保健食品人體試食試驗規(guī)程中存在的問題及對策研究

北京市保健品化妝品技術(shù)審評中心

李銳 劉東紅 于春媛 李強 劉澤龍 鐘婷

▲核查人員在實驗室就試驗情況與檢驗人員進行交流

2003 年5 月，衛(wèi)生部發(fā)布并實施《保健食品檢驗與評價技術(shù)規(guī)范》（以下簡稱《規(guī)范》）作為保健食品檢驗工作的指導用書，規(guī)范并監(jiān)督試驗單位從事保健食品的檢驗與評價工作。保健食品人體試食試驗規(guī)程（以下簡稱“規(guī)程”）作為《規(guī)范》的重要組成部分對試驗主題內(nèi)容與適用范圍及評價的基本原則都做了規(guī)定，尤其是在評價的基本原則中對受試樣品、受試者、試驗實施者及試驗觀察指標的確定都做了具體要求。2009年6 月和7 月，《中華人民共和國食品安全法》和《中華人民共和國食品安全法實施條例》相繼頒布實施，國家對于保健食品的監(jiān)管力度進一步加大，《保健食品監(jiān)督管理條例》和新的《保健食品注冊管理辦法》即將出臺，現(xiàn)行的《規(guī)范》也將進行制/修訂以適應新法規(guī)的要求。為此，我們對國內(nèi)從事保健食品人體試食試驗的多家試驗單位∕醫(yī)院進行深入調(diào)研。通過調(diào)研發(fā)現(xiàn)，盡管國內(nèi)所有試驗單位的資質(zhì)都是通過衛(wèi)生部統(tǒng)一認定的，但具體到實際工作中，各個試驗單位所實行或操作的方式卻各不相同。而作為指導規(guī)范保健食品人體試食試驗工作的“規(guī)程”也存在很多亟需統(tǒng)一或解決的問題。筆者對調(diào)研情況進行梳理總結(jié)，結(jié)合日常試驗現(xiàn)場核查中發(fā)現(xiàn)的問題提出相應的對策或建議，以期能為政府部門制定相關(guān)政策提供參考。

1 存在的問題

1.1 志愿受試者知情同意書格式及內(nèi)容各異，無法作為試驗的監(jiān)督檢查和現(xiàn)場核查的依據(jù)?！耙?guī)程”中對于受試者填寫知情同意書的要求是“志愿受試者應填寫參加試驗的知情同意書，并接受知情同意書上確定的陳述，即‘我已獲得有關(guān)試食試驗食物的功能及安全性等有關(guān)資料，并了解了試驗目的、要求和安排，自愿參加試驗，遵守試驗的要求和紀律，積極主動配合，如實反映試驗過程中的反應，逐日記錄活動和生理的重要事件，接受規(guī)定的檢查’”。志愿受試者和主要研究者在知情同意書上簽字。但規(guī)程中未對受試者知情同意書的格式、內(nèi)容和填寫的方式進行統(tǒng)一，導致在實際操作中知情同意書各式各樣。調(diào)研中發(fā)現(xiàn)有的試驗單位采用一人一份的方式，知情同意書中寫明了研究項目、產(chǎn)品簡介、試驗方法和觀察內(nèi)容以及受試者的權(quán)利，受試者和研究者分別簽名。有的試驗單位將所有受試者的簽名放在一張紙上，研究項目、產(chǎn)品簡介、試驗方法和觀察內(nèi)容以及受試者的權(quán)利也不夠詳細。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，這些試驗單位的知情同意書都沒有受試者的聯(lián)系方式。試驗實施者對于受試者無法做到有效的跟蹤監(jiān)督檢查，產(chǎn)品在申請注冊的試驗現(xiàn)場核查中也無法了解到志愿受試者的試驗情況，試驗的真實性無法得到保證。

1.2 受試人群招募方式各異，影響最終的試驗結(jié)果?！耙?guī)程”中對受試人群的招募方式?jīng)]有做明確規(guī)定，這就造成了目前受試人群的招募缺乏統(tǒng)一性和規(guī)范性。通過對多個試驗單位∕醫(yī)院的調(diào)研發(fā)現(xiàn)，只有一家合作醫(yī)院在接到試驗單位的試驗任務時是自己以發(fā)布通知的方式招募受試人群，其他試驗單位均是通過第三方招募受試人群。所謂的第三方就是與試驗單位或合作醫(yī)院簽訂合作關(guān)系的一些民間組織或試驗單位的下屬單位。這些組織長期與一些工廠、學校和社區(qū)保持聯(lián)系，收集這些單位人員的個人體檢信息，然后進行登記造冊備用。有的試驗單位先將試驗任務交給合作醫(yī)院，合作醫(yī)院將所需受試者的條件和受試樣品的保健功能告訴第三方，第三方再根據(jù)合作醫(yī)院的要求從所掌握的體檢資料中挑選受試人群。有的試驗單位是將試驗任務交給第三方，由第三方直接召集受試人群到合作醫(yī)院進行體檢。一些開展人體試食試驗較多的試驗單位長期采取這種招募固定受試人群的方式導致了很多受試者很可能在較短的時間內(nèi)參與了多個人體試食試驗，試驗結(jié)果的科學性無法考究。

1.3 試驗單位與醫(yī)院合作完成的試驗模式，對試驗現(xiàn)場核查造成行政資源浪費?！耙?guī)程”規(guī)定，試驗實施者即進行人體試食試驗的單位應是衛(wèi)生部認定的保健食品功能學檢驗機構(gòu)。如需進行與醫(yī)院共同實施的人體試食試驗，功能學檢驗機構(gòu)必須選擇三級甲等醫(yī)院共同進行。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，所有的保健食品功能學檢驗機構(gòu)均未獨立完成人體試食試驗，只是做前期的任務安排和后期的數(shù)據(jù)處理及報告簽發(fā)工作，而整個的試驗過程則全部依托合作的三級甲等醫(yī)院來完成。當前，我國所有的三級甲等醫(yī)院均不具備獨立的保健食品功能學試驗資質(zhì)，沒有自己的保健食品倫理委員會，必須與衛(wèi)生部認定的保健食品功能學檢驗機構(gòu)合作才能完成試食試驗。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，這種復雜的合作模式在調(diào)研和日常試驗現(xiàn)場核查工作中暴露出很多問題。例如：當試驗單位在完成毒理學安全性評價、動物功能學實驗及衛(wèi)生學試驗后，樣品的保質(zhì)期幾近過半。如果在保質(zhì)期余下時間內(nèi)，合作醫(yī)院未能及時招募到足夠的受試人群，那么整個試驗的完整性就很難保證。試驗規(guī)程要求受試樣品必須經(jīng)過動物毒理學安全性評價和動物實驗，證實確定其具有需驗證的某種特定保健功能，在衛(wèi)生學檢測合格的基礎(chǔ)上方可開展人體試食試驗。因此，如果在受試樣品過期而申請人又不能重新再生產(chǎn)樣品時，可能會導致申請人或試驗單位通過更改試驗數(shù)據(jù)來達到試驗目的，最后的試驗結(jié)果自然無科學性可言。其次，這種復雜的試驗模式造成各管一攤各負責一段的管理模式，給保健食品申請注冊的試驗現(xiàn)場核查工作也帶來了很多不便。在試驗現(xiàn)場核查中，常常出現(xiàn)樣品的試驗方案和檢測報告在試驗單位留檔，試驗過程中所有的體檢報告原始記錄則在合作醫(yī)院保存。省級（食品）藥品監(jiān)督管理部門在對申請注冊產(chǎn)品的試驗現(xiàn)場核查時往往既要去試驗單位又要去合作醫(yī)院，從而造成了行政資源浪費。

附表 保健功能的功能學檢驗類別和方法

1.4 志愿受試者食用受試樣品的監(jiān)督檢查機制缺失，影響著最終的試驗質(zhì)量。“規(guī)程”對保健食品志愿受試者的要求是應填寫參加試驗的知情同意書，并接受知情同意書上確定的關(guān)于試驗相關(guān)資料、過程及要求的陳述，自愿參加試驗，遵守試驗的要求和紀律，積極主動配合試驗。對于試驗實施者的要求是監(jiān)督檢查受試者遵守試驗有關(guān)規(guī)定，志愿受試者和主要研究者在知情同意書上簽字。志愿受試者填寫知情同意書后應經(jīng)試食試驗負責單位批準，獲準后由組織試驗的醫(yī)院將受試樣品交給受試者，受試者按照試驗要求自行食用。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，試驗單位由于試驗實施者人數(shù)有限，根本無法對試驗過程實行有效可靠的監(jiān)督檢查，對于志愿受試者的食用情況也不能做到很好的掌握。如果受試者將受試樣品領(lǐng)回以后，不能按照試驗方案進行按時按量的食用，“規(guī)程”也未對志愿受試者的行為做明確的約束，那么受試者體檢后采用的相關(guān)數(shù)據(jù)就不能真實反映試驗的結(jié)果。因此，這種完全依賴受試者的個人自覺行為而無有效的監(jiān)督機制來完成的試驗最終得出的試驗結(jié)果，其真實性也無法得到保證。

1.5 缺乏科學有效監(jiān)督機制判定的試驗結(jié)果，無法作為產(chǎn)品注冊評審的依據(jù)?！兑?guī)范》對目前允許申請注冊的27 項保健功能的功能學檢驗類別和方法都做了具體規(guī)定。其中20 個項目需要做人體試食試驗，7 個項目不需要做人體試食試驗，15個項目既要做動物功能實驗又要做人體試食試驗，5 個項目只需做人體試食試驗。見附表。

附表中顯示，緩解視疲勞、祛痤瘡、祛黃褐斑、改善皮膚水分、改善皮膚油份5 項保健功能只需做人體試食試驗。這與“規(guī)程”評價基本原則中對保健食品要求受試樣品必須已經(jīng)過動物實驗證實，確定其具有需驗證的某種特定的保健功能，且原則上人體試食試驗應在動物功能學實驗有效的前提下進行的規(guī)定相矛盾。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，由于試驗規(guī)程中規(guī)定以上5 項功能不需要動物實驗進行驗證，試驗單位在接到經(jīng)過動物毒理學安全性評價和同批次受試樣品衛(wèi)生學檢測合格報告后就可以直接開展人體試食試驗。如果試驗單位按照申請人提供的樣品做不出陽性結(jié)果，體現(xiàn)不出該產(chǎn)品既定的保健功能，而現(xiàn)行的“規(guī)程”卻沒有明確做出如何處理的規(guī)定。即使是經(jīng)過動物實驗的驗證，由于動物與人仍然存在差異，人體試食試驗也無法都能夠保證做出陽性的試驗結(jié)果。調(diào)研中還發(fā)現(xiàn)，為了不讓申請人和試驗單位雙方利益受損，多數(shù)試驗單位采取的做法是重新進行試驗，沒有一家試驗單位放棄該試驗或出具陰性試驗報告。由于試驗時間跨度較長，重新試驗所用同批次樣品已過有效期無法進行試驗，即使樣品能夠滿足試驗的需求，但這種為取得理想試驗結(jié)果而重新試驗所獲得的試驗數(shù)據(jù)也值得商榷，不排除試驗單位更改數(shù)據(jù)的可能，其結(jié)果更不能作為產(chǎn)品注冊評審的依據(jù)。

2 對策與建議

2.1 規(guī)范志愿受試者知情同意書的書寫格式，便于監(jiān)督檢查及現(xiàn)場核查。新修訂的《規(guī)范》應該將“規(guī)程”中人體試食試驗志愿受試者知情同意書的格式進行統(tǒng)一，采取一人一份的方式。知情同意書中不僅要寫明需要向志愿受試者陳述的內(nèi)容，還要明確試驗的研究項目、產(chǎn)品簡介、試驗方法和觀察內(nèi)容以及受試者的權(quán)利與義務。為了便于試驗過程中試驗實施者和（食品）藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督檢查以及在產(chǎn)品申請注冊時的試驗現(xiàn)場核查，還應寫明志愿受試者的住址和聯(lián)系方式。

2.2 加強對志愿受試者招募方式的管理，確保試驗結(jié)果的真實可靠。建議國家食品藥品監(jiān)督管理局﹙以下簡稱國家局﹚在修訂《規(guī)范》時對“規(guī)程”中志愿受試者的招募方式和方法、條件進行明確規(guī)定。規(guī)范中介機構(gòu)招募人體試食試驗志愿受試者的行為，進一步明確申請注冊產(chǎn)品申請人、試驗單位試驗負責人、志愿受試者等相關(guān)人員的責任、權(quán)利和義務。鼓勵試驗單位自己組織招募志愿受試者，使得志愿受試者真正符合試驗的要求，從而確保試驗結(jié)果的真實可靠。

2.3 優(yōu)化試驗模式，便于試驗開展和節(jié)約行政資源。調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，所有參與試驗的三級甲等醫(yī)院在人員、設備等方面都能具備獨立完成人體試食試驗的能力，同時還具有很多開展藥品臨床試驗的經(jīng)驗，只因沒有保健食品人體試食試驗倫理委員會和法規(guī)的支持而不能獨立開展試驗。建議國家局修訂《規(guī)范》時對“規(guī)程”中人體試食試驗單位給予重新明確，允許有能力的三級甲等醫(yī)院獨立開展人體試食試驗，認可醫(yī)院自己成立的保健食品人體試食試驗倫理委員會。對于保健食品功能學檢驗機構(gòu)開展人體試食試驗，國家局可以重新進行規(guī)范，要求其必須獨立完成，不再依靠合作醫(yī)院。優(yōu)化試驗模式，取消分段管理、多頭負責，既有利于產(chǎn)品在申請注冊時試驗現(xiàn)場的核查工作，又節(jié)約了行政資源。

2.4 建立對試食者的監(jiān)督檢查機制，確保試驗的質(zhì)量。在保護志愿受試者權(quán)益的前提下，參照《藥品臨床試驗管理規(guī)范》的做法，建立保健食品人體試食試驗的監(jiān)督檢查機制。由申請人任命試驗監(jiān)查員，并為試驗研究者接受，監(jiān)查員應有適當?shù)尼t(yī)學、藥學或相關(guān)專業(yè)學歷，并經(jīng)過必要的訓練，熟悉“規(guī)程”和有關(guān)法規(guī)文件，負責不間斷的跟蹤監(jiān)督檢查受試者的整個試食試驗過程。同時，試驗單位在開展人體試食試驗之前，應將完整的試驗方案和受試人群情況到當?shù)氐氖〖墸ㄊ称罚┧幤繁O(jiān)督管理部門備案。（食品）藥品監(jiān)督管理部門接到備案后應安排專人負責，定期或隨機的對整個試食試驗過程進行監(jiān)督檢查，包括受試者的食用樣品情況和體檢情況。通過加強對受試者的監(jiān)督檢查，確保整個試食試驗過程的完整性和真實性。

2.5 建立完整的試驗管理制度，完善人體試食試驗的規(guī)程。

2.5.1 適應科學的發(fā)展，適時調(diào)整保健功能。《規(guī)范》中對目前允許申請注冊的保健功能共有27 項，國家局專網(wǎng)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫中顯示已批（含衛(wèi)生部批準）的國產(chǎn)保健食品近萬個。然而，數(shù)據(jù)庫中“改善皮膚油份”功能的目前沒有一個產(chǎn)品，“改善皮膚水份”功能的產(chǎn)品也不多。調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，導致這些功能產(chǎn)品的缺失或較少的原因一方面是受試人群很難招募，另一方面是該功能動物實驗的模型還沒有建立，無法經(jīng)過動物功能學實驗驗證，其人體試食試驗的模型也不夠成熟。因此，建議對于目前受試人群很難招募、動物功能實驗模型未建立而人體試食試驗模型還不夠成熟的，如“改善皮膚水份”、“改善皮膚油份”等功能在新修訂的《規(guī)范》中給予取消。

2.5.2 調(diào)整試驗開展順序，明確試驗結(jié)果判定標準，加強對判定結(jié)果的監(jiān)督。建議新修訂的《規(guī)范》對于“規(guī)程”中關(guān)于動物毒理安全性評價、動物功能學實驗和人體試食試驗開展的先后順序重新進行規(guī)定。允許受試樣品在完成動物毒理安全性評價和衛(wèi)生學檢測合格后，將動物功能學實驗和人體試食試驗同時開展。如果二者試驗結(jié)果均能滿足試驗的要求，說明該產(chǎn)品的保健功能有效；如果有一個結(jié)果不能判定既定的保健功能，說明該試驗模型還不夠成熟，還需要進一步研究和進行科學的論證；如果兩個試驗結(jié)果都無法滿足試驗的要求，說明該產(chǎn)品不具備既定保健功能的要求，應終止該試驗或需對該產(chǎn)品的配方、工藝等進行進一步深入研究。這種優(yōu)化后的試驗開展順序也避免了以前在完成動物毒理學安全性評價試驗、動物功能實驗和衛(wèi)生學試驗以后再開展人體試食試驗，而由于試驗周期較長樣品保質(zhì)期無法得到保證問題的出現(xiàn)。同時，對于為滿足試驗的需求試驗單位急功近利擅自更改試驗結(jié)果的行為，新《規(guī)范》中也應當增加具體的處罰條款。

2.5.3 建立試驗檢驗機構(gòu)信息平臺，加強對試驗單位的監(jiān)管。為了加強對試驗單位的監(jiān)督檢查，建議國家局建立一個“保健食品許可試驗檢驗機構(gòu)信息平臺”。要求經(jīng)國家局認定的試驗單位將自己開展的試驗項目完整的試驗過程及結(jié)果適時錄入信息系統(tǒng)，國家局和試驗單位所在地的省（食品）藥品監(jiān)督管理部門可以適時進行跟蹤了解和掌握試驗進展情況，加強監(jiān)督檢查。試驗單位在開展人體試食試驗之前向當?shù)厥。ㄊ称罚┧幤繁O(jiān)督管理部門進行備案也可以通過該系統(tǒng)來完成。