜜桃国产精品网| 少妇的丰满在线观看| 12—13女人毛片做爰片一| 天天操日日干夜夜撸| 亚洲国产欧美网| 宅男免费午夜| 国产成人啪精品午夜网站| 欧美+亚洲+日韩+国产| 视频在线观看一区二区三区| 手机成人av网站| 精品乱码久久久久久99久播| 国产熟女午夜一区二区三区| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 看片在线看免费视频| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 777米奇影视久久| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 日韩精品免费视频一区二区三区| av超薄肉色丝袜交足视频| 最近最新中文字幕大全电影3 | 日韩欧美国产一区二区入口| 日韩视频一区二区在线观看| 免费在线观看亚洲国产| 欧美精品啪啪一区二区三区| 精品乱码久久久久久99久播| 大香蕉久久成人网| 久久久国产一区二区| 亚洲一区二区三区不卡视频| 亚洲专区中文字幕在线| 黄色片一级片一级黄色片| 亚洲国产中文字幕在线视频| 高清在线国产一区| 免费日韩欧美在线观看| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 国产在线精品亚洲第一网站| 99国产精品99久久久久| 欧美 日韩 精品 国产| 精品久久久久久久毛片微露脸| 大码成人一级视频| 久久国产精品影院| 亚洲精品美女久久av网站| 午夜老司机福利片| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 国产亚洲欧美精品永久| 久热爱精品视频在线9| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 日本一区二区免费在线视频| 欧美性长视频在线观看| 午夜福利,免费看| 亚洲人成伊人成综合网2020| 亚洲色图av天堂| 精品乱码久久久久久99久播| 欧美日韩视频精品一区| 脱女人内裤的视频| 婷婷精品国产亚洲av在线 | 国产精品久久久久成人av| 老司机亚洲免费影院| av超薄肉色丝袜交足视频| 女人被狂操c到高潮| 亚洲国产欧美网| 在线观看66精品国产| 少妇被粗大的猛进出69影院| 午夜精品久久久久久毛片777| 在线国产一区二区在线| tube8黄色片| 黄片大片在线免费观看| netflix在线观看网站| 国产淫语在线视频| 亚洲熟女精品中文字幕| 美国免费a级毛片| 午夜免费观看网址| 免费在线观看黄色视频的| 亚洲国产精品合色在线| 日韩欧美三级三区| x7x7x7水蜜桃| 手机成人av网站| 国产一区二区激情短视频| 久久久国产一区二区| 婷婷成人精品国产| 久久久久久久午夜电影 | 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 一级a爱片免费观看的视频| 极品人妻少妇av视频| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 热99re8久久精品国产| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 脱女人内裤的视频| 亚洲精品粉嫩美女一区| 美女福利国产在线| 国产成人精品在线电影| 久久 成人 亚洲| 捣出白浆h1v1| 黄片播放在线免费| 国产一区二区三区综合在线观看| 一级毛片精品| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 女人久久www免费人成看片| 脱女人内裤的视频| 成人免费观看视频高清| 中文字幕高清在线视频| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 一级毛片高清免费大全| 大陆偷拍与自拍| 精品高清国产在线一区| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 国产成人精品久久二区二区免费| 日韩视频一区二区在线观看| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 亚洲七黄色美女视频| 99国产精品一区二区三区| 日韩欧美免费精品| 岛国在线观看网站| 国产精品久久视频播放| 一区二区三区激情视频| 欧美精品一区二区免费开放| 悠悠久久av| 男人操女人黄网站| 男人舔女人的私密视频| 免费不卡黄色视频| 村上凉子中文字幕在线| 99热网站在线观看| tube8黄色片| 狂野欧美激情性xxxx| 亚洲国产精品sss在线观看 | 亚洲在线自拍视频| 久久久久精品人妻al黑| 看片在线看免费视频| videosex国产| 成人永久免费在线观看视频| 51午夜福利影视在线观看| 欧美乱色亚洲激情| 99国产精品一区二区蜜桃av | 后天国语完整版免费观看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 久久九九热精品免费| 国产精品久久久久久精品古装| 成人黄色视频免费在线看| 欧美 日韩 精品 国产| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 少妇粗大呻吟视频| 老司机午夜十八禁免费视频| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 日韩欧美在线二视频 | 免费一级毛片在线播放高清视频 | 亚洲视频免费观看视频| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产亚洲欧美在线一区二区| 韩国av一区二区三区四区| a级片在线免费高清观看视频| 操出白浆在线播放| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 午夜免费观看网址| 十八禁高潮呻吟视频| 香蕉丝袜av| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 一区二区三区国产精品乱码| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 亚洲成a人片在线一区二区| 亚洲精品国产区一区二| 精品福利永久在线观看| 男男h啪啪无遮挡| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 精品欧美一区二区三区在线| 大型黄色视频在线免费观看| 免费看十八禁软件| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 又黄又粗又硬又大视频| 大香蕉久久网| 国产在线精品亚洲第一网站| 精品人妻在线不人妻| 高清av免费在线| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 又大又爽又粗| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲 国产 在线| 一级黄色大片毛片| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 波多野结衣一区麻豆| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲性夜色夜夜综合| 脱女人内裤的视频| 亚洲成人国产一区在线观看| 亚洲综合色网址| 日韩欧美国产一区二区入口| 男人操女人黄网站| 午夜两性在线视频| 电影成人av| 国产亚洲精品一区二区www | 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 手机成人av网站| 成人免费观看视频高清| av国产精品久久久久影院| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 久久久国产成人精品二区 | 久久天堂一区二区三区四区| 夫妻午夜视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 女人被狂操c到高潮| av天堂在线播放| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产在线一区二区三区精| 久久香蕉激情| 美女视频免费永久观看网站| 亚洲精华国产精华精| 欧美精品啪啪一区二区三区| 叶爱在线成人免费视频播放| 看黄色毛片网站| 国产免费现黄频在线看| 91精品国产国语对白视频| 成年人免费黄色播放视频| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产一卡二卡三卡精品| 男女高潮啪啪啪动态图| 精品人妻在线不人妻| 国产男女内射视频| 一a级毛片在线观看| 成人三级做爰电影| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 大片电影免费在线观看免费| 国产在线观看jvid| 十分钟在线观看高清视频www| 超碰97精品在线观看| 一级,二级,三级黄色视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 亚洲熟妇熟女久久| 亚洲精品久久午夜乱码| 午夜免费观看网址| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 中出人妻视频一区二区| 久久精品国产a三级三级三级| 国产国语露脸激情在线看| 欧美 日韩 精品 国产| 波多野结衣一区麻豆| 国产99白浆流出| 成人黄色视频免费在线看| 动漫黄色视频在线观看| a级毛片在线看网站| 精品久久久精品久久久| 一级a爱视频在线免费观看| 久久国产精品大桥未久av| 精品国产国语对白av| 亚洲精品一二三| 精品少妇久久久久久888优播| 丰满的人妻完整版| e午夜精品久久久久久久| www.精华液| 久久狼人影院| 国产男女内射视频| 在线观看免费视频网站a站| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 国产精品1区2区在线观看. | 黄色怎么调成土黄色| 91精品三级在线观看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 在线永久观看黄色视频| 国产精品 欧美亚洲| 在线永久观看黄色视频| 亚洲精品国产色婷婷电影| 午夜免费观看网址| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 亚洲第一青青草原| 久久人妻av系列| 91精品三级在线观看| 欧美最黄视频在线播放免费 | 久久精品国产清高在天天线| 国产精品一区二区在线不卡| 亚洲精品一二三| 精品一区二区三区av网在线观看| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 怎么达到女性高潮| 日本黄色日本黄色录像| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 午夜91福利影院| 中文字幕人妻丝袜制服| 757午夜福利合集在线观看| 天天操日日干夜夜撸| 国产精品1区2区在线观看. | 黄色毛片三级朝国网站| 色94色欧美一区二区| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 极品教师在线免费播放| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 久久久久久久精品吃奶| 九色亚洲精品在线播放| 99riav亚洲国产免费| 国产精品久久久久久精品古装| 午夜精品在线福利| 九色亚洲精品在线播放| 精品国产乱码久久久久久男人| 亚洲专区字幕在线| 精品久久久久久久毛片微露脸| 丰满迷人的少妇在线观看| 亚洲精品一二三| 一级毛片女人18水好多| 久久精品人人爽人人爽视色| 亚洲一区二区三区不卡视频| 久久99一区二区三区| 在线观看66精品国产| 中文欧美无线码| 亚洲专区中文字幕在线| 国产97色在线日韩免费| 久久狼人影院| svipshipincom国产片| 丰满的人妻完整版| 黄色a级毛片大全视频| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 日本a在线网址| 在线观看66精品国产| 亚洲熟女精品中文字幕| 日韩欧美国产一区二区入口| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 精品视频人人做人人爽| 国产精品一区二区在线不卡| 亚洲精品美女久久av网站| netflix在线观看网站| 久久99一区二区三区| 欧美成人午夜精品| 99精品久久久久人妻精品| 极品少妇高潮喷水抽搐| 欧美另类亚洲清纯唯美| 欧美激情 高清一区二区三区| 精品少妇久久久久久888优播| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 色播在线永久视频| 狠狠狠狠99中文字幕| 亚洲色图av天堂| 一区二区三区精品91| 精品电影一区二区在线| 久久久国产成人精品二区 | 亚洲精品国产精品久久久不卡| 在线观看舔阴道视频| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产亚洲精品久久久久久毛片 | 亚洲全国av大片| 少妇的丰满在线观看| 热99久久久久精品小说推荐| 看免费av毛片| 香蕉丝袜av| 又紧又爽又黄一区二区| av福利片在线| 国产日韩欧美亚洲二区| 成人三级做爰电影| 亚洲av美国av| 亚洲成人手机| 亚洲黑人精品在线| 亚洲精品中文字幕在线视频| 老司机午夜十八禁免费视频| 久久狼人影院| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 色94色欧美一区二区| 成年人午夜在线观看视频| 成人手机av| 国产日韩欧美亚洲二区| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 99在线人妻在线中文字幕 | а√天堂www在线а√下载 | 后天国语完整版免费观看| 免费看a级黄色片| 国产精品 欧美亚洲| 国产欧美亚洲国产| 不卡av一区二区三区| 一区二区三区精品91| 乱人伦中国视频| svipshipincom国产片|