聚乙二醇二丁二酸酯的合成

李殿秀,袁保重,馬金飛,王平安,邱 禎,代本才,趙永德

(1.河南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,河南開封 475004; 2.河南工業(yè)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,河南鄭州 450001;3.河南省科學(xué)院化學(xué)研究所,河南鄭州 450002）

聚乙二醇二丁二酸酯的合成

李殿秀1,3,袁保重2,3,馬金飛1,3,王平安1,3,邱 禎1,3,代本才3,趙永德3

(1.河南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,河南開封 475004; 2.河南工業(yè)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,河南鄭州 450001;3.河南省科學(xué)院化學(xué)研究所,河南鄭州 450002）

聚乙二醇在藥物合成上有很廣泛的用途,但其端羥基的活性相對(duì)較低,直接應(yīng)用受到限制.若將羥基活化為羧基則可以擴(kuò)大其應(yīng)用范圍;尤其是在合成二聚物時(shí),將疏水鏈換成親水的聚乙二醇二丁二酸酯鏈可以增加橋鏈的親水性.為此,以聚乙二醇、丁二酸酐為反應(yīng)物,以吡啶為溶劑,分別合成了一縮二乙二醇二丁二酸酯、二縮三乙二醇二丁二酸酯、三縮四乙二醇二丁二酸酯.

聚乙二醇;丁二酸酐;吡啶;合成

Abstract:Polyethylene glycol(PEG)is widely applied to synthesize drug.However,its direct application is limited due to low activity of terminal hydroxyl groups.This means that the application field of PEGcan be extended under the condition that the hydroxyl groups are converted to active carboxyl groups.Particularly,it is feasible to enhance the bridge chain’s hydrophilicity when substituting hydrophobic chain with hydrophilic chain during the synthesis of the polymers.Therefore,diethylene disuccinate,triethylene disuccinate and tetraethylene disuccinate were synthesized by using PEG and succinic anhydride as the starting materials.

Keywords:polyethylene glycol;succinic anhydride;pyridine;synthesis

聚乙二醇作為一種兩親性聚合物,既可以溶于水,又可溶于大多數(shù)有機(jī)溶劑,具有生物相容性好、性質(zhì)穩(wěn)定、無副作用、免疫原性低等特點(diǎn).當(dāng)聚乙二醇偶聯(lián)到藥物分子或藥物表面時(shí),可以將許多優(yōu)異性能賦予被修飾的物質(zhì),改變它們在水溶液中的生物分配行為和溶解性,在其修飾的藥物周圍產(chǎn)生空間屏障,減少藥物的酶解,避免在腎臟的代謝中很快消除,并使藥物能被免疫系統(tǒng)的細(xì)胞識(shí)別.聚乙二醇常用來修飾蛋白質(zhì)、多肽、脂質(zhì)體和小分子有機(jī)物等藥物材料.聚乙二醇端基是反應(yīng)活性較低的羥基,只能在較激烈的條件下與其他基團(tuán)發(fā)生反應(yīng),易破壞被修飾物,實(shí)際應(yīng)用時(shí)常需先進(jìn)行活化.聚乙二醇傳統(tǒng)活化方法有氧化、酯化法等[1].由于羧酸的羧基化學(xué)性質(zhì)比較活潑,可以轉(zhuǎn)變?yōu)轷?、酰胺、酰氯和酸酐等一系列化合?所以在合成上用途很廣.把聚乙二醇活化為羧基在合成上具有重要應(yīng)用意義,文獻(xiàn)報(bào)道的一元羧酸的反應(yīng)非常多[2-5],二元羧酸的反應(yīng)相對(duì)少些[6-8],二元羧酸中有兩個(gè)可解離的氫,可以同時(shí)進(jìn)行羧基的反應(yīng),因此二元羧酸作為二聚體的中間物應(yīng)用前景非常廣.文獻(xiàn)報(bào)道用丁二酸酐和聚乙二醇的反應(yīng)合成一端的酸[9],本文作者采用丁二酸酐對(duì)分子量小的聚乙二醇進(jìn)行活化,制得了聚乙二醇二丁二酸酯,并經(jīng)結(jié)構(gòu)分析證實(shí),除端基發(fā)生改變外,沒有在聚乙二醇分子鏈上引入其他基團(tuán),從而避免影響被修飾物的活性.

聚乙二醇二丁二酸鏈相對(duì)于烷基鏈來說親水性比較強(qiáng),用其連接二聚物時(shí)可以增加親水性.Carolyn A等用烷基二酰氯與兩分子單-(6-氨基-6-去氧)-β-環(huán)糊精反應(yīng)生成二聚酰胺β-環(huán)糊精[10],該系列化合物對(duì)客體分子鍵合能力一般隨著主體橋鏈長度的增加而逐漸減弱.若烷基換成聚乙二醇二丁二酸鏈,可以增加其對(duì)客體分子的鍵合能力,親水性大大增加.

作者研究了聚乙二醇二丁二酸酯的合成,以期增加二聚物鏈的親水性.這些化合物通過1H NMR、IR和MS等方法確認(rèn)結(jié)構(gòu).具體合成路線如圖1所示:

圖1 聚乙二醇二丁二酸酯的合成Fig.1 Synthesis of polyethylene glycol disuccinate

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

一縮二乙二醇、二縮三乙二醇(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑公司),三縮四乙二醇(天津Alfa-Aesar試劑有限公司),丁二酸酐(上海晶純實(shí)業(yè)有限公司阿拉丁試劑),吡啶(AR),乙醚(AR);Bruker ACF-300型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo)),Perkin-Elmer FT-IR 1750型紅外光譜儀,Bruker Esquire-300型質(zhì)譜儀,X-4型數(shù)顯顯微熔點(diǎn)測定儀(溫度未經(jīng)校正).

1.2 目標(biāo)化合物的合成

1.2.1 二乙二醇二丁二酸酯的合成

一縮二乙二醇1.06 g(10 mmol)溶于30 mL吡啶中,磁力攪拌下加入丁二酸酐2 g(20 mmol),65℃下反應(yīng)2 d.產(chǎn)物用乙醚萃取(30 mL×3),去除未反應(yīng)的丁二酸酐,旋蒸掉溶劑吡啶,50℃下真空干燥1 d得白色固體2.78 g,收率為90.8%.m p 163～165℃.IR(KBr),v/cm-1:3 453(O-H acid),1 727(C=O ester).1H NMR(300 MHz,DMSO)δ:2.42～4.14(16H,-CH2),12.17(2H,-COOH).MS(LC-MS)m/z:328.6(M+23 for Na).

1.2.2 三乙二醇二丁二酸酯的合成

二縮三乙二醇1.50 g(10 mmol)溶于30 mL吡啶中,磁力攪拌下加入丁二酸酐2 g(20 mmol),65℃下反應(yīng)2 d.產(chǎn)物用乙醚萃取(30 mL×3),去除未反應(yīng)的丁二酸酐,旋蒸掉溶劑吡啶,50℃下真空干燥1 d得白色固體3.12 g,收率為89.1%.m p 154～156℃.IR(KBr),v/cm-1:3 448(O-H acid),1 732(C=O ester).1H NMR(300 MHz,DMSO)δ:2.41～4.12(20H,-CH2),12.16(2H,-COOH).MS(LCMS)m/z:372.6(M+23 for Na).

1.2.3 四乙二醇二丁二酸酯的合成

三縮四乙二醇1.95 g(10 mmol)溶于30 mL吡啶中,磁力攪拌下加入丁二酸酐2 g(20 mmol),65℃下反應(yīng)2 d.產(chǎn)物用乙醚萃取(30 mL×3),去除未反應(yīng)的丁二酸酐,旋蒸掉溶劑吡啶,50℃下真空干燥1 d得白色固體3.50 g,收率為88.6%.m p 148～150℃.IR(KBr),v/cm-1:3 486(O-H acid),1 732(C=O ester).1H NMR(300 MHz,DMSO)δ:2.62～4.29(24H,-CH2),12.17(2H,-COOH).MS(LC-MS)m/z:416.6(M+23 for Na).

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件

文獻(xiàn)報(bào)道馬來酸酐和聚乙二醇反應(yīng)時(shí)需要氮?dú)獗Ｗo(hù)且溫度需要達(dá)到170℃,通過多次實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn):對(duì)于小分子量的聚乙二醇和丁二酸酐的反應(yīng)可不用氮?dú)獗Ｗo(hù).溫度過低會(huì)使反應(yīng)時(shí)間過長,而且不能保證反應(yīng)順利進(jìn)行,生成聚乙二醇單丁二酸酯與聚乙二醇二丁二酸酯的混合物;溫度過高對(duì)反應(yīng)收率增加不大.當(dāng)丁二酸酐和聚乙二醇的摩爾比大于2∶1時(shí)收率提高不明顯但產(chǎn)物純度很低.實(shí)驗(yàn)證明:聚乙二醇和丁二酸酐在65℃下反應(yīng)時(shí)間充足時(shí)就可以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)化合物產(chǎn)率和純度的最優(yōu)化.

2.2 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征

IR:經(jīng)傅里葉紅外檢測儀檢測,3 400 cm-1處有羥基峰,1 730 cm-1處有羰基峰存在,說明接上了羧基.

1H NMR:目標(biāo)化合物氫分子中的的數(shù)目正好與預(yù)測分子結(jié)構(gòu)相符,在δ12.15左右出現(xiàn)氫化學(xué)位移,說明有羧基存在、接上了丁二酸酯端基.

熔點(diǎn):隨著聚乙二醇二丁二酸酯的乙二醇數(shù)目的增加熔點(diǎn)逐漸降低,這也符合二酸的熔點(diǎn)規(guī)律.

3 結(jié)論

聚乙二醇二丁二酸酯的最佳合成條件是:反應(yīng)溫度65℃,反應(yīng)時(shí)間2 d,丁二酸酐和聚乙二醇的物質(zhì)的量之比為2∶1,在此條件下收率達(dá)到88.5%以上,通過質(zhì)譜、核磁共振、紅外光譜和熔點(diǎn)測定,表明合成的聚乙二醇二丁二酸酯確實(shí)接上了丁二酸酯端基.作為活化后的聚乙二醇二丁二酸酯鏈今后可以廣泛應(yīng)用于二聚物的合成上.

[1]李先紅,崔萍,劉榛榛.雙端羧基聚乙二醇的合成[J].化學(xué)與生物工程,2005,10:42-43.

[2]NERISSAV V,ANTHONY V,ROBERT P D.Targeting gallium to cancer cells through the folate receptor[J].Drug Target Insights,2008,3:13-25.

[3]HYU K S Y,TAE G P.Folate-receptor-targeted delivery of doxorubicin nano-aggregates stabilized by doxorubicin-PEG-folate conjugate[J].J Controlled Release,2004,100:247-256.

[4]MURU GESAN S,MISHRA P,JAIN N K.Development of folate-conjugated PEG ylated poly(d,l-lactide-co-glycolide)nanoparticulate carrier for docetaxel[J].Curr Nanosci,2008,4:402-408.

[5]JUN J Y,YOON S N,KIM J H,et al.Surface immobilization of galactose onto aliphatic biodegradable polymers for hepatocyte culture[J].Biotechnol Bioeng,2002,78(1):1-10.

[6]LI Jie,HAI Li,LIU Wei Jia,et al.Study on synthesis and distributionin vivoof 5-fu-cholic acid conjugate[J].Chin Chem Lett,2009,20:136-138.

[7]LIU Yu,YANG Ying Wei,SONG Yun,et al.Residue and sequence-selective binding of nonaromatic dipeptides by bis(βcyclodextrin)with a functional tether[J].Chem Biochem,2004,5(6):868-871.

[8]KOHZO I.Slide-ring materials using topological supramolecular architecture[J].Curr Opin Solid State Mater Sci,2009,14(2):28-34.

[9]TANASAIT N,NANTHIDA W,PRANEET O,et al.Incorporation methods for cholic acid chitosan-g-mPEG self-assembly micellar system containing camptothecin[J].Colloids Surf B:Biointerfaces,2009,74:253-259.

[10]CAROL YN A,HASKARD C,BRUCEL M,et al.Cooperative binding of 6-(p-toluidinyl)naphthalene-2-sulfonateby-cyclodextrin dimers[J].J Phys Chem,1996,100:14457-14461.

Synthesis of polyethylene glycol disuccinate

LI Dian-xiu1,2,YUAN Bao-zhong2,3,MA Jin-fei1,3,WANG Ping-an1,3,QIU Zhen1,3,DAI Ben-cai3,ZHAO Yong-de3

(1.College of Chemistry and Chemical Engineering,Henan University,Kaif eng475004,Henan,China;
2.College of Chemistry and Chemical Engineering,Henan Polytechnical University,Zhengzhou450001,Henan,China;
3.Institute of Chemistry,Henan Academy of Sciences,Zhengzhou450002,Henan,China)

O 623.2

A

1008-1011(2011)02-0006-03

2010-11-22.

李殿秀(1979-),男,碩士生,主要從事膽酸和環(huán)糊精衍生物研究.E-mail:dianxiuli@163.com.