中藥香茶菜研究進展

宿 玉，崔 佳，施務(wù)務(wù)，王先榮，周亞球＊

（1.安徽中醫(yī)學(xué)院，安徽 合肥230038；2.安徽省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所，安徽 合肥230061）

中藥香茶菜（Rabdosia amethystoides（Benth）Hare）系唇形科香茶菜屬植物，廣泛分布于江蘇、安徽、浙江、河南、湖北、廣西等省，民間用于治療急性傳染性肝炎、抗菌、消炎和抗腫瘤等。該植物1989年收入江蘇省中藥材標(biāo)準(zhǔn)，以莖葉入藥。為了了解該藥材的藥用價值和促進新藥開發(fā)，現(xiàn)就該藥材的化學(xué)成分和生物活性作一簡要綜述。

1 化學(xué)成分的研究

1.1 研究慨況

1982年程培元等［1］從江蘇產(chǎn)的該植物中分得一種新二萜香茶菜甲素（Amethystoidin A）［Ⅰ］、烏蘇酸（Ursolic acid）［Ⅷ］及β－谷甾醇等成分。

同年，王先榮等［2］從安徽產(chǎn)的該植物中分得3個二萜成分：一種新二萜王棗子甲素（Wangzaozine A）［Ⅱ］和兩個已知二萜王棗子乙素（Wangzaozine B）［Ⅲ］及丙素（Wangzaozine C）［Ⅳ］。后于1994年又從該植物中分得另一個二萜毛葉醇（rabdosinatol）［Ⅴ］、齊墩果酸（Oleonolic acid）［IX］和β－谷甾醇等成分［3］。

1983年，趙清治等［4］從河南產(chǎn)的該植物中分得兩個新二萜成分香茶菜醛（Amethystonal）［Ⅵ］和香茶菜酸（Amethystonoic acid）［Ⅶ］。

2008年，胡成剛等［5］，從貴州省黔南地區(qū)產(chǎn)的該植物中分得熊果酸［Ⅷ］、β－谷甾醇、齊墩果酸［IX］。

2010年，崔佳等［6］從王棗子中分得3個三萜成分，其中兩個三萜2α－，3α二羥基烏蘇酸［Ⅹ］和3－，2α－二羥基齊墩果酸［Ⅺ］在該植物中為首次分得。

此外，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所對該種植物也進行了植化研究［5－7］。

1.2 化學(xué)成分結(jié)構(gòu)

中藥香茶菜中的化學(xué)成分結(jié)構(gòu)見圖1。

1.3 主要二萜成分在該屬其他植物中的分布

該藥材中4種主要二萜成分香茶菜甲素、王棗子甲素、王棗子乙素和香茶菜醛也分別分布于該屬其他植物中。見表1。

2 香茶菜甲素等二萜的生物活性

2.1 抗菌活性

1992年，張春芳等［14］

報道香茶菜甲素對金黃色葡萄球菌和溶血性鏈球菌感染小鼠的保護試驗，結(jié)果表明活性較強。王先榮、劉家俊等［15］采用試管法對香茶菜甲素等二萜成分進行了體外抗菌試驗，結(jié)果表明均有較強的抗菌活性。

表1 香茶菜甲素、王棗子甲素、乙素和香茶菜醛成分在香茶菜屬植物中的分布

2.2 抗癌活性

王先榮、劉家俊等［15］研究香茶菜甲素、王棗子甲素、乙素和大萼香茶菜丙素等4種二萜化合物對Hela細(xì)胞的抑制活性，在1μg／mL濃度下抑制率均為100%。

王先榮、李學(xué)湯等［15］用人胃腺癌MGC80－3細(xì)胞經(jīng)香茶菜甲素等五種二萜（20μg／mL）作用1h以集落培養(yǎng)法測定細(xì)胞存活率，結(jié)果香茶菜甲素等四種二萜活性均超過Oridonin（冬凌草甲素），見表2。

1989年姚全勝等［16］報道香茶菜甲素對人肝癌細(xì)胞珠（QGY－7703）的活性較強，其IC50為2.57μg／mL。

王先榮、李學(xué)湯等［15］研究大萼香茶菜丙素對小鼠移植性腫瘤的作用，其延命率均顯著較長。見表3。

圖1 中藥香茶菜中化學(xué)成分結(jié)構(gòu)

2005年，王瀚等用SRB法分別進行了Glaucocalyxin A（Ⅱ）和Wangzaozin A（Ⅳ）體外抗癌活性研究，結(jié)果表明，化合物G（Ⅱ）和（Ⅳ），對BEL－7402及 HO－8910細(xì)胞株均具有較強的細(xì)胞毒活性［17］。

丁蘭于2005年采用單晶X射線衍射技術(shù)對對映2貝殼杉烷化合物Wangzaozin A的晶體結(jié)構(gòu)進行了研究。研究結(jié)果表明，王先榮于1982年發(fā)表的結(jié)構(gòu)是正確的；并用SRB法（SRB法是美國國立腫瘤研究所設(shè)計的一種以腫瘤病為對象的藥物篩選方法）測試體外細(xì)胞毒活性實驗結(jié)果表明，Wangzaozin A 具有極為顯著的抗人肝癌Bel－27402和人卵巢癌HO－28910細(xì)胞株活性，其IC50值分別為（5.32±0.79）和（4.10±1.00）μmol／L，比C20氧化并與C7成環(huán)的Oridonin的細(xì)胞毒活性［（21.3±1.89）和（19.5±1.11）μmol／L］高出約4～5倍，比螺環(huán)內(nèi)酯型的Rabdodin B的細(xì)胞毒活性［（35.2±2.25）和（32.1±1.75）μmol／L］高出約8倍，比延命素型的 Epinodosin活性［（58.2±3.24）和（45.9±2.45）μmol／L］高約12倍。這充分說明標(biāo)題化合物具有良好的開發(fā)和應(yīng)用前景［18］。

表2 香茶菜甲素等二萜對人胃腺癌MGC80－3細(xì)胞體外活性比較

表3 大萼香茶菜丙素對小鼠移植性腫瘤的作用

2.3 保肝、降酶活性

1988年姚素華等［8］報道在四氯化碳所致的大、小白鼠實驗性肝損傷模型上，香茶菜甲素能使血清GPT明顯下降，肝內(nèi)甘油三酯蓄積量減少，促進變性和壞死的肝細(xì)胞修復(fù)，并有提高正常小鼠非特異性免疫功能的作用。

2.4 心血管活性

1992年張濱等［19］報道蘭萼甲素（glaucocalyxin A）在濃度0.1～100μmol／L時，可抑制卡西霉素（calcimycin A－23187）刺激的兔血小板生成血小板活化因子，其IC50為0.47 μmol／L。當(dāng)濃度為10 100μmol／L時能抑制花生四烯酸誘導(dǎo)的兔血小板血栓素A2生成，同時升高前列腺素E2。推測蘭萼甲素通過抑制血小板活化因子生物合成及選擇性抑制血栓素A2的生成而抑制血小板激活。

1995年，張素芳等［20］報道乙酰香茶菜甲素（DAA－A）對心肌缺血再灌注損傷的保護作用。DAA－A能提高缺血及再灌期左室收縮壓 （LVSP）及±dp／dtmax，降低再灌注所致心律失常發(fā)生率，降低血漿中磷酸肌酸激酶（CPK），丙二醛（MDA）、血栓素B2（TXB2）的水平，縮小心肌梗塞面積。結(jié)果提示：DAA－A對心肌缺血再灌注損傷有明顯的保護作用，其機制與抗脂質(zhì)過氧化損傷有關(guān)。

2.5 免疫抑制作用

李云森等［21］CN1254238C專利報道《王棗子乙素在制備細(xì)胞免疫抑制藥物中的應(yīng)用》中對王棗子乙素的藥效學(xué)進行了研究。研究表明：王棗子乙素（0.001mg／mL、0.01 mg／mL、1mg／mL、10mg／mL、100mg／mL）及雷公藤多苷（0.01mg／mL）能顯著抑制ConA和LPS誘導(dǎo)的小鼠淋巴細(xì)胞增殖，可抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，具有較強的免疫抑制作用，可作為免疫抑制劑使用。臨床上，可以治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、慢性腎炎、硬皮病、等自身免疫性疾病以及運用于器官移植。

3 烏蘇酸等三萜酸的生物活性

3.1 保肝、降酶活性

1982年，馬學(xué)惠等［22］報道齊墩果酸對CCL4引起的大鼠急性肝損傷有明顯的保護作用，能使血清GPT明顯下降，肝內(nèi)甘油三酯蓄積量減少，肝細(xì)胞內(nèi)線粒體變性、壞死明顯減輕，糖原蓄積增加，肝細(xì)胞線粒體腫脹與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊泡變減輕。

1986年，馬學(xué)惠等［23］報道烏蘇酸對實驗性的肝損傷的防治作用，實驗表明烏蘇酸能使急性肝損傷大鼠SGPT及肝甘油三酯下降，血清甘油三酯、β酯蛋白及肝糖原含量增加，并能減輕肝細(xì)胞變性、壞死。

3.2 抗癌活性

1987年，Kuo－Hsing Lee等［24］報道烏蘇酸對 KB、P－388和L1210等均有較強細(xì)胞毒活性（見表4）。

表4 烏蘇酸的細(xì)胞毒活性

1997年，黃鏡等［25］在熊果酸（Ursolic acid）的抗腫瘤活性綜述中稱：①Ames試驗研究熊果酸的抗突變性，發(fā)現(xiàn)熊果酸可以對抗致癌物質(zhì)如苯駢芘、黃曲霉素B1誘發(fā)基因突變；②熊果酸明顯抑制佛波酯（TPA）對二甲基苯并蒽（DMBA）誘導(dǎo)的小鼠皮膚癌的促癌作用；③熊果酸是一較強的抗氧化劑，能明顯捕捉O2－，在肝微粒體和P450單胺氧化酶系中對脂質(zhì)過氧化均顯示較強的抑制作用；④熊果酸是很強的血管生成抑制劑，有效濃度為4nmoL／egg，ID50為10nmoL／egg，而該濃度下，熊果酸無細(xì)胞毒作用，熊果酸抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖的ID50為5μmoL／L。許多事實證明，血管再生是實體瘤的增長和轉(zhuǎn)移灶的形成的重要因素，因此，抑制血管生成可以達到控制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的目的?？傊?，熊果酸的毒性小，抗腫瘤活性廣，包括抗突變，抗促癌，抗氧化，抗血管生成和誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化等作用。因此，熊果酸是一個很有前途的并有待廣泛開發(fā)利用的抗腫瘤藥物。

4 藥用前景

浙江省杭州市胡慶余堂藥業(yè)公司生產(chǎn)的“胃復(fù)春片”是以香茶菜為主要原料制成的薄膜包衣片，用于胃癌癌前病變和胃癌手術(shù)后的輔助治療、慢性萎縮性胃炎以及其他消化系統(tǒng)癌癥。但該藥為煎劑的浸膏片，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難以控制，用量也大，鑒于該藥材抗癌和抗炎免疫的二萜和三萜成分已基本清楚.可進一步開發(fā)。

鑒于中藥香茶菜資源豐富，所含的二萜和三萜成分已研究清楚并具有保肝降酶、抗腫瘤、抗菌和增強機體免疫功能等，因此，可開發(fā)為一種新的五類中藥——香茶菜總萜，該新藥將能為肝炎（或胃炎）和肝癌癌前病變（或胃癌癌前病變）患者帶來福音。

香茶菜甲素、王棗子甲素、乙素和大萼香茶菜丙素等四種二萜化合物對人胃腺癌MGC80－3細(xì)胞體外活性均超過冬凌草甲素（Oridonin），但這四種二萜的溶解度明顯比冬凌草甲素差，若適當(dāng)結(jié)構(gòu)改造，提高溶解度，或制備為納米制劑，可望開發(fā)為抗癌活性更強的一類新藥。

王棗子乙素有較強免疫抑制作用，可開發(fā)為免疫抑制的一類新藥，用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，內(nèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，慢性腎炎等的治療。

對于癌癥、自身免疫性疾病等嚴(yán)重危害人類健康的難治性疾病，目前尚無滿意的治療藥物。香茶菜作為一種天然藥物，在治療難治性疾病時，比起一般西藥，毒副作用小，可以從多方面對機體進行調(diào)節(jié)。其廣闊的藥用前景，值得研究者進一步深入研究。

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