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    女性圍絕經(jīng)期健康大講堂(之四)

    2011-10-20 05:31:50
    首都食品與醫(yī)藥 2011年17期
    關(guān)鍵詞:美力孕激素卵泡

    雌激素補(bǔ)充療法的過去、現(xiàn)在及未來(上)

    雌激素主要來源于卵泡內(nèi)膜細(xì)胞和卵泡顆粒細(xì)胞。在卵泡發(fā)育過程中,先經(jīng)促黃體生成激素(LH)刺激卵泡內(nèi)膜分泌睪酮,再經(jīng)顆粒細(xì)胞在卵泡刺激素(FSH)刺激下轉(zhuǎn)化為雌二醇,即“雙細(xì)胞雙促性素作用模式”。此外腎上腺皮質(zhì)、胎盤和雄性動(dòng)物睪丸也有分泌。美國(guó)醫(yī)生威爾遜(wilson)在《永恒的女性》中寫道:“女性在50 歲左右的時(shí)候,會(huì)失去卵泡、卵細(xì)胞、雌激素,這是一場(chǎng)突如其來的災(zāi)難。但是雌激素可以拯救她們,有了雌激素,乳房和生殖器就不會(huì)萎縮,女人不會(huì)變得遲鈍,不會(huì)失去魅力,她們會(huì)生活得更愉快?!?/p>

    對(duì)于女性圍絕經(jīng)期綜合征,只要補(bǔ)充一定量的雌激素,是完全可以很好地控制其相關(guān)癥狀,這就是所謂的雌激素替代療法(雌激素補(bǔ)充治療或簡(jiǎn)稱激素治療,英文縮寫HRT 或RT)。因此,臨床上一般使用雌激素補(bǔ)充(替代)療法來治療女性更年期綜合征。有人說女性雌激素補(bǔ)充療法可以使婦女留住青春,是仙方;也有人認(rèn)為女性雌激素補(bǔ)充療法會(huì)引起癌癥,是毒藥。幾十年來,不同的臨床觀察和研究結(jié)果在影響著人們的看法,也在改變著女性雌激素補(bǔ)充療法的命運(yùn)。

    雌激素補(bǔ)充療法的誕生

    自從1942 年制藥業(yè)歷史上的傳奇性藥物倍美力(Premarin)(惠氏藥廠生產(chǎn),一種天然結(jié)合雌激素,提取自懷孕母馬尿液的雌酮)被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療更年期綜合征,能明顯緩解婦女更年期綜合征,開始了雌激素補(bǔ)充(替代)療法(HRT)的傳奇經(jīng)歷。威爾遜(wilson)的暢銷書《永恒的女性》令雌激素替代療法變得家喻戶曉。全美1/3 的50 歲以上婦女均選擇服用倍美力,令這款藥物盤踞暢銷藥物排行榜長(zhǎng)達(dá)數(shù)10 年。雌酮變成了雌激素的代名詞,是為婦女驅(qū)逐“魔鬼”,帶來快樂的“天使”。雌酮不僅僅用于緩解潮熱的治療,也作為雌激素替代物長(zhǎng)期應(yīng)用。

    為什么幾十年來女性補(bǔ)充的卻是孕馬雌酮呢?那是因?yàn)榭诜贫疾荒鼙焕?,易被腸道微生物和肝臟分解。在生育期,雌酮是雌二醇主要的氧化產(chǎn)物,雌酮也可以再轉(zhuǎn)化成雌二醇。雌酮活性只占雌二醇活性的1/10。分子式為C18H22O2,3-羥雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酮,多數(shù)在肝臟和硫酸鹽結(jié)合成硫酸雌酮經(jīng)腎臟排出體外。E.A.Doisy與A.F.J.Butenandt 在1929 年 各 自 獨(dú)立地首次從妊娠馬尿中以結(jié)晶狀態(tài)提制出來。

    雌激素補(bǔ)充療法因致癌被放棄

    上世紀(jì)70 年代,倍美力經(jīng)過10 多年的使用后,雌激素補(bǔ)充療法受到了第一次打擊。那時(shí),臨床上一般是單用雌激素(倍美力)來改善絕經(jīng)的癥狀。但是,后來發(fā)現(xiàn)這一療法會(huì)引起子宮內(nèi)膜增生,使得患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。從1970年7 月至1974 年12 月,某醫(yī)療中心診斷了94 例子宮內(nèi)膜腺癌。另選年齡相近和正常子宮的女性188 例(2 倍于子宮內(nèi)膜腺癌患者)作對(duì)照組。據(jù)報(bào)道,94 例子宮內(nèi)膜腺癌患者中,有57%的患者應(yīng)用了結(jié)合性雌激素(主要是硫酸鈉雌酮),而對(duì)照組中僅有15%,應(yīng)用雌激素組與對(duì)照組相比,子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)生率為7.6倍,比率從應(yīng)用雌激素1~4.9 年的5.6倍上升到應(yīng)用雌激素7 年以上為13.9倍。于是人們開始拒絕雌激素補(bǔ)充療法,HRT 出現(xiàn)了第一個(gè)低谷。

    雌激素補(bǔ)充療法迎來黃金時(shí)代

    上世紀(jì)80 年代發(fā)現(xiàn)孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜有保護(hù)作用。降低雌激素劑量并與雌激素配伍使用孕激素便可以抵消子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí),一些研究顯示,激素治療對(duì)血脂和神經(jīng)細(xì)胞有好處,由于多項(xiàng)大型流行病調(diào)查結(jié)果顯示,倍美力除了可以很快地緩解月經(jīng)失調(diào)、潮熱、緊張焦慮、泌尿生殖道萎縮等更年期綜合征典型癥狀,從長(zhǎng)期來看,采用激素補(bǔ)充療法的女性,其心血管病、骨質(zhì)疏松、老年癡呆和腸癌的發(fā)病率也較對(duì)照組顯著為低,雌激素補(bǔ)充治療迎來了新的黃金時(shí)代。雌激素補(bǔ)充治療演變成了雌孕激素補(bǔ)充治療。結(jié)合雌激素+安宮黃體酮成為世界性的標(biāo)準(zhǔn)方案,進(jìn)一步衍化為長(zhǎng)期的激素補(bǔ)充基本方案。結(jié)合雌激素又很快從“魔鬼”變回成了“天使”。在歐美一些發(fā)達(dá)國(guó)家,很多的女性都在長(zhǎng)期使用。

    在所有這些可能因使用激素補(bǔ)充療法而獲得的長(zhǎng)期益處中,“預(yù)防心血管病”無疑是最令人振奮的一項(xiàng)??紤]到心血管病是更年期女性最主要的致死因素,而又有流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示雌激素確有保護(hù)心血管的益處,整個(gè)80 年代,連一向謹(jǐn)慎的醫(yī)生也投入到向更年期女性開具雌孕激素補(bǔ)充治療處方的戰(zhàn)役中去。

    ▲更年期各個(gè)階段癥狀示意圖

    雌激素補(bǔ)充療法折戟沉沙

    美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)于1991 年開始啟動(dòng)一項(xiàng)由心血管專家設(shè)計(jì)的,計(jì)劃長(zhǎng)達(dá)15 年的,斥資6.28 億美元的女性健康行動(dòng)(Women's Health Initiative,簡(jiǎn)稱WHI)研究項(xiàng)目。這項(xiàng)被稱為“航空母艦式的前瞻性臨床試驗(yàn)”的主要目的是考察長(zhǎng)期使用以倍美力加安宮黃體酮為標(biāo)準(zhǔn)配伍方案的雌孕激素補(bǔ)充治療是否可以對(duì)心血管疾病起到一級(jí)預(yù)防作用。然而,本來意在用科學(xué)方法評(píng)判雌孕激素補(bǔ)充治療的益處并制訂最佳推薦方案,中期報(bào)告卻顯示,與安慰劑組相比,使用雌孕激素補(bǔ)充治療的試驗(yàn)對(duì)象,其冠心病、乳腺癌、腦卒中和血栓的發(fā)病率均顯著提高,導(dǎo)致NIH不得不于2002 年6 月緊急叫停試驗(yàn)。到了2002 年7 月,美國(guó)女性健康協(xié)會(huì)的一份臨床報(bào)告又改變了雌激素補(bǔ)充療法的命運(yùn)。報(bào)告顯示,長(zhǎng)期使用雌激素會(huì)增加心腦血管疾病及乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。這對(duì)于雌激素補(bǔ)充療法來說無異于一個(gè)重磅炸彈,接下來又出現(xiàn)一個(gè)激素治療的低潮。

    當(dāng)這一戲劇性的結(jié)果在新聞發(fā)布會(huì)上披露之后,迅速成為美國(guó)各大媒體的頭版頭條。致使雌激素補(bǔ)充療法折戟沉沙,一年之間,雌激素補(bǔ)充治療在美國(guó)的處方量驟減一半,而這一情形也在全球各地再現(xiàn)。雌激素補(bǔ)充治療曾經(jīng)是人見人愛、包治百病的天使之藥,但一下子便成了殺人不見血的魔鬼。不只是更年期的女性不再相信它,即便是面對(duì)患者要求使用雌激素來改善更年期癥狀的強(qiáng)烈請(qǐng)求時(shí),醫(yī)生也因?yàn)閾?dān)心風(fēng)險(xiǎn)問題而拒絕開出處方。

    WHI 研究的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)

    WHI 對(duì)雌激素補(bǔ)充治療的一棍子打翻、全盤否定,認(rèn)為雌激素是致癌因子,引起醫(yī)學(xué)界特別是生殖內(nèi)分泌專家的重視,不斷對(duì)雌孕激素補(bǔ)充治療的利與弊進(jìn)行重新審視。在這個(gè)重新審視的過程中,對(duì)WHI 的質(zhì)疑聲也開始越變?cè)酱?。澳大利亞亨利王子醫(yī)院榮休院長(zhǎng)、著名內(nèi)分泌專家亨利·伯格(Henry Burger)尖銳而形象地對(duì)WHI 研究發(fā)起抨擊,認(rèn)為“這是一項(xiàng)在錯(cuò)誤的時(shí)間、針對(duì)錯(cuò)誤的對(duì)象、使用錯(cuò)誤的藥物的錯(cuò)誤研究”。目前,通過對(duì)WHI 研究數(shù)據(jù)重新分析總結(jié),人們逐漸認(rèn)識(shí)到了WHI 研究的局限性和一些新的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn),主要結(jié)論如下:

    雌孕激素補(bǔ)充治療存在啟動(dòng)用藥的時(shí)間窗伯格指出,參與WHI 研究的女性平均年齡為63 歲,早已過了圍絕經(jīng)期,且大多數(shù)人并沒有需要采用雌孕激素補(bǔ)充治療的適應(yīng)癥。在這些人中,70%的人超重或肥胖,50%的人有高血壓,50%的人是煙民或有吸煙史,而在隨機(jī)分組中,這些心血管病和癌癥的高風(fēng)險(xiǎn)因素卻沒有很好地考慮在內(nèi),因此存在偏差,所有這些都會(huì)導(dǎo)致最終結(jié)果的不可靠。因此,WHI 研究的第一個(gè)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)就是雌孕激素補(bǔ)充治療應(yīng)該在絕經(jīng)早期開始使用,這樣,在動(dòng)脈粥樣硬化等心血管問題發(fā)生不可逆進(jìn)展之前就使用雌激素阻止血脂發(fā)生異常,從而對(duì)心血管系統(tǒng)加以保護(hù),雌孕激素補(bǔ)充治療的的主要目的是預(yù)防,而不是治療。目前認(rèn)為,絕經(jīng)10 年之內(nèi),60 歲之前開始激素補(bǔ)充治療,將對(duì)預(yù)防心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)的退化性病變具有好處。

    每種藥物和治療方案的研究結(jié)果不能推廣到所有方案WHI 使用的口服倍美力+安宮黃體酮這一種方案與安慰劑對(duì)照,得出的結(jié)果也未必具有普遍意義;不同類型激素補(bǔ)充治療及其具體治療方案之間存在著差別,它們不一定會(huì)產(chǎn)生同樣問題、對(duì)代謝產(chǎn)生同樣影響,因此對(duì)于雌孕激素補(bǔ)充治療不能一概而論或簡(jiǎn)單歸為一類;理想情況下,每種激素補(bǔ)充治療治療藥物(激素制劑)均應(yīng)有詳細(xì)而充分的數(shù)據(jù)資料;由于不同藥物的效價(jià)、合成及組分以及給藥方法之間可能存在差異,因此不能將一種產(chǎn)品的試驗(yàn)激素補(bǔ)充治療結(jié)果簡(jiǎn)單推論至其他產(chǎn)品。

    在激素補(bǔ)充治療的副作用中孕激素起到關(guān)鍵作用WHI 提示,在無子宮的絕經(jīng)后婦女中單獨(dú)使用雌激素補(bǔ)充治療,并不增加乳腺癌的發(fā)病率,而且在絕經(jīng)早期使用,與雌孕激素聯(lián)合用藥相比,具有對(duì)心血管系統(tǒng)的更多保護(hù)作用,因此孕激素的種類和劑量成為研究的焦點(diǎn)。許多研究都已經(jīng)表明,一些新一代的孕激素與天然激素配伍組成的激素補(bǔ)充治療與傳統(tǒng)激素補(bǔ)充治療相比,可以減少水潴留并降低血壓,的確可以令更年期女性額外受益。但WHI 卻對(duì)這些新的進(jìn)展完全視而不見。

    目前,這三個(gè)結(jié)論已經(jīng)成為圍絕經(jīng)期女性激素補(bǔ)充治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),絕經(jīng)早期開始進(jìn)行激素補(bǔ)充治療,針對(duì)不同患者,采用不同方案進(jìn)行個(gè)體化的用藥,探究新型更加安全的雌激素補(bǔ)充療法已經(jīng)成為該領(lǐng)域的共識(shí)。

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