曲古抑菌素A對(duì)心衰大鼠心臟促炎細(xì)胞因子及心功能的影響*

郭艷琳， 張華屏， 郭建紅， 劉育艷， 秦達(dá)念， 王淑秋， 楊志明， 康玉明△

(山西醫(yī)科大學(xué)1 生理系，2 病理教研室，3 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，6 第二醫(yī)院心內(nèi)科， 山西 太原 030001；4 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理教研室， 廣東 汕頭 515041；5 佳木斯大學(xué)病生教研室， 黑龍江 佳木斯 154007)

曲古抑菌素A對(duì)心衰大鼠心臟促炎細(xì)胞因子及心功能的影響*

郭艷琳1,2， 張華屏3， 郭建紅2， 劉育艷1， 秦達(dá)念4， 王淑秋5， 楊志明6， 康玉明1△

(山西醫(yī)科大學(xué)1生理系，2病理教研室，3基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，6第二醫(yī)院心內(nèi)科， 山西 太原 030001；4汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理教研室， 廣東 汕頭 515041；5佳木斯大學(xué)病生教研室， 黑龍江 佳木斯 154007)

目的觀察組蛋白脫乙酰化酶抑制劑曲古抑菌素A(TSA)對(duì)心肌梗死后心衰(HF)大鼠心臟腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)及心功能的影響。方法采用冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎術(shù)致心肌梗死制備大鼠HF模型和假手術(shù)模型(sham)，給予TSA或vehicle處理。給藥4周后，測(cè)定血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，應(yīng)用免疫組織化學(xué)和ELISA檢測(cè)左室心肌TNF-α、IL-1β和iNOS的水平，并測(cè)定右室/體重(RV/BW)、肺重/體重(LW/BW)。結(jié)果與HF+vehide組相比，給予TSA后可使HF大鼠心肌組織內(nèi)增高的TNF-α、IL-1β和iNOS含量明顯降低(P<0.05)，左室舒張末壓(LVEDP)和LW/BW降低(P<0.05)；降低的左室內(nèi)壓最大上升速率(+dp/dtmax)和左室內(nèi)壓最大下降速率(-dp/dtmax)明顯升高(P<0.05)。結(jié)論組蛋白脫乙?；敢种苿㏕SA抑制心肌梗死后HF大鼠心肌組織TNF-α、IL-1β及iNOS的產(chǎn)生，并且可能通過(guò)該抑制作用改善HF大鼠的心功能，減輕肺淤血。

組蛋白脫乙?；敢种苿?； 曲古抑菌素A； 心力衰竭； 腫瘤壞死因子； 白細(xì)胞介素 1； 一氧化氮合酶

慢性充血性心力衰竭是一種常見(jiàn)的、預(yù)后不良的心血管重癥，是多種心血管疾病的共同終末階段。在65歲以上老年人入院病例中，心力衰竭(heart failure,HF)是最常見(jiàn)的原因，而且隨著人口老齡化，這種情況會(huì)越來(lái)越嚴(yán)重[1]。關(guān)于HF發(fā)病機(jī)制以及相應(yīng)治療方法的研究意義深遠(yuǎn)。HF的發(fā)生涉及多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)，其中炎癥細(xì)胞因子在HF發(fā)生和惡性進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用[2]?？辜?xì)胞因子治療成為心衰治療的一個(gè)新途徑。但是，到目前為止由于藥物安全性等問(wèn)題，抗細(xì)胞因子治療尚未取得理想的效果[3]。尋找更為安全、有效的抗細(xì)胞因子藥物的工作仍很必要。組蛋白脫乙?；敢种苿?histone deacetylase inhibitor, HDACi)可以通過(guò)調(diào)節(jié)組蛋白以及一些非組蛋白的乙?；癄顟B(tài)，進(jìn)而影響基因的表達(dá)[4,5]。由于HDACi可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化和凋亡，而且重要的是對(duì)機(jī)體的副作用小，多年來(lái)被廣泛地用于各種惡性腫瘤的治療[4,5]。近年來(lái)，出現(xiàn)了諸多關(guān)于HDACi通過(guò)調(diào)控炎癥細(xì)胞因子表達(dá)而起到抗炎作用的研究[6,7]，但HDACi是否能影響HF時(shí)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，從而改善HF時(shí)心功能的惡化，這方面的研究國(guó)內(nèi)外均很少報(bào)道。曲古抑菌素A(trichostatin A, TSA)是鏈霉菌屬的代謝產(chǎn)物，它是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的能抑制組蛋白脫乙?；?histone deacetylases, HDACs)的天然氧肟酸鹽[5]。本研究將通過(guò)對(duì)心肌梗死后HF大鼠長(zhǎng)期給予TSA，初步觀察TSA對(duì)HF大鼠心臟腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor α, TNF-α)、白細(xì)胞介素 1β(interleukin 1β, IL-1β)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)的表達(dá)及心功能的影響。

材 料 和 方 法

1材料

1.1主要試劑 TSA購(gòu)自Sigma-Aldrich；兔抗TNF-α和iNOS抗體，北京博奧森公司產(chǎn)品；大鼠通用型IL-1β ELISA試劑盒，R&D產(chǎn)品(靈敏度5 ng/L)；總蛋白定量采用南京建成生物工程研究所總蛋白定量測(cè)試盒(考馬斯亮藍(lán)法)；免疫組化SP試劑盒為福州邁新公司產(chǎn)品；DAB試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

1.2動(dòng)物 成年健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠48只，體重(250±30)g，山西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

2方法

2.1模型制備 隨機(jī)選取成年健康雄性SD大鼠28只用于HF模型的制備，20只假手術(shù)模型(sham)作對(duì)照。結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支制備心力衰竭模型；假手術(shù)模型只穿線不結(jié)扎。術(shù)中監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ?qū)碾妶D，出現(xiàn)ST段和/或T波抬高或降低，心臟局部顏色變白、室壁運(yùn)動(dòng)減弱等變化作為結(jié)扎成功的標(biāo)志。術(shù)后即刻和術(shù)后12 h給予青霉素(3×104U)和丁丙諾啡(0.05 mg/kg)。待大鼠蘇醒后入籠飼養(yǎng)。

2.2動(dòng)物分組及給藥 大鼠HF組和sham組術(shù)后第2 d給予曲古抑菌素A(DMSO稀釋?zhuān)?.5 mg/kg，ip，2次/d)[8]或vehicle(VEH，DMSO 250 μL/kg，ip，2次/d)處理，持續(xù)4周。HF組術(shù)后24 h死亡5只，所以隨機(jī)分組如下：HF+TSA組(12只)、HF+VEH組(11只)、sham+TSA組(10只)和sham+VEH組(10只)。4周后HF+TSA組死亡2只，HF+VEH組死亡3只，因此4周后用于指標(biāo)檢測(cè)的大鼠分組如下：HF+TSA組(10只)、HF+VEH組(8只)、sham+TSA組(10只)和sham+VEH組(10只)。每組大鼠隨機(jī)選取一半進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)測(cè)量評(píng)價(jià)心功能，而后處死動(dòng)物，采集心臟組織，標(biāo)本凍存留待檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)；一半進(jìn)行心臟灌流用于免疫組織化學(xué)染色。

2.3血流動(dòng)力學(xué)測(cè)定 大鼠在術(shù)后4周時(shí)戊巴比妥鈉(30 mg/kg)腹腔注射麻醉，剪開(kāi)頸部皮膚，分離頸部肌肉，暴露右側(cè)頸總動(dòng)脈，插入自制的直徑約 0.5 mm的抗凝硬塑管至主動(dòng)脈，硬塑管另一端連接成都泰盟生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)(BL-410S)觀察記錄動(dòng)脈收縮壓、舒張壓和心率，然后進(jìn)一步將導(dǎo)管深入到左心室內(nèi)記錄左心室舒張末壓(left ventricular end-diastolic pressure, LVEDP)、左心室內(nèi)壓最大上升速率(maximal rate of rise of left ventricular pressure, +dp/dtmax)和左心室內(nèi)壓最大下降速率(maximal rate of decline of left ventricular pressure,-dp/dtmax)。

2.4解剖學(xué)測(cè)量 血流動(dòng)力學(xué)測(cè)定結(jié)束后剪開(kāi)胸壁暴露心臟，立即剪取心臟放入冷肝素生理鹽水中以沖洗血液，將心臟在濾紙上瀝干，用眼科剪去除大血管、心房和左室壁，取右心室(包括室間隔)稱(chēng)重，與體重相除計(jì)算右室/體重比(right ventricular weight/body weight, RV/BW)。肺組織完整取下后用濾紙吸干表面血液并稱(chēng)重，與體重相除計(jì)算肺重/體重比(lung weight/body weight, LW/BW)。

2.5免疫組織化學(xué)染色 大鼠戊巴比妥鈉(30 mg/kg)腹腔注射麻醉后，實(shí)施心臟灌流術(shù)(生理鹽水和2%多聚甲醛)，取完整心臟組織置于2%多聚甲醛中后固定5 h，然后轉(zhuǎn)移到由0.01 mol/L磷酸鹽緩沖液配制的30%蔗糖溶液中浸泡2-3 d。固定好的心臟組織OCT包埋，然后進(jìn)行冰凍切片，切片厚度10 μm。免疫組化染色采用高靈敏度的SP法。為了降低背景染色，切片首先用3% H2O2室溫、避光孵育10 min以消除內(nèi)源性過(guò)氧化物酶，洗片后0.3% Triton X-100 37 ℃孵育30 min增加膜通透性利于抗原抗體結(jié)合，10%正常羊血清37 ℃孵育1 h以防與非特異抗體結(jié)合，傾去血清后分別加Ⅰ抗(兔抗TNF-α，1∶100；兔抗iNOS，1∶100)4 ℃過(guò)夜，而后按照SP試劑盒進(jìn)行染色，DAB顯色，最后脫水、透明、封片。顯微鏡下觀察、拍照。選取心肌組織非梗死區(qū)，用Image-Pro Plus 6.0彩色醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)對(duì)目的蛋白的表達(dá)進(jìn)行半定量分析(平均吸光度=圖像中陽(yáng)性部位總吸光度/所測(cè)視野面積)，每張切片選取5個(gè)視野，取其均值。

2.6酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA) 采用通用型大鼠IL-1β ELISA試劑盒(R&D，靈敏度5 ng/L)檢測(cè)大鼠心臟IL-1β的含量。檢測(cè)按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。心臟組織總蛋白定量采用南京建成生物工程研究所總蛋白定量測(cè)試盒(考馬斯亮藍(lán)法)。

3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

1各組大鼠血流動(dòng)力學(xué)及解剖學(xué)指標(biāo)測(cè)定結(jié)果

HF組(HF+VEH和HF+TSA)大鼠與sham組(sham+VEH和sham+TSA)大鼠相比，LVEDP、RV/BW和LW/BW明顯增加(P<0.05)，+dp/dtmax和-dp/dtmax明顯降低(P<0.05)。HF給藥組(HF+TSA)與HF空白對(duì)照組(HF+VEH)相比，LVEDP和LW/BW降低(P<0.05)，+dp/dtmax和-dp/dtmax增加(P<0.05)，但RV/BW無(wú)顯著差異,見(jiàn)表1。

表1 術(shù)后4周各組大鼠血流動(dòng)力學(xué)及解剖學(xué)指標(biāo)比較

*P<0.05vscontrol (sham+TSA or sham+VEH);#P<0.05vsHF + VEH. VEH: vehicle; TSA: trichostatin A; HF: heart failure.

2各組大鼠心肌組織TNF-α表達(dá)比較

免疫組織化學(xué)染色顯示：TNF-α蛋白陽(yáng)性呈棕黃色顆粒，位于胞漿內(nèi)，主要在心肌細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。模型組(HF+VEH組或HF+TSA組)與sham組(sham+VEH組或sham+TSA組)相比，TNF-α陽(yáng)性表達(dá)的范圍及強(qiáng)度均增加(P<0.05)；模型給藥組(HF+TSA組)與模型對(duì)照組(HF+VEH組)相比，TNF-α陽(yáng)性表達(dá)的范圍及強(qiáng)度均有所降低(P<0.05),見(jiàn)圖1。

3各組大鼠心肌組織IL-1β含量比較

ELISA結(jié)果顯示：模型組(HF+VEH組或HF+TSA組)與sham組(sham+VEH組或sham+TSA組)相比，心臟IL-1β含量明顯增加(P<0.05)；模型給藥組(HF+TSA)與模型對(duì)照組(HF+VEH)相比，心臟IL-1β含量下降(P<0.05)，見(jiàn)圖2。

4各組大鼠心肌組織iNOS的表達(dá)比較

免疫組織化學(xué)染色顯示：iNOS蛋白陽(yáng)性呈棕黃色顆粒，主要在心肌細(xì)胞胞漿內(nèi)表達(dá)。模型組(HF+VEH組或HF+TSA組)與sham組(sham+VEH組或sham+TSA組)相比，iNOS的表達(dá)量增加(P<0.05)；模型給藥組(HF+TSA組)與模型對(duì)照組(HF+VEH組)相比iNOS表達(dá)量有所降低(P<0.05),見(jiàn)圖3。

討 論

慢性充血性HF是高血壓、冠心病、風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張性心肌病、先天性心臟病等多種心血管疾病的共同終末階段。在所有的病因中，冠心病是引起HF最主要的原因。而且，隨著人們生活水平的提高，冠心病的發(fā)病率在逐年升高，因此本研究采用冠狀動(dòng)脈結(jié)扎制作HF模型，能夠理想地模擬臨床冠心病-心肌梗死-心力衰竭的病理過(guò)程，具有實(shí)際意義。

近年來(lái)，炎癥細(xì)胞因子在心衰發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用越來(lái)越受到重視。循環(huán)中炎癥細(xì)胞因子水平與心衰嚴(yán)重程度密切相關(guān)，并常作為心衰預(yù)后的指標(biāo)[2]。心臟局部的炎癥細(xì)胞因子可通過(guò)介導(dǎo)心室重構(gòu)、降低心肌收縮力、使β-腎上腺素受體失偶聯(lián)等作用促進(jìn)HF的發(fā)生進(jìn)展[2]。其中，TNF-α和IL-1β是最為重要、與HF不斷進(jìn)展關(guān)系最為密切的細(xì)胞因子[2]。TSA是鏈霉菌屬的代謝產(chǎn)物，是一種HDACi,在多種疾病的動(dòng)物模型中，其抗炎作用得到證明[8,9]，能夠降低多種炎癥細(xì)胞因子的水平。本研究顯示，HF大鼠心肌組織炎癥細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β含量增加，這與多數(shù)報(bào)道一致；慢性給予TSA后可使兩者水平下降，提示TSA可對(duì)心肌梗死后心肌組織TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生起抑制作用。本研究還發(fā)現(xiàn)：慢性給予TSA后可使HF大鼠增加的LVEDP降低，降低的+dp/dtmax和-dp/dtmax增加，左室收縮與舒張功能明顯改善。正常心臟TNF-α和IL-1β不表達(dá)或表達(dá)量極少，而心肌梗死后心肌組織缺氧、血流動(dòng)力學(xué)改變、室壁張力增加及神經(jīng)內(nèi)分泌異常均可促使心肌組織合成TNF-α和IL-1β。TNF-α和IL-1β具有很強(qiáng)的負(fù)性肌力作用，兩者表達(dá)增加后，可以通過(guò)多種途徑導(dǎo)致心功能的損傷[2]。因此，二者表達(dá)增加和慢性心力衰竭互相影響形成惡性循環(huán)，加重心功能惡化、促進(jìn)肺水腫形成。本研究中慢性給與TSA后可使心肌梗死后HF大鼠心肌組織TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生下降，對(duì)惡性循環(huán)的發(fā)生可以起到有效的緩解作用，因此給藥組大鼠心肌梗死后心功能的下降明顯減輕。左室功能的改善有利于肺淤血減輕，因此LW/BW有所降低。肺淤血減輕可以減緩右室的肥大，但本研究中RV/BW的降低沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體的原因可能與HF程度、肺淤血程度以及樣本量的大小等因素有關(guān)，我們將進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。

圖1免疫組化顯示心臟TNF-α的表達(dá)

圖2各組大鼠心臟IL-1β含量測(cè)定結(jié)果比較

圖3免疫組化顯示心臟iNOS的表達(dá)

心肌局部NO的水平與心肌收縮力密切相關(guān)。體內(nèi)NO是在NOS家族作用下產(chǎn)生的。體內(nèi)有3型NOS：神經(jīng)型一氧化氮合酶(nNOS)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)。在心肌組織主要是iNOS起作用。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，大鼠心肌梗死4周后心肌組織iNOS表達(dá)增多，這與多數(shù)報(bào)道一致。iNOS表達(dá)增加可使心臟局部NO水平升高，高水平的NO對(duì)心肌組織具有強(qiáng)大的負(fù)性肌力和細(xì)胞毒等效應(yīng)，最終導(dǎo)致心功能的損傷[10]。慢性給與TSA后可使心肌梗死后HF組大鼠心肌組織iNOS的表達(dá)下降，提示TSA對(duì)心肌梗死后心肌組織iNOS的產(chǎn)生起抑制作用。心肌梗死后多種炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6表達(dá)水平增加，而這些炎性細(xì)胞因子均可激活心肌組織iNOS的表達(dá)[11]。TSA除調(diào)節(jié)組蛋白的乙酰化外，也調(diào)節(jié)包括轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB的乙?；癄顟B(tài)[4,5]。NF-κB作為促炎癥基因表達(dá)的樞紐之一，不但可誘導(dǎo)細(xì)胞因子的表達(dá)，也可誘導(dǎo)iNOS的表達(dá)[4]。Chabane等[12]研究發(fā)現(xiàn)TSA可以抑制TNF-α和IL-1β誘導(dǎo)的iNOS的表達(dá)(蛋白和mRNA水平)。因此本研究給予TSA后對(duì)心肌梗死后心肌組織iNOS表達(dá)的抑制作用可能存在至少兩種可能：一種是通過(guò)降低心肌組織炎癥細(xì)胞因子如TNF-α和IL-1β，繼而引起iNOS的表達(dá)降低；另一種是通過(guò)改變NF-κB的乙?；癄顟B(tài)直接抑制iNOS的表達(dá)。具體的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究顯示，作為HDACi,TSA可能對(duì)心肌梗死后心肌組織TNF-α、IL-1β及iNOS的增加起抑制作用，并且通過(guò)該抑制作用對(duì)心功能改善及肺淤血減輕發(fā)揮作用。值得提出來(lái)的是，HDACi具有抗炎作用，可以抑制多種炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，但某些情況下，它對(duì)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)卻起促進(jìn)作用[13,14]。出現(xiàn)這種情況的原因在于，不同的HDACs具有不同的乙酰化模式，調(diào)節(jié)不同的基因；不同的HDACs也可能具有不同的被調(diào)節(jié)方式；加之調(diào)節(jié)特定非組蛋白脫乙?；奶囟℉DAC還不清楚，因此，應(yīng)用非選擇性的HDACi來(lái)處理細(xì)胞或動(dòng)物常常導(dǎo)致蛋白表達(dá)和細(xì)胞功能似是而非、相互矛盾的改變[5]。由于這方面的研究尚處于探索階段，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中還可能存在某些未知混雜因素的作用，因此，本研究的結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1] Anversa P, Nadal-Ginard B. Myocyte renewal and ventricular remodeling[J]. Nature, 2002, 415(6868):240-243.

[2] 敖杰男, 馮慧娟, 吳 迪,等. 炎癥細(xì)胞因子在心力衰竭發(fā)病過(guò)程中的作用[J].中國(guó)病理生理雜志，2005，21(10)：2062-2064.

[3] 謝 萍, 祝善俊. 抗細(xì)胞因子治療心力衰竭的研究進(jìn)展[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展，2004，25(3)：175-177.

[4] Xu WS, Parmigiani RB, Marks PA. Histone deacetylase inhibitors: molecular mechanism of action[J]. Oncogene， 2007, 26(37):5541-5552.

[5] 郭艷琳, 康玉明, 楊志明, 等. 組蛋白脫乙?；敢种苿?duì)炎性細(xì)胞因子表達(dá)的影響[J]. 中國(guó)藥物與臨床，2010，10(4)：365-368.

[6] Adcock IM. HDAC inhibitors as anti-inflammatory agents[J]. Br J Pharmacol, 2007, 150(7):829-831.

[7] Blanchard F, Chipoy C. Histone deacetylase inhibitors: new drugs for the treatment of inflammatory diseases?[J].Drug Discov Today, 2005, 10(3):197-204.

[8] Kim HJ, Rowe M, Ren M, et al. Histone deacetylase inhibitors exhibit anti-inflammatory and neuroprotective effects in a rat permanent ischemic model of stroke: multiple mechanisms of action[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2007, 321(3):892-901.

[9] Nasu Y, Nishida K, Miyazawa S, et al. Trichostatin A, a histone deacetylase inhibitor, suppresses synovial inflammation and subsequent cartilage destruction in a collagen antibody-induced arthritis mouse model[J]. Osteoarthritis Cartilage, 2008, 16(6): 723-732.

[10]焦向英, 羅 寧, 趙榮瑞. NO對(duì)心臟缺血再灌注損傷的影響及其在缺血預(yù)處理中的作用[J].中國(guó)病理生理雜志，2002，18 (10) ：1254-1257.

[11]鄧次妮, 沈潞華. 一氧化氮合酶/一氧化氮系統(tǒng)與心血管疾病[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展，2007，28(4)：603-606.

[12]Chabane N, Zayed N, Afif H, et al. Histone deacetylase inhibitors suppress interleukin-1β-induced nitric oxide and prostaglandin E2 production in human chondrocytes[J]. Osteoarthritis Cartilage, 2008, 16(10):1267-1274.

[13]Suuronen T, Huuskonen J, Nuutinen T, et al. Characterization of the pro-inflammatory signaling induced by protein acetylation in microglia[J]. Neurochem Int, 2006, 49(6):610-618.

[14]H?m?l?inen M, Lilja R, Kankaanranta H, et al. Inhibition of iNOS expression and NO production by anti-inflammatory steroids. Reversal by histone deacetylase inhibitors[J]. Pulm Pharmacol Ther, 2008, 21(2):331-339.

EffectsoftrichostatinAonexpressionofproinflammatorycytokinesinheartsandcardiacfunctioninratswithheartfailure

GUO Yan-lin1, 2, ZHANG Hua-ping3, GUO Jian-hong2, LIU Yu-yan1, QIN Da-nian4, WANG Shu-qiu5, YANG Zhi-ming6, KANG Yu-ming1

(1DepartmentofPhysiology，2DepartmentofPathology，3InstituteofPreclinicalMedicine，6InstituteofCardiology,TheSecondHospital,ShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001,China;4DepartmentofPhysiology,ShantouUniversityMedicalCollege,Shantou515041,China;5DepartmentofPathophysiology,JiamusiUniversity,Jiamusi154007,China.E-mail:yumingkang66@163.com)

AIM: To observe the effects of histone deacetylase inhibitor trichostatin A (TSA) on the expression of tumor necrosis factor α (TNF-α), interleukin 1β (IL-1β) and inducible nitric oxide synthase (iNOS) in hearts and cardiac function in rats with heart failure(HF).METHODSSprague-Dawley rats were subjected to coronary artery ligation to induce HF, or sham surgery (sham). Subsequently, the animals were treated with TSA or vehicle (VEH) for 4 weeks. After 4 weeks, the haemodynamic, the anatomical parameters and the levels of TNF-α, IL-1β and iNOS in hearts were measured.RESULTSAfter treated with TSA, the levels of TNF-α, IL-1β and iNOS in hearts and left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP), lung weight/body weight (LW/BW) were reduced (P<0.05),while +dp/dtmaxand -dp/dtmaxwere increased in heart failure rats (P<0.05).CONCLUSIONThese findings indicate that histone deacetylase inhibitor TSA may improve cardiac function and attenuate pulmonary congestion in rats with HF via inhibiting TNF-α, IL-1β and iNOS production in hearts.

Histone deacetylase inhibitors; Trichostatin A; Heart failure; Tumor necrosis factor; Interleukin 1; Nitric oxide synthase

R363

A

1000-4718(2011)03-0425-05

2010-09-16

2010-11-01

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No. 30770867)；教育部留學(xué)回國(guó)人員科研啟動(dòng)基金資助項(xiàng)目；國(guó)家教育部博士點(diǎn)基金資助項(xiàng)目(No. 20070114002)；山西省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No. 2010011052-1)

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10.3969/j.issn.1000-4718.2011.03.002