阿爾茨海默病中的磁鐵礦作用機(jī)制

李 玥，潘衛(wèi)東，宋 濤

中國(guó)科學(xué)院電工研究所電磁生物工程研究組，北京 100190

阿爾茨海默病中的磁鐵礦作用機(jī)制

李 玥，潘衛(wèi)東，宋 濤

中國(guó)科學(xué)院電工研究所電磁生物工程研究組，北京 100190

阿爾茨海默病 （Alzheimer's disease，AD）與鐵代謝異常密切相關(guān)。目前研究發(fā)現(xiàn)人腦內(nèi)有生物磁鐵礦的存在。磁鐵礦是一種含有兩種價(jià)態(tài)鐵的鐵氧復(fù)合物，呈反鐵磁性耦合，在AD病人腦中其含量和結(jié)構(gòu)均出現(xiàn)異常，表明磁鐵礦在AD的發(fā)病中可能發(fā)揮重要作用，氧化應(yīng)激可能是磁鐵礦發(fā)揮作用的一個(gè)重要途徑。深入研究磁鐵礦的形成機(jī)制以及調(diào)控因素，可以為解析AD的發(fā)病機(jī)制，以及電磁場(chǎng)生物學(xué)效應(yīng)提供新的科學(xué)依據(jù)。

阿爾茨海默??；鐵；鐵蛋白；磁鐵礦；電磁場(chǎng)

引 言

1907年，Alois Alzheimer首次報(bào)道一例51歲患者，臨床表現(xiàn)為情感障礙、記憶缺陷、幻覺(jué)以及攻擊性行為。4年半后這位患者死亡，尸檢發(fā)現(xiàn)她的腦組織神經(jīng)元內(nèi)有大量異常的神經(jīng)元纖維束 (神經(jīng)纖維纏結(jié)，neurofibrillary tangles or NFTs)，同時(shí)大腦皮層有許多局灶性損害 (后被Simchowicz命名為“老年斑，senile plaques”)。這種進(jìn)行性早老性癡呆合并有神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑的疾病被稱(chēng)為Alzheimer's disease(AD)[1]。

AD的具體病因和發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚。研究表明，AD的發(fā)病與淀粉樣前體蛋白(APP)突變、Tau蛋白異常磷酸化 (過(guò)磷酸化或超磷酸化)、活性自由基分子生成過(guò)多以及載脂蛋白 (Apo)E異常等多種因素有關(guān)。鐵是一種重要的化學(xué)元素，鐵對(duì)腦內(nèi)氧運(yùn)輸、電子傳遞鏈、神經(jīng)遞質(zhì)合成以及髓鞘的形成具有重要意義。長(zhǎng)期以來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)鐵運(yùn)送和貯存的累積和失調(diào)與多種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，也有多篇文獻(xiàn)報(bào)道鐵異常與AD密切相關(guān)，在AD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[2～4]。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦中的乳鐵蛋白表達(dá)強(qiáng)烈上調(diào)，表明其在AD患者的腦組織中起著重要作用[5]。磁鐵礦 (magnetite，四氧化三鐵，F(xiàn)e3O4)是體內(nèi)鐵的一種形式，是體內(nèi)唯一穩(wěn)定的Fe2+存在狀態(tài)。近年來(lái)對(duì)于腦內(nèi)磁鐵礦的認(rèn)識(shí)逐漸增多，本文就AD與磁鐵礦關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

AD與鐵

鐵是腦內(nèi)最多的金屬，腦鐵水平受血腦屏障和鐵相關(guān)蛋白控制，比如轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、鐵調(diào)節(jié)蛋白等。盡管有這些調(diào)節(jié)機(jī)制的存在，但是在許多神經(jīng)變性疾病中仍然有腦鐵的增多。鐵，尤其是二價(jià)鐵和非結(jié)合鐵，能夠通過(guò)Fenton反應(yīng)催化自由基的生成，由此導(dǎo)致線粒體膜、蛋白質(zhì)和核酸等的損傷，從而引起神經(jīng)元損傷：

早在1953年，Goodman就發(fā)現(xiàn)鐵濃度異常與AD有關(guān)，也在AD患者中發(fā)現(xiàn)有過(guò)多的鐵蓄積。鐵增加不僅僅在膠質(zhì)細(xì)胞中存在，神經(jīng)原纖維纏結(jié)和老年斑中也有鐵的增多。尤其在老年斑中，海馬、杏仁核、基底核以及大腦皮層等腦區(qū)中也發(fā)現(xiàn)鐵含量的增加[6,7]。研究發(fā)現(xiàn)，臨床前AD病例的皮層和小腦中的鐵含量大幅上升，小腦中氧化還原活性態(tài)鐵的神經(jīng)積累十分明顯；同時(shí)，隨著認(rèn)知損傷病程的遞進(jìn)，高活性態(tài)鐵的累積不斷加劇。這提示，腦鐵動(dòng)態(tài)代謝失衡是導(dǎo)致AD神經(jīng)退行性病變的前提，其對(duì)受影響腦區(qū)的作用并非特異[8]。腦鐵代謝失調(diào)是多因素的，包括基因和非基因因素，可以發(fā)生在多個(gè)水平，如鐵的攝入、釋放和貯存，細(xì)胞內(nèi)的代謝以及調(diào)節(jié)情況等。正常情況下，鐵在攝取、貯存和利用的過(guò)程中不斷在二價(jià)和三價(jià)之間轉(zhuǎn)換。二價(jià)鐵是高反應(yīng)性的，如果游離鐵不能被攝取和儲(chǔ)存為三價(jià)鐵化合物，就有可能參與到一個(gè)有害的化學(xué)反應(yīng)中，生成過(guò)量的自由基。

鐵蛋白

盡管鐵在生命體中有眾多作用，其生物利用度仍然有限。在某些情況下，鐵對(duì)細(xì)胞是有毒性的，因此機(jī)體有必要用一套系統(tǒng)將鐵以無(wú)毒性的形式隔離開(kāi)來(lái)。在人體 (包括人腦)以及大多數(shù)有機(jī)體中，大部分鐵是在鐵儲(chǔ)存蛋白——鐵蛋白內(nèi)核中儲(chǔ)存。鐵蛋白將90%以上的亞鐵以無(wú)活性的高鐵形式儲(chǔ)存在其核內(nèi)。鐵蛋白是一個(gè)由24個(gè)亞基組成的直徑為12 nm的空心球形殼，殼內(nèi)徑8 nm，最多能夠儲(chǔ)存4 500個(gè)鐵原子，正常情況下球殼內(nèi)為水合氧化鐵 (5Fe2O3·9H2O，ferrihydrite)所占據(jù)[9]。

鐵蛋白由重鏈和輕鏈組成，重鏈和輕鏈具有不同的功能，其中重鏈有一個(gè)亞鐵氧化酶區(qū)域，可以催化亞鐵氧化，這對(duì)于細(xì)胞保護(hù)非常有益，而輕鏈的主要作用是促進(jìn)生物礦化[10]。鐵通過(guò)鐵蛋白亞基之間的通道出入鐵蛋白核。利用不同含量的鐵重組無(wú)鐵鐵蛋白形成無(wú)機(jī)鐵核，其拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與許多環(huán)境和土壤系統(tǒng)中衍生的無(wú)機(jī)水合氧化鐵一致[11]。一般認(rèn)為，二價(jià)鐵通過(guò)氧化反應(yīng)變?yōu)檩^穩(wěn)定的三價(jià)鐵，以水合氧化鐵的形式儲(chǔ)存起來(lái)。如果鐵蛋白內(nèi)的鐵過(guò)多或者鐵蛋白功能故障，鐵進(jìn)入鐵蛋白的氧化過(guò)程可能會(huì)缺失，導(dǎo)致鐵蛋白內(nèi)的水合氧化鐵核心結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。

AD與磁顆粒

1992年，Kirschvink等[12]利用超導(dǎo)量子干涉儀對(duì)尸檢后的腦組織各個(gè)腦區(qū)的磁性物質(zhì)進(jìn)行了檢測(cè)，首次證明在人腦 (大腦、小腦、基底節(jié)以及中腦）中也存在有磁性顆粒 (四氧化三鐵，F(xiàn)e3O4)，而且其表面結(jié)構(gòu)和結(jié)晶特征與先前在鳥(niǎo)類(lèi)和魚(yú)類(lèi)中發(fā)現(xiàn)的非常相似。此后，Dobson等[13]排除了人為影響，在活體人腦的海馬組織中也發(fā)現(xiàn)了Fe3O4顆粒的存在，進(jìn)一步確認(rèn)了人腦中磁鐵礦的存在。磁鐵礦和磁赤鐵礦 (γFe2O3)是鐵在體內(nèi)的另一種形式。

盡管磁顆粒含量?jī)H占腦總鐵含量的一小部分，但是近來(lái)的一些定量研究表明，AD患者尸檢腦組織中的磁顆粒含量明顯高于對(duì)照組[14]，提示磁顆?？赡苁茿D的一種標(biāo)志物，或者在AD的發(fā)病過(guò)程中扮演重要角色。有學(xué)者通過(guò)電鏡研究觀察到AD患者腦組織中某些鐵蛋白核內(nèi)有立方形磁鐵礦樣物質(zhì)存在，而且這種同時(shí)包含二價(jià)鐵和三價(jià)鐵的磁鐵礦樣物質(zhì)占多數(shù)[15,16]。近年來(lái)，Dobson等利用超導(dǎo)量子干涉儀研究AD患者腦組織發(fā)現(xiàn)：磁顆粒的濃度與直徑小于20 nm顆粒所占的比例有明顯的線性相關(guān)性，即磁顆粒濃度越大，直徑小于20 nm的顆粒所占比例越多，而且對(duì)照組也遵循相似的規(guī)律。值得注意的是，最大的磁顆粒濃度和最小直徑的磁顆粒都來(lái)自于AD患者。這暗示：磁鐵礦的起源在所有案例中可能是一樣的，但是在AD中可能是一種加速過(guò)程的標(biāo)志。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，AD患者腦中生物磁顆粒的總濃度比較高 (在某些例子中比對(duì)照組高出15倍)，而且具有性別差異，女性患者腦內(nèi)的磁顆粒濃度要比其他組的明顯增高[17]。先前的研究表明：AD患者腦組織中鐵蛋白核心的納米晶體結(jié)構(gòu)與正常鐵蛋白晶體結(jié)構(gòu)不同。盡管兩種鐵蛋白核心都是多相性組分，但是正常生理狀態(tài)下的鐵蛋白核心中大多數(shù)是高鐵形式的水合氧化鐵，而AD腦中的是兩種立方形的亞鐵和高鐵混合形式的氧化鐵[18]。

磁顆粒在AD中的可能作用

眾多研究表明AD患者腦中磁鐵礦濃度比對(duì)照組要高，且結(jié)構(gòu)也與正常有異，暗示磁鐵礦很可能參與了AD的發(fā)病過(guò)程，是AD的病因之一。從目前研究來(lái)看，磁鐵礦的作用機(jī)制可能有以下幾種。

磁鐵礦促進(jìn)氧化應(yīng)激

正常鐵蛋白核心中，大多數(shù)是六面體形高鐵形式的三氧化二鐵，而AD患者腦中磁鐵礦是含有亞鐵和高鐵混合形式的四氧化三鐵。眾所周知，二價(jià)鐵是氧化還原反應(yīng)活性高的鐵形式，能夠形成自由基，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞膜的損傷。但自由Fe2+形式不穩(wěn)定，在體內(nèi)半衰期短，而磁鐵礦形式是體內(nèi)唯一穩(wěn)定的Fe2+存在狀態(tài)[19]。體內(nèi)磁鐵礦濃度的逐步升高，意味著穩(wěn)定的Fe2+形式的比例增高，也就預(yù)示著氧化還原反應(yīng)活躍態(tài)鐵引起的組織損害程度可能加劇，由此可能對(duì)AD等神經(jīng)退行性疾病帶來(lái)不利影響[17]，而磁鐵礦中二價(jià)鐵形式的鐵可能為這種反應(yīng)提供了更多的鐵來(lái)源。也有研究表明，對(duì)自由基損傷來(lái)說(shuō)，鐵氧復(fù)合物可能是一個(gè)比Fenton反應(yīng)更有效的催化劑，認(rèn)為在大腦組織中，鐵氧復(fù)合物，而不是Fenton反應(yīng)，是觸發(fā)自由基損傷的首要途徑[20]。

此外，磁鐵礦具有磁性，在地磁場(chǎng)的環(huán)境下可以產(chǎn)生一個(gè)較強(qiáng)的局部磁場(chǎng)。研究表明，外加磁場(chǎng)可以影響自由基的產(chǎn)生過(guò)程。自由基對(duì)機(jī)制 (radical pair mechanism)是被廣泛接受的解釋磁場(chǎng)影響生化反應(yīng)的機(jī)制，基本原理是外加磁場(chǎng)可以通過(guò)塞曼交互作用 (Zeeman interaction)影響未配對(duì)電子的自旋狀態(tài)，從而延長(zhǎng)自由基對(duì)三重態(tài)的時(shí)間。Scaiano等研究認(rèn)為，磁顆粒能夠促進(jìn)微胞 (micelles)內(nèi)自由基對(duì)的生成反應(yīng)，從而改變微胞內(nèi)自由基的動(dòng)力學(xué)平衡。在磁鐵礦的結(jié)構(gòu)中，F(xiàn)e2+和Fe3+的晶格交錯(cuò)排列，呈反鐵磁性耦合，這種交錯(cuò)的晶格和彼此未配對(duì)電子自旋數(shù)的差異，可賦予磁鐵礦以強(qiáng)磁化性。而磁鐵礦產(chǎn)生的這種局部磁場(chǎng)可以使得生化反應(yīng)過(guò)程中的三重態(tài)更加穩(wěn)定，從而增加自由基的產(chǎn)生，即便這種磁場(chǎng)非常弱，也能對(duì)自由基產(chǎn)生很大影響[21～23]。因此AD患者腦內(nèi)的磁鐵礦極有可能通過(guò)影響自由基的生成，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。

磁鐵礦影響Aβ產(chǎn)生和沉積

Aβ沉積是AD的重要病理特征，Aβ的毒性作用也是AD的重要發(fā)病機(jī)制之一。已有研究顯示，鐵和Aβ對(duì)于AD中的氧化應(yīng)激形成具有重要作用。電子順磁共振結(jié)果顯示，Aβ的35位甲硫氨酸對(duì)自由基形成起關(guān)鍵作用，取代這個(gè)氨基酸將導(dǎo)致自由基的減少[24]。另外，Aβ的寡聚化在自由基生成中也是非常必要的：將鐵與Aβ共孵育，Aβ明顯聚集[25]。Aβ的寡聚體可以使三價(jià)鐵轉(zhuǎn)變?yōu)槎r(jià)鐵，同時(shí)產(chǎn)生活性氧，而二價(jià)鐵又可以與氧反應(yīng)產(chǎn)生超氧陰離子，后者再與過(guò)氧化氫反應(yīng)生成羥自由基；二價(jià)鐵還可直接與過(guò)氧化氫反應(yīng)生成羥自由基[26]。已有文獻(xiàn)報(bào)道，強(qiáng)的局部磁場(chǎng)可以加速老年斑Aβ的聚集，磁鐵礦中的二價(jià)鐵很容易被氧化，形成磁赤鐵礦，而這個(gè)過(guò)程和產(chǎn)生的局部磁場(chǎng)可能影響Aβ的產(chǎn)生和沉積[27]。由此推測(cè)，AD中磁鐵礦與Aβ的互相作用，可能也是其發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的一個(gè)重要途徑。

磁場(chǎng)與AD

許多研究資料提出極低頻 (extremely low frequency,ELF)電磁場(chǎng) (electromagnetic field，EMF)是神經(jīng)變性性疾病的危險(xiǎn)因素之一。還有一些調(diào)查顯示，電磁場(chǎng)暴露可以引起AD。早在1995年，Sobel等[28]就電磁場(chǎng)暴露與AD發(fā)病的關(guān)系，對(duì)芬蘭和美國(guó)三個(gè)醫(yī)療中心的散發(fā)性AD患者(分別為53、198、136例)進(jìn)行了病例對(duì)照研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中度和高度工頻電磁場(chǎng)暴露者患AD的優(yōu)勢(shì)比 (OR)在三組患者中分別為2.9、3.1、3.0，合并后OR=3.0〔95%可信區(qū)間(CI)：1.6～5.4〕。Schulte等[29]對(duì)美國(guó)27個(gè)州1982～1991年間登記的神經(jīng)系統(tǒng)變性病的比例死亡比 (proportional mortality ratio)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)電業(yè)工作與AD相關(guān)，有電磁場(chǎng)暴露史者AD的比例死亡比升高。有文獻(xiàn)報(bào)道，將H4神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞暴露于3.1 mT的50 Hz電磁場(chǎng)下，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)Aβ分泌明顯增加[30]。上述結(jié)果顯示電磁場(chǎng)可能是AD發(fā)病的誘因之一。

人腦中磁鐵礦的存在為磁場(chǎng)提供了一個(gè)理想的作用位點(diǎn)。Kirschvink[31,32]曾基于磁鐵礦提出一個(gè)磁場(chǎng)生物學(xué)效應(yīng)的生物物理機(jī)制，其基本模型是一個(gè)單磁疇的磁鐵礦與跨膜離子通道相連，外加磁場(chǎng)可使磁性顆粒偏轉(zhuǎn)從而打開(kāi)或關(guān)閉離子通道，進(jìn)而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。2007年，F(xiàn)leissner等人[33]研究了家鴿喙部神經(jīng)樹(shù)突上的磁性顆粒，認(rèn)為其中的簇狀小粒徑磁性顆粒 (Fe3O4)與細(xì)胞膜相連，從而傳導(dǎo)磁信號(hào)。Solov'yov等[34]修正了Fleissner的模型，分析認(rèn)為家鴿頭部相對(duì)地磁場(chǎng)的改變可以產(chǎn)生0.2 pN的作用力，而這足以改變神經(jīng)細(xì)胞膜上的離子通道。以上幾種磁場(chǎng)與生物內(nèi)源磁性顆粒相互作用的模型，其基本思路都是認(rèn)為磁場(chǎng)對(duì)內(nèi)源磁性顆粒的物理作用力可以影響離子通道，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)，提示磁鐵礦可能是磁場(chǎng)與AD相關(guān)性的一個(gè)橋梁。

研究前景及展望

磁鐵礦的發(fā)現(xiàn)已有50多年的歷史，目前已在多種生物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)其存在，如蜜蜂、魚(yú)類(lèi)以及某些微生物 (磁小體)等。在這些生物體中，磁鐵礦似乎與生物定向和導(dǎo)航有關(guān)。盡管目前對(duì)于磁鐵礦的研究也取得不少進(jìn)展，但是還有很多問(wèn)題有待解決。

1)磁鐵礦的形成過(guò)程及其調(diào)控因素的研究。鐵蛋白內(nèi)水合氧化鐵是正常生理狀態(tài)下的鐵貯存形式，病理狀態(tài)下，其鐵核的晶體結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，鐵進(jìn)入鐵蛋白是比較清楚的，但是核內(nèi)結(jié)晶的過(guò)程還知之甚少。有哪些因素參與了結(jié)晶過(guò)程并且對(duì)結(jié)晶過(guò)程起著什么樣的作用？這個(gè)問(wèn)題的解決有助于我們深入理解某些疾病的病因，尋找新的防治途徑。

2)如前所述，磁場(chǎng)與某些疾病 (如AD)相關(guān)。磁鐵礦作為體內(nèi)具有磁學(xué)特性的物質(zhì)，是否是磁場(chǎng)生物學(xué)效應(yīng)的一個(gè)媒介？如果是，它又扮演著什么樣的角色？因此研究磁場(chǎng)與磁鐵礦之間關(guān)系及作用方式，可為評(píng)價(jià)環(huán)境電磁場(chǎng)對(duì)健康的影響提供理論依據(jù)。

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Magnetite Mechanisms in Alzheimer's Disease

LI Yue,PAN Weidong,SONG Tao
Group of Electromagnetic Bioengineering,Institute of Electrical Engineering,Chinese Academy of Sciences,Beijing 100190,China

This work was supported by a grant from The National Natural Science Foundation of China(51037006)

Jul 29,2010 Accepted:Octr 26,2010

SONG Tao,Tel:+86(10)82547164,E-mail:songtao@mail.iee.ac.cn

Alzheimer's disease(AD)is closely correlated with abnormal iron metabolism.It has been shown that biological magnetite was identified in the human brain.Magnetite is a iron oxide compound with alternating lattices of antiferrimagnetically coupled Fe2+and Fe3+.In the AD,the content and structure of magnetite are all abnormal,indicating that magnetite may play an important role in the pathogenesis of AD,and of which oxidative stress is probably a route.Study on the mechanism of magnetite formation and regulatory factors can provide a new scientific evidence for AD pathogenesis and biological effect estimation of electromagnetic field.

Alzheimer's disease;Iron;Ferritin;Magnetite;Electromagnetic field

2010-07-29；接受日期：2010-10-26

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(51037006)

宋濤，電話：(010)82547164，E-mail：songtao@mail.iee.ac.cn

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