極易溶藥物枸櫞酸鉀緩釋片的研制

閆 明 ，鄒梅娟 ，齊 翔 ，程 剛

（1.沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧沈陽(yáng) 110016；2.遼寧省人民醫(yī)院，遼寧沈陽(yáng) 110016）

泌尿系統(tǒng)結(jié)石是影響人類健康的一種嚴(yán)重疾病，根據(jù)地理環(huán)境的不同其發(fā)病率在3%～15%，治療后易復(fù)發(fā)，10年復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[1-2]。枸櫞酸鉀是強(qiáng)力堿化劑，通過(guò)堿化尿液，提高尿枸櫞酸鹽的排泄，減少尿酸結(jié)晶的形成，抑制草酸鈣結(jié)晶的形成，有效治療泌尿系結(jié)石[3-4]?，F(xiàn)在國(guó)內(nèi)枸櫞酸鉀用藥以速釋的枸櫞酸鉀顆粒為主，文獻(xiàn)報(bào)道的國(guó)外上市的枸櫞酸鉀緩釋片最多也只能持續(xù)釋藥3 h[5]。為了進(jìn)一步延長(zhǎng)其在尿液的作用時(shí)間，持續(xù)發(fā)揮堿化作用，作者以硬脂酸為骨架材料，研制8h 緩釋的枸櫞酸鉀片。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

DGN-A 型多功能藥物測(cè)定儀（上海銘翔藥檢儀器有限公司）；UV-2000 型紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì) （美國(guó) UNICO 公司）；DP-120 型單沖壓片機(jī)（東港市制藥儀器廠）；DF-101S 集合式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；電子天平（北京 Sartorius 儀器公司）。

1.2 試藥

枸櫞酸鉀（湖南華日制藥有限公司）；硬脂酸（天津市博迪化工有限公司）；滑石粉（廣西玉林滑石粉廠）；硫酸銅（分析純，湖南爾康制藥有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 分析方法的建立

2.1.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 取枸櫞酸鉀約0.1g，精密稱定，置于100ml量瓶中，加水溶解后定容，搖勻后作為貯備液。分別精密量取貯備液 0.2、0.3、0.4、0.5、0.6 ml 置于 10 ml 量瓶，分別加入0.005 mol/L 硫酸銅溶液1.2 ml，搖勻，加水定容至刻度，備用。另取0.005 mol/L 硫酸銅溶液12 ml，加水定容至100 ml，搖勻后作為空白對(duì)照。于240 nm 波長(zhǎng)處[6-7]測(cè)定吸收度A。以吸收度A 為縱坐標(biāo)，濃度C 為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果表明，枸櫞酸鉀在20～60 μg/ml 濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，回歸方程為 A=0.009 4C+0.120 6（r=0.999 6）。

2.1.2 精密度試驗(yàn) 精密量取枸櫞酸鉀貯備液0.4 ml，置于10 ml量瓶，加入0.005 mol/L 硫酸銅溶液1.2 ml，搖勻，加水定容至刻度，配制成濃度為40 μg/ml 的溶液，于240 nm 波長(zhǎng)處連續(xù)6次測(cè)定吸收度，得RSD 為0.3%，結(jié)果表明該法精密度良好。

2.1.3 回收率試驗(yàn) 精密稱取枸櫞酸鉀原料藥100、200、300 mg，按處方比例加入輔料，置于100 ml 量瓶中，加水溶解后定容，用濾紙過(guò)濾，精密吸取續(xù)濾液0.2 ml 置于10 ml 量瓶中，分別加入0.005 mol/L 硫酸銅溶液1.2 ml，搖勻，加水定容至刻度，備用。另取0.005 mol/L 硫酸銅溶液12 ml，加水定容至100 ml，搖勻后做為空白對(duì)照。于240 nm 波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算回收率。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 回收率試驗(yàn)結(jié)果（n=9）

2.2 制備工藝

取枸櫞酸鉀適量，過(guò)80 目篩，在設(shè)定溫度下，將枸櫞酸鉀趁熱溶于硬脂酸中，攪拌均勻，過(guò)16 目篩制粒，冷卻后過(guò)篩，取16～24 目的顆粒加入適量滑石粉壓片。

2.3 釋放度試驗(yàn)

參照釋放度測(cè)定法，《中國(guó)藥典》2010 版二部附錄ⅩD第一法，用溶出度測(cè)定第二法裝置，以900 ml 水為溶出介質(zhì)，溫度為（7.0 ±0.5）℃，轉(zhuǎn)速為 50 r/min，依法操作，經(jīng) 1、4、8 h分別取溶液5 ml，濾過(guò)，并及時(shí)補(bǔ)充相同溫度5 ml 水。溶液用濾膜過(guò)濾，精密量取 1、4、8h 續(xù)濾液各 2.5、1.0、1.0 ml 至 5 ml量瓶中，分別加入0.005 mol/L 硫酸銅溶液0.6 ml，用水定容至刻度。在240 nm 波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算累積釋放度。

2.4 枸櫞酸鉀緩釋片的處方優(yōu)化

通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)，初步確定硬脂酸為枸櫞酸鉀緩釋片的緩釋材料，滑石粉為潤(rùn)滑劑。參考《中國(guó)藥典》2010 版[8]中氯化鉀緩釋片的標(biāo)準(zhǔn)，枸櫞酸鉀緩釋片的釋放度標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)為：1h 累積釋放量為10%～35%，4h 為30%～70%，8h 為70%～90%。

2.4.1 硬脂酸用量對(duì)藥物釋放的影響分別選用枸櫞酸鉀與硬脂酸的質(zhì)量比為 1∶1、1∶1.25、1∶1.5，按照“2.2”項(xiàng)下方法制備緩釋片，測(cè)定釋放度，并以累積釋放百分率為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)，繪制藥物累積釋放百分率-時(shí)間曲線，結(jié)果見(jiàn)表2和圖1。

表2 枸櫞酸鉀與硬脂酸不同比例對(duì)釋放度的影響

2.4.2 熔融溫度的篩選 固定其余條件，分別在70、75、80℃下，按照“2.2”項(xiàng)下方法制備緩釋片，測(cè)定釋放度，熔融溫度對(duì)藥物累積釋放百分率-時(shí)間曲線見(jiàn)圖2。

2.4.3 顆粒大小的篩選 固定硬脂酸的用量和熔融溫度，分別選用＞16 目、16～24 目、＜24 目的顆粒，按照“2.2”項(xiàng)下方法制備緩釋片，測(cè)定釋放度，不同粒度對(duì)藥物累積釋放百分率-時(shí)間曲線見(jiàn)圖3。

3 討論

熔融法是常用的制備緩釋制劑的方法。通過(guò)溶蝕和孔道擴(kuò)散控制藥物的釋放。硬脂酸屬于蠟質(zhì)材料，熔點(diǎn)較低，在一定溫度下可以熔融。利用此特性，趁熱加入藥物，充分混勻，將藥物包裹在其中，隨著硬脂酸的不斷溶蝕和藥物從孔道的持續(xù)釋放，發(fā)揮緩釋作用。

硬脂酸與枸櫞酸鉀的比例在1∶1.25 時(shí)，可達(dá)到比較理想的緩釋效果。硬脂酸用量過(guò)少，藥物包裹不完全，用量過(guò)大，藥物在設(shè)計(jì)的時(shí)間無(wú)法溶出，不能發(fā)揮應(yīng)有的療效。

制備工藝中熔融溫度對(duì)緩釋片的釋放度有很大的影響。溫度不能過(guò)低，過(guò)低時(shí)硬脂酸熔融不充分，與藥物混合不均勻，包裹藥物不完全，制備出的枸櫞酸鉀片易出現(xiàn)突釋。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，熔融75℃以上時(shí)，隨著溫度的升高，藥物的不同時(shí)間段的釋放度變化趨勢(shì)接近，且制備出的緩釋片、體外釋放度均符合設(shè)計(jì)要求，故選擇熔融溫度為75℃。

選用不同粒度的顆粒壓片，對(duì)釋放速率的影響亦有所不同。綜合試驗(yàn)結(jié)果和設(shè)計(jì)要求，選擇16～24 目的顆粒壓片。由圖3 可知，以小粒度顆粒壓的緩釋片，對(duì)釋放后期的影響更為明顯?？赡苡捎诹降臏p少，藥物與滲入的水分接觸面積增大，隨著硬脂酸的不斷溶蝕，藥物更容易從孔道中釋放出來(lái)。

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