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    HIF-1α在結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤血管生成中的作用及意義

    2011-10-24 02:02:23唐瓊蘭劉衛(wèi)平李海剛林敏玲何欣欣
    中國(guó)病理生理雜志 2011年3期
    關(guān)鍵詞:鼻型淋巴瘤病例

    唐瓊蘭, 陳 瑞, 劉衛(wèi)平, 李海剛, 林敏玲, 何欣欣

    (中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 1病理科,2呼吸內(nèi)科, 廣東 廣州 510120; 3四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科,四川 成都 610041)

    HIF-1α在結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤血管生成中的作用及意義

    唐瓊蘭1,3, 陳 瑞2△, 劉衛(wèi)平3, 李海剛1, 林敏玲1, 何欣欣1

    (中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院1病理科,2呼吸內(nèi)科, 廣東 廣州 510120;3四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科,四川 成都 610041)

    目的研究缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)在結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤血管生成中的作用及意義。方法采用免疫組化法檢測(cè)50例人結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤中HIF-1α、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR2)的表達(dá)情況,用CD34單克隆抗體標(biāo)記血管內(nèi)皮細(xì)胞,并計(jì)算腫瘤微血管密度(MVD),用SPSS 13.0軟件分析HIF-1α與VEGF、VEGFR2及腫瘤MVD的相關(guān)性。結(jié)果(1)50例中有39例(78%)腫瘤細(xì)胞HIF-1α陽(yáng)性,27例(54%)VEGFR2陽(yáng)性,與淋巴結(jié)反應(yīng)性增生組織中淋巴細(xì)胞的表達(dá)情況比較均有顯著差異(P<0.05);(2)HIF-1α蛋白陽(yáng)性表達(dá)組VEGF和VEGFR2的陽(yáng)性表達(dá)率分別為72%和64%,明顯高于HIF-1α蛋白陰性表達(dá)組(P<0.05);(3)HIF-1α、VEGFR和VEGFR2蛋白表達(dá)與腫瘤MVD相關(guān)(P<0.01);(4)15例伴有血管中心性浸潤(rùn)的結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤病例均表達(dá)HIF-1α。結(jié)論HIF-1α可促進(jìn)結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤腫瘤血管生成,其作用機(jī)制可能與VEGF/VEGFR2通路有關(guān)。

    淋巴瘤; 自然殺傷/T細(xì)胞; 缺氧誘導(dǎo)因子 1α; 血管生成

    結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤(extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma)是一類具有特殊形態(tài)、免疫表型和生物學(xué)行為的侵襲性淋巴瘤,該腫瘤細(xì)胞常表達(dá)T細(xì)胞分化抗原及自然殺傷(natural killer, NK)細(xì)胞相關(guān)抗原,故得此名[1,2]。結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤在亞洲尤其在中國(guó)發(fā)病率較高,歐洲和北美地區(qū)少見[1,2],多發(fā)生于結(jié)外器官或組織,具有血管破壞性和血管中心性浸潤(rùn)的特點(diǎn),但其發(fā)生機(jī)制尚不清楚。課題組研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤腫瘤細(xì)胞中表達(dá)上調(diào),可能與該腫瘤血管生成及預(yù)后有關(guān)[3]。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),缺氧誘導(dǎo)因子-1α( hypoxia inducible factor 1α, HIF-1α)可調(diào)控VEGF的轉(zhuǎn)錄活性,與多種淋巴瘤血管生成有關(guān)[4-6]。目前尚未見有關(guān)HIF-1α與結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤血管生成的報(bào)道。因此,本研究采用免疫組化法檢測(cè)50例人結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤病例HIF-1α、VEGF和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)的表達(dá),分析HIF-1α與VEGF、VEGFR2及腫瘤微血管密度(microvessel density, MVD)的相關(guān)性,初步探討HIF-1α在結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤血管生成中的作用及臨床意義。

    材 料 和 方 法

    1病例資料

    收集中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院2000年1月-2010年1月外檢診斷的結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤病例60例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照新版WHO關(guān)于淋巴造血組織腫瘤分類(2008)[1]進(jìn)行,排除病變組織太少者10例,其余50例被納入本研究。本組病例年齡16-67歲,中位年齡38歲;男性30例,女性20例。首發(fā)部位以鼻腔最多見(23/50,46%),其次為咽(12/50,24%)、硬腭(3/50,6%)、軟腭(3/50,6%)及上頜竇、扁桃體、會(huì)厭、頜下、肺、胃、小腸、結(jié)腸和睪丸(各1例,18%)。15例可見血管中心性浸潤(rùn)。

    2材料與試劑

    HIF-1α鼠抗人單克隆抗體(SC-53546)和VEGFR2鼠抗人單克隆抗體(SC-6251)均購(gòu)自Santa Cruz Biotech;VEGF(ZM-0265)和鏈親和素-過氧化物酶( streptavidin-biotin immunoperoxidase, SP)試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司;CD34(GM716510)購(gòu)自基因有限公司。

    3方法

    采用SP法。HIF-1α、VEGF、VEGFR2和CD34抗體的工作稀釋度分別為1∶50、1∶100、1∶80和1∶50??乖迯?fù)方法參照試劑說明書進(jìn)行。以乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織為陽(yáng)性對(duì)照,以PBS代替Ⅰ抗作為空白對(duì)照。

    以同期10例淋巴結(jié)反應(yīng)性增生標(biāo)本為對(duì)照比較淋巴造血組織良、惡性病變中HIF-1α、VEGF和VEGFR2表達(dá)情況。

    4結(jié)果判定

    HIF-1α、VEGF和VEGFR2結(jié)果判定方法: HIF-1α以細(xì)胞核或細(xì)胞核及部分胞質(zhì)呈淡黃色或棕黃色為陽(yáng)性,VEGF和VEGFR2均以胞質(zhì)呈淡黃色或棕黃色為陽(yáng)性;隨機(jī)選擇5個(gè)高倍(×400)視野,合并計(jì)算所分析的5個(gè)不同視野染色細(xì)胞百分?jǐn)?shù)及染色強(qiáng)度,根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞的百分率及顯色深淺計(jì)分:(1)陽(yáng)性細(xì)胞的百分率:陽(yáng)性細(xì)胞率0-5%計(jì)0分;6%-25%計(jì)1分;26%-50%計(jì)2分;≥51%計(jì)3分。(2)顯色深淺:不顯色或顯色不清楚計(jì)0分;淡黃色計(jì)1分;棕黃色計(jì)2分;深褐色計(jì)3分。以陽(yáng)性細(xì)胞的百分率及顯色深淺評(píng)分之和3-6分為陽(yáng)性。

    CD34以血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜棕黃色為陽(yáng)性。參照文獻(xiàn)[7]介紹方法對(duì)CD34染色切片進(jìn)行觀察,計(jì)算MVD。

    5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    結(jié) 果

    1HIF-1α、VEGF及VEGFR2在腫瘤細(xì)胞及正常淋巴細(xì)胞中的表達(dá)

    實(shí)驗(yàn)組50例結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤病例中,39例(78%)腫瘤細(xì)胞表達(dá)HIF-1α(圖1A),3例(3/10,30%)淋巴結(jié)反應(yīng)性增生組織呈陽(yáng)性表達(dá)(淋巴濾泡生發(fā)中心少數(shù)B細(xì)胞和漿細(xì)胞呈弱陽(yáng)性表達(dá)),兩組比較,2= 9.143,P<0.01,差異顯著。32例(64%)腫瘤細(xì)胞表達(dá)VEGF(圖1B),與淋巴結(jié)反應(yīng)性增生組織中淋巴細(xì)胞的表達(dá)情況比較,2= 0.057,P>0.05,無顯著差異。27例(54%)結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤病例腫瘤細(xì)胞表達(dá)VEGFR2(圖1C),淋巴結(jié)內(nèi)正常淋巴細(xì)胞VEGFR2呈陰性或極少數(shù)細(xì)胞表達(dá),2=6.482,P<0.05,見表1。

    表1HIF-1α、VEGF及VEGFR2在腫瘤細(xì)胞及正常淋巴細(xì)胞中的表達(dá)

    Table 1. The expression of HIF-1α, VEGF and VEGFR2 in tumor cells of extranodal nasal type NK/T-cell lymphomas and normal lymphocytes of lymph nodes

    GroupHIF-1αVEGFVEGFR2nPositiveNegativenPositiveNegativenPositiveNegativeNK/T-celllymphomas5039(78%)115032(64%)185027(54%)23Normallymphocytes103(30%)7106(60%)4101(10%)9

    2HIF-1α表達(dá)與VEGF、VEGFR2的關(guān)系

    在人結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤病例腫瘤細(xì)胞中, HIF-1α蛋白陽(yáng)性表達(dá)組VEGF和VEGFR2的陽(yáng)性表達(dá)率分別為72%和64%,與HIF-1α蛋白陰性表達(dá)組比較,2= 4.675,P<0.05及2= 7.284,P<0.01,差異顯著。VEGF蛋白陽(yáng)性表達(dá)組VEGFR2的陽(yáng)性表達(dá)率為75%,與VEGF蛋白陰性表達(dá)組比較,2= 15.781,P<0.01,差異顯著,見表2。

    表2HIF-1α與VEGF、VEGFR2及腫瘤MVD的相關(guān)性

    Table 2. The correlative analysis between the expression of HIF-1α and VEGF, VEGFR2 and MVD in human extranodal nasal type NK/T-cell lymphomas

    GroupVEGFVEGFR2MVD(x±s)nPositiveNegativenPositiveNegativeHIF-1α(positive)3928(72%)113925(64%)1435.8±5.4??HIF-1α(negative)114(36%)7112(18%)927.0±6.5VEGF(positive)3224(75%)837.0±4.5??VEGF(negative)183(17%)1528.1±7.4VEGFR2(positive)41.6±5.3??VEGFR2(negative)24.7±6.4

    **P<0.01vscorresponding negative group.

    3HIF-1α、VEGF和VEGFR2表達(dá)與腫瘤MVD的關(guān)系

    HIF-1α蛋白陽(yáng)性表達(dá)組MVD最低為11.3,最高為55.8,平均為35.8,HIF-1α蛋白陰性表達(dá)組MVD最低為5.6,最高為34.2,平均為27.0,兩組比較,差異顯著(P<0.01),說明HIF-1α蛋白表達(dá)水平高者M(jìn)VD大,HIF-1α蛋白表達(dá)與結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤腫瘤血管形成有關(guān),見表2。

    VEGF蛋白陽(yáng)性表達(dá)組MVD最低為5.6,最高為55.8,平均為37.0,與VEGF蛋白陰性表達(dá)組比較,差異顯著(P<0.01);VEGFR2蛋白陽(yáng)性表達(dá)組MVD最低為9.5,最高為55.8,平均為41.6,與VEGFR2蛋白陰性表達(dá)組比較,差異顯著(P<0.01),說明VEGF和VEGFR2可能具有促進(jìn)結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤腫瘤血管形成的作用。

    4HIF-1α、VEGF和VEGFR2表達(dá)與血管中心性浸潤(rùn)的關(guān)系

    15例伴有血管中心性浸潤(rùn)的結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤病例均表達(dá)HIF-1α,無血管浸潤(rùn)者HIF-1α陽(yáng)性率為69%,兩組比較,差異顯著。13例表達(dá)VEGF和12例表達(dá)VEGFR2,與無血管中心性侵潤(rùn)病例比較,P<0.05,差異顯著。結(jié)果說明,HIF-1α、VEGF和VEGFR2蛋白表達(dá)與結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤血管中心性浸潤(rùn)有關(guān)。

    表3 HIF-1α、VEGF及VEGFR2與血管中心性浸潤(rùn)的關(guān)系

    Figure 1. HIF-1α, VEGF, VEGFR2 and CD34 expression in the tumor tissues of human extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma (SP, ×200 ).A: HIF-1α; B: VEGF; C: VEGFR2; D: CD34.

    圖1結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤中HIF-1α、VEGF、VEGFR2及CD34的表達(dá)

    討 論

    結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤在亞洲及南美洲地區(qū)多見,據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),在不同地區(qū),該腫瘤在所診斷的淋巴瘤中占的比例分別為:西方國(guó)家0.17%,北京7%,香港13%,廣州7%,成都18%,該類腫瘤可謂是中國(guó)的“特產(chǎn)”之一[2,8]。近年來其發(fā)病率呈上升趨勢(shì),嚴(yán)重威脅著我國(guó)青壯年人口的生命。因此,加強(qiáng)結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制研究,積極尋求針對(duì)該類疾病的特異性治療方案是目前防治該類腫瘤的當(dāng)務(wù)之急。

    缺氧是實(shí)體腫瘤的普遍特征,腫瘤缺氧促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的侵襲生長(zhǎng)和對(duì)化、放療的抵抗作用。缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1α是應(yīng)答缺氧的關(guān)鍵調(diào)控基因,它的活性與腫瘤血管生成密切相關(guān)[9]。HIF-1α還能增強(qiáng)其下游靶基因的表達(dá),其中VEGF及其受體編碼基因是HIF-1α最主要的靶基因。VEGF是目前已知專屬性最強(qiáng)的血管生成因子,通過與其受體VEGFR2結(jié)合激活多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移,促進(jìn)血管生成,并增加血管通透性,在腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起著重要作用[9,10]。Skinner等[11]發(fā)現(xiàn)VEGF的轉(zhuǎn)錄活性可由HIF-1α、HDM2 和p70S6K1在PI3K/Akt信號(hào)中調(diào)節(jié)的, HIF-1α的表達(dá)通過活化PI3K/Akt信號(hào)通路在轉(zhuǎn)錄水平介導(dǎo)VEGF蛋白的表達(dá),而HDM2和p70S6K1是Akt下游的兩個(gè)生長(zhǎng)因子,能增強(qiáng)VEGF的轉(zhuǎn)錄活性和HIF-1α的表達(dá)。

    研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α和VEGF及其受體VEGFR2在多種淋巴瘤中廣泛表達(dá)[3-7,10],并與多種淋巴瘤預(yù)后有關(guān)。Evens等[12]研究發(fā)現(xiàn):高度惡性非霍奇金淋巴瘤中HIF-1α陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于低度惡性非霍奇金淋巴瘤,這可能與腫瘤的生長(zhǎng)速度及血管形成有關(guān),腫瘤的生長(zhǎng)速度越快,缺氧越嚴(yán)重,缺氧引起腫瘤細(xì)胞內(nèi) HIF-1α 蛋白的積聚和核轉(zhuǎn)位,結(jié)合于 VEGF的啟動(dòng)子區(qū)域的低氧反應(yīng)元件(HRE)從而激活 VEGF的轉(zhuǎn)錄,激活VGEF/VEGFR2信號(hào)通路,促進(jìn)腫瘤血管形成及微血管密度增加,VEGF和VEGFR2結(jié)合并激活后將細(xì)胞膜/細(xì)胞質(zhì)激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)傳遞到細(xì)胞核內(nèi),進(jìn)而引起內(nèi)皮細(xì)胞的一系列變化,包括內(nèi)皮細(xì)胞黏附、遷移、增殖、存活,最終導(dǎo)致新生血管形成[9,10]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤中HIF-1α陽(yáng)性率為78%,而反應(yīng)性增生淋巴組織中僅有少數(shù)正常淋巴細(xì)胞呈弱陽(yáng)性表達(dá)。研究結(jié)果提示:HIF-1α表達(dá)上調(diào)可能是淋巴瘤發(fā)生的重要分子事件。

    本研究在對(duì)50例結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的研究中發(fā)現(xiàn):結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤病例腫瘤細(xì)胞HIF-1α、VEGF和VEGFR2陽(yáng)性表達(dá)率高,而淋巴結(jié)反應(yīng)性增生患者的淋巴結(jié)內(nèi)淋巴細(xì)胞HIF-1α和VEGFR2呈陰性或極少數(shù)細(xì)胞表達(dá)。HIF-1α蛋白陽(yáng)性表達(dá)組VEGF和VEGFR2的陽(yáng)性表達(dá)率分別為72%和64%。HIF-1α與VEGF/VEGFR2有關(guān)。15例伴有血管中心性浸潤(rùn)的結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤病例均表達(dá)HIF-1α,而且HIF-1α、VEGF和VEGFR2蛋白表達(dá)與結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤血管中心性浸潤(rùn)有關(guān)。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn),HIF-1α、VEGF和VEGFR2蛋白陽(yáng)性表達(dá)組微血管密度較對(duì)照組高,差異顯著。上述結(jié)果顯示:HIF-1α與結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤獨(dú)特的生物學(xué)行為有關(guān),可促進(jìn)結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤腫瘤血管生成,其作用機(jī)制可能與VEGF/VEGFR2通路有關(guān)。

    缺氧是淋巴瘤的基本特征,在其乏氧應(yīng)答過程中,HIF-1α的活化處于中心地位,故通過調(diào)節(jié)人結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤HIF-1α的活性,可以降低VEGF的轉(zhuǎn)錄水平而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移;同時(shí)通過抑制乏氧細(xì)胞來提高淋巴瘤腫瘤細(xì)胞對(duì)放、化療的敏感性。因此,深入研究HIF-1α在人結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的調(diào)節(jié)機(jī)制有助于開拓新的腫瘤治療思路。

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    AngiogeniceffectofHIF-1αonextranodalnasal-typeNK/T-celllymphoma

    TANG Qiong-lan1,3, CHEN Rui2, LIU Wei-ping3, LI Hai-gang1, LIN Min-ling1, HE Xin-xin1

    (1DepartmentofPathology,2DepartmentofRespiratoryDiseases,SunYat-senMemorialHospital,SunYat-senUniversity,Guangzhou510120,China;3DepartmentofPathology,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China.E-mail:gzchenrui@163.com)

    AIM: To study the angiogenic effect of hypoxia inducible factor 1α(HIF-1α) and its significance on human extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma.METHODSThe protein levels of HIF-1α, vascular endothelial growth factor(VEGF) and VEGF receptor 2(VEGFR2) in human extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma were detected by immunohistochemistry. Microvessel density (MVD) of the tumor tissues was determined by labeling of microvessel endothelium with CD34 antibody. The correlation between the expression of HIF-1α, VEGF and VEGFR2 and MVD was analyzed with SPSS 13.0 statistical software.RESULTSThe positive expression of HIF-1α was observed in 39 cases (39/50, 78%) and the positive expression of VEGFR2 was 27 cases (27/50, 54%) of human extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma. A statistical difference of HIF-1α and VEGFR2 expression between tumor tissues and normal lymphocytes in lymph node was observed (P<0.05). In the tumor tissues, the co-expression of VEGF or VEGFR2 with HIF-1α was 72% and 64%, respectively, significantly higher than that without HIF-1α co-expression (P<0.05). The expression of HIF-1α, VEGFR and VEGFR2 was positively correlated with MVD of the tumor tissues (P<0.01). HIF-1α was expressed in all 15 cases of extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma with angiocentric infiltration.CONCLUSIONHIF-1α may promote angiogenesis of extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma through VEGF/VEGFR2 signaling pathway.

    Lymphoma; Natural killer/T-cell; Hypoxia inducible factor 1α; Angiogenesis

    R736.1

    A

    1000-4718(2011)03-0518-05

    2010-08-27

    2011-01-17

    △ 通訊作者Tel: 020-81332590; E-mail: gzchenrui@163.com

    10.3969/j.issn.1000-4718.2011.03.019

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