紫杉醇脂質體誘導加同期放化療與序貫放化療治療局部晚期非小細胞肺癌的隨機對照研究

戴幼藝 姜武忠 袁君 魏瑞

序貫放化療及同期放化療在局部晚期肺癌治療中得以廣泛研究，而有關誘導加同期放化療的研究尚少。紫杉醇脂質體聯(lián)合順鉑（TP方案）治療晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）近期療效確切，毒副反應比傳統(tǒng)紫杉醇聯(lián)合順鉑輕[1]，而TP方案誘導加同期放化療是否既可以順利實施，又能提高療效？為此，本研究前瞻性比較分析我院60例局部晚期NSCLC患者采用TP方案誘導加同期放化療和序貫放化療的療效及毒副作用，以期指導臨床實踐。

1 材料與方法

1.1 病歷資料 收集2007年3月-2009年9月我院收治的60例經(jīng)病理證實為NSCLC的患者，進行全身檢查后根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）1997 TNM分期為IIIa/IIIb期，失去手術機會或拒絕手術，其中鱗癌36例，腺癌18例，腺鱗癌4例，類癌2例，年齡在34歲-72歲，中位年齡為56歲，既往無化療及胸部放療史，Karnofsky體能狀態(tài)評分＞70分。其中1例合并頻發(fā)室性早搏，4例合并2型糖尿病。采用電腦隨機數(shù)生成法將患者隨機分為TP方案誘導加同期放化療組（A組）30例，序貫治療組（B組）30例，分組后年齡、性別、分期情況經(jīng)統(tǒng)計分析具有可比性。

1.2 治療方法 A組：先行TP方案（紫杉醇脂質體135 mg/m2-175 mg/m2，d1，順鉑70 mg/m2-80 mg/m2，d2，3周重復）誘導化療2個-3個周期后，行同期放化療，放療的第1天及第22天予TP方案化療（用藥同前），放療不間斷。序貫放化療（B組）：TP化療方案同A組，共化療4個-6個周期后，行三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy, 3D CRT）一療程。

放療：采用全程CRT，設備為Varian eclipse 2000直線加速器，射線能量為6 MV X線，患者取仰臥位，雙手抱頭，CT定位，Dicom數(shù)據(jù)傳輸系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)傳輸，真空袋體位固定，CT模擬和三維治療計劃系統(tǒng)（threedimensional treatment planning system, 3D TPS）設計放療計劃。靶區(qū)按照ICRU 62號文件規(guī)定定義：大體腫瘤體積（gross tumor volume, GTV）范圍包括原發(fā)灶、陽性淋巴結，以化療后影像為依據(jù)設定CTV與GTV，而且CTV包全化療前瘤床（CT掃描短徑≥1 cm或PET陽性）；臨床靶體積（clinical target volume, CTV）是鱗癌或腺癌GTV邊緣分別外擴6 mm及8 mm，其它病理類型者GTV外擴8 mm；不做淋巴結區(qū)預防性照射。計劃靶體積（planning target volume, PTV）為CTV外擴1.0 cm-1.5 cm。90%-95%等劑量曲線包繞90%-95%的PTV，常規(guī)分割，每天1次，每周5次，每次2 Gy，共面設計4個-7個照射野，盡量避開脊髓和正常肺組織，非均勻分布，肺V20（接受≥20 Gy照射劑量的肺體積占總肺體積的百分比）≤30%，脊髓受量≤45 Gy的條件下盡可能提高，心臟V40＜40%。PTV總劑量在56 Gy-70 Gy。

1.3 療效觀察及毒副作用評價 依據(jù)常用藥物毒性標準V3.0和RTOG放射性損傷分級標準進行毒副作用評價。同期放化療過程中每周復查血常規(guī)，治療前后做心電圖，治療過程中密切觀察食管反應（3例食管反應明顯的進行食管鏡檢查），放療結束時及放療后每3個月定期復查肺部CT和心電圖。肺纖維化依據(jù)復查胸片及肺部CT出現(xiàn)節(jié)段性的肺紋理增多紊亂，條索狀影，肺組織萎縮，有的可伴有肺大泡。療效評價標準按照WHO實體瘤療效評價標準分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、無變化（no change, NC）和進展（progressive disease, PD）。CR為病灶完全消失，PR為病灶縮小50%以上，NC為病灶病灶縮小不到50%或增大不超過25%；增大超過25%以上為PD。

60例患者治療后第1年每3個月隨訪1次，第2年以上每半年隨訪1次。截止2010年3月1日，中位隨訪時間12個月-32個月，無1例失訪，隨訪率為100%。

1.4 統(tǒng)計方法 生存期從接受3D CRT和同期化療算起，采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件行Kaplan-Meier法計算生存率。兩組之間率的比較采用Fisher確切概率法。以P＜0.05為有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 近期療效比較 A組、B組總有效率（CR+PR）分別為80.3%和60%，組間有統(tǒng)計學差異（P=0.042）。A組、B組無效率（NC+PD）分別為16.7%和40%，組間有統(tǒng)計學差異（P=0.042）（表1）。

2.2 遠期療效比較 A組、B組1年生存率分別為71.4%和53.2%，組間無統(tǒng)計學差異（P=0.18）（圖1）。

2.3 不良反應 A組、B組骨髓抑制發(fā)生率分別為90%和73.3%，組間無統(tǒng)計學差異（P=0.09）；放射性食管炎發(fā)生率分別為50%和36.7%，組間無統(tǒng)計學意義（P=0.147）。肺纖維化發(fā)生率分別為30%和20%，組間無統(tǒng)計學差異（P=0.276）。15例肺纖維化患者，表現(xiàn)為照射野區(qū)肺紋理增多增粗，其中10例無臨床癥狀，僅5例患者出現(xiàn)了急性放射性肺炎（3例1級，1例2級，1例3級）表現(xiàn)，經(jīng)抗炎治療（未用激素治療）后感染控制。全組病例未出現(xiàn)心血管不良事件。所有病例未發(fā)生嚴重不良副反應（表2）。

表1 誘導加同期放化療組（A組）與序貫放化療組（B組）近期療效的比較Tab 1 Comparison of the recent effects between induction chemotherapy followed concurrent chemoradiotherapy and sequential radiotherapy groups

表2 誘導加同期放化療組（A組）與序貫放化療組（B組）不良反應的比較Tab 2 Comparison of side effects between induction chemotherapy followed concurrent chemoradiotherapy and sequential radiotherapy groups

圖1 誘導加同期放化療組（A組）與序貫放化療組（B組）的生存曲線Fig 1 Survival curve of induction chemotherapy followed concurrent chemoradiotherapy and sequential radiotherapy

3 討論

NSCLC占肺癌總數(shù)的75%-80%，由于缺乏早期診斷方法，因此確診時75%的患者屬于中晚期，失去手術機會[2]?；熂臃暖煹木C合治療可能提高療效，延長患者的生存期[3]。對于局部晚期NSCLC患者進行序貫放化療還是同期放化療一直是最近的研究熱點。本組研究將誘導化療與同期放化療結合，其原因是局部晚期NSCLC腫塊巨大，先誘導化療2個-3個周期使腫瘤縮小，可以縮小放療時的照射體積，而后的同期放化療在強化局部治療的同時兼顧到全身微小轉移灶的治療，放化療相互協(xié)同，化療藥物能提高腫瘤細胞對放療的敏感性，放療也可增強化療藥物的細胞毒性，從而增強了對局部腫瘤的殺傷作用，避免了腫瘤細胞在放療后的加速再增殖。與序貫放化療進行相比，同步放化療使總療程縮短，從而提高生活質量，節(jié)省治療費用[4]。1999年西日本肺癌組比較同期放化療和序貫放化療的生存，結果表明同期放化療具有優(yōu)勢[5]。常用的同期放化療方案有每周方案和三周方案。同期放化療中，化療藥物在增加放療效應的同時也增加正常組織的損傷，導致副作用增加?；颊吣芊衲褪苤委熓侵委煼桨高x擇時首先要考慮的重要因素。有研究[6]發(fā)現(xiàn)誘導化療后，3D CRT結合每周紫杉醇治療局部晚期NSCLC能為大多數(shù)患者耐受，初步療效令人鼓舞。同期化療藥物紫杉醇既有抗癌活性，又有放療增敏的作用。其增敏機制可能在于使腫瘤細胞同步于G/M2期，有利于射線殺滅腫瘤細胞[7,8]，同時促進了細胞凋亡的發(fā)生[9]。本研究把誘導化療與同期放化療相結合，旨在結合兩者的優(yōu)勢，進一步提高肺癌的療效，研究發(fā)現(xiàn)1年生存率與序貫放化療無異，但總有效率優(yōu)于序貫放化療。

脂質體紫杉醇是以脂質體作為藥物載體，將紫杉醇包埋入其中，可溶于水，克服了紫杉醇不溶于水引起的問題。脂質體紫杉醇為主化療治療晚期NSCLC療效與普通紫杉醇相當，因在治療過程中避免了有機溶劑與大劑量激素的使用，減少了與此相關的不良反應[10]，為同期放化療的順利實施提供了可能。本組研究選用藥物為紫杉醇脂質體加順鉑聯(lián)合的TP方案聯(lián)合放療，無論是誘導加同期放化療組還是序貫放化療組，全部患者（包括1例合并頻發(fā)室性早搏，4例合并2型糖尿）均未發(fā)生嚴重毒副作用，順利完成治療。

3D CRT即高劑量區(qū)分布形狀在三維方向上與病變（靶區(qū)）的形狀一致，正常組織受量明顯減少。肺癌的常規(guī)放療一般采用兩野對穿照射，基于正常肺組織及脊髓的劑量限值，局部腫瘤劑量難以提高。Kong等[11]研究高放射劑量是否可以改善局部晚期NSCLC局控率和生存率問題，結果顯示放射劑量是腫瘤局部控制和患者生存率決定因素，每增加1 Gy劑量，患者3年-5年局部控制率提高1%。而3D CRT則采用多個照射野，這樣在保證腫瘤受量的同時最大限度地降低了正常組織受量，為提高腫瘤局部的放射劑量奠定了基礎，利用適形放療技術最大限度地提高了腫瘤區(qū)的照射劑量。

本組研究采用TP方案結合三維適形對局部晚期NSCLC行誘導加同期放化療，與序貫放化療相比，并未增加毒副反應。誘導加同期放化療組總有效率優(yōu)于序貫放化療組，但1年生存率兩組間無統(tǒng)計學差異，但是前者明顯提高了治療有效率，而且總治療時間有所縮短?？傊?，紫杉醇脂質體結合三維適形放療誘導加同期治療局部晚期NSCLC提高了治療有效率，其副作用可以接受。