簡述氟西汀與抗精神病藥的相互作用

趙仁珍 陳福新

氟西汀(fluoxetine)是一種選擇性5—羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。1988 年在美國上市，經(jīng)2 年的臨床應(yīng)用，已成為抗抑郁藥的一線藥，1995 年在國內(nèi)上市后，臨床上廣泛應(yīng)用，常用于成人抑郁癥、強迫癥、神經(jīng)性貪食癥、驚恐癥等，還應(yīng)用于精神分裂癥伴抑郁或強迫癥狀、精神分裂癥的陰性癥狀等，隨著其臨床應(yīng)用的日趨廣泛，與抗精神病藥物聯(lián)用的機(jī)率越來越高，他們之間的藥物相互作用應(yīng)引起臨床工作者的高度重視?，F(xiàn)簡述于后。

1 氟西汀的藥動學(xué)性質(zhì)

氟西汀口服后從胃腸道吸收良好，進(jìn)食不影響其生物利用度。吸收后與血漿蛋白大量結(jié)合，分布廣泛。服藥數(shù)周后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。氟西汀基本由肝臟代謝，氟西汀在肝臟由細(xì)胞色素P450 酶進(jìn)行氧化代謝，現(xiàn)已知N-去甲基代謝是主要代謝途徑，其次為O-脫烷基代謝，體內(nèi)和體外研究表明，CYP2C19 和CYP2C9 是催化氟西汀N-去甲基代謝的主要CYP 酶，而CYP2C19 和CYP3A4 是催化O-脫烷基代謝的主要CYP 酶，多態(tài)性CYP2C19 對氟西汀代謝作用均呈底物劑量依賴性和基因劑量效應(yīng)［1］。通過去甲基化作用生成活性代謝產(chǎn)物去甲氟西汀，氟西汀的消除半衰期為4～6天，去甲氟西汀則為4～16 天。主要是經(jīng)腎臟排泄。由于可分泌至母乳，孕婦及哺乳期婦女應(yīng)慎用。

氟西汀與抗精神病藥物的相互作用主要不是擔(dān)心抗精神病藥物影響氟西汀的血濃度，因為氟西汀的治療指數(shù)寬，而是擔(dān)心氟西汀影響抗精神病藥的血濃度。氟西汀重度抑制2D6 酶，中度抑制2C9 酶，輕～中度抑制3A4 和2C19 酶，輕度抑制1A2 酶，勢必會抑制通過上述CYP 酶代謝的抗精神病藥物，使其血藥濃度升高，增加抗精神病藥物的不良反應(yīng)。

2 與抗精神病藥的相互作用

2.1 與氯丙嗪聯(lián)用［2］對伴有精神病性癥狀的重度抑郁癥，氟西汀與氯丙嗪等抗精神病藥物聯(lián)用可能有效，合用效果與TCA 加用抗精神病藥物相似，且氟西汀不良反應(yīng)少，病人更易接受。不過，氟西汀有抑制細(xì)胞色素與P450IID6 的催化代謝作用，與抗精神病藥物聯(lián)用會干擾后者的代謝，使其血藥濃度升高。因此，氯丙嗪聯(lián)用氟西汀時需適當(dāng)減小劑量，注意藥物之間的相互作用。

2.2 與喹硫平聯(lián)用 喹硫平主要經(jīng)3A4 酶代謝，次主要經(jīng)2D6 酶代謝，氟西汀重度抑制2D6 酶代謝，輕～中度抑郁3A4 酶代謝，從而輕度抑制喹硫平代謝，但實際上，氟西汀只是無統(tǒng)計意義的增加喹硫平曲線下面積12%，增加喹硫平達(dá)峰濃度26%［3］。

2.3 與奧氮平聯(lián)用 奧氮平主要經(jīng)1A2 酶代謝:次主要經(jīng)2D6、2C19 和2C9 酶代謝，次要經(jīng)3A4 酶代謝，氟西汀重度抑制2D6 酶，中度抑制2C9 酶，輕～中度抑制3A4 和2C19 酶，輕度抑制1A2 酶，從而抑制奧氮平代謝，理論上增加奧氮平血濃度，但實際上氟西汀很少能增加奧氮平血濃度(升幅在20%以內(nèi))［3］。因為奧氮平還主要經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝，而氟西汀則不抑制該途徑。

劉氏等［4］將以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者，隨機(jī)分為奧氮平合用氟西汀32 例和單用奧氮平組30 例，兩組均以PANSS 減分情況評定療效，TESS 評定藥物不良反應(yīng)，共觀察8 周。結(jié)果顯示，奧氮平合用氟西汀組與單用奧氮平組治療精神分裂癥的有效率為90.63%和73.33%(P ＞0.05)，顯效率為75.00%和40.00%(P ＜0.01);PANSS 總分減分及PANSS 陰性因子分減分在第2、4、8 周末奧氮平合用氟西汀組均優(yōu)于單用奧氮平組(P ＜0.05 或0.01)。作者認(rèn)為，奧氮平聯(lián)合氟西汀治療能明顯改善精神分裂癥的陰性癥狀，且安全性好。

王氏等［5］將74 例難治性抑郁癥患者隨機(jī)分為2 組，研究組在氟西汀(20mg/d)治療的同時合并奧氮平(5～10mg/d)，對照組僅用氟西汀(20mg/d)治療，兩組經(jīng)4 周的持續(xù)治療觀察，于入組前及入組后第1.2.4 周末分別用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)及TESS 進(jìn)行評定。結(jié)果兩組在治療后第2、4 周末，HAMD、HAMA 總分及減分率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，兩組間有效率的差異也有統(tǒng)計學(xué)意義。研究組和對照組發(fā)生不良反應(yīng)分別為48.5%和38.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示小劑量奧氮平在難治性抑郁癥的治療中有增效作用，優(yōu)于單用氟西汀，且安全性較好，可作為治療難治性抑郁癥的一個備選方案。李鶴展等［6］采用雙盲對照研究，將52 例診斷為難治性抑郁癥的患者隨機(jī)分為兩組，一組采用氟西汀治療，一組采用氟西汀合并奧氮平治療，分別在治療后第2、4、6、8 周末采用HAMD 和臨床總體印象量表(CGI)評定，同時采用Asberg 抗抑郁劑不良反應(yīng)量表評定兩組的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示氟西汀聯(lián)合奧氮平治療難治性抑郁癥的療效要明顯優(yōu)于單用氟西汀(P ＜0.05)，藥物不良反應(yīng)兩組間無明顯差異(P ＞0.05)。作者認(rèn)為氟西汀聯(lián)合奧氮平治療難治性抑郁癥的療效要明顯優(yōu)于單用氟西汀(P ＜0.05)，藥物不良反應(yīng)兩組間無明顯差異(P ＜0.05)。馬氏等［7］將符合CCMD-3 診斷標(biāo)準(zhǔn)44 例抑郁癥隨機(jī)分為兩組，研究組給予氟西汀聯(lián)合奧氮平治療，對照組則單用氟西汀，氟西汀劑量20mg/d，奧氮平25mg/d，療程6 周。采用漢密頓抑郁量表(HAMD)及TESS 評定療效及不良反應(yīng)。經(jīng)6 周治療后，研究組顯效率為86.4%，對照組59.1%，兩組相比，差異有顯著性(P ＜0.05)，兩組間HAMD減分率第2、4、6 周末比較均有顯著性差異(P ＜0.05～0.01)，TESS 各周差異無顯著性(P ＞0.05)，研究組治療抑郁癥的療效優(yōu)于對照組，且不增加不良反應(yīng)。

2.4 與氯氮平聯(lián)用 任顯峰等［8］將符合CCMD-3 的78 例慢性精神分裂癥患者隨機(jī)分為研究組(氯氮平聯(lián)合氟西汀組)和對照組(單用氯氮平組)，采用陽性癥狀和陰性癥狀量表(PANSS)、陰性癥狀量表(SANS)和治療時出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)分別于治療前、治療后4、8、12 周末進(jìn)行療效及不良反應(yīng)評定。結(jié)果顯示治療8 周后研究組PANSS 總分、陰性因子分、SANS 總分及分量表分均比治療前明顯下降，且陰性因子分顯著低于對照組;治療后4、8 周及12 周末TESS 評分，研究組低于對照組，且治療后低于治療前，比較均有顯著性差異。吳慧潔［9］給60 例長期住院陰性癥狀明顯的精神分裂癥患者，分別接受氯氮平合并氟西汀個和單用氯氮平治療，療程8 周，用BPRS、SANS、TESS 評定療效及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示氯氮平合并氟西汀組在治療后4、8 周SANS 評分較治療前差異均有顯著性(P ＜0.01)，氯氮平組在治療后8 周SANS 評分與治療前比較差異也有顯著性(P ＜0.05)，兩組在治療后4、8 周時，SANS 減分均數(shù)比較差異有顯著性(P ＜0.01)。作者認(rèn)為，氯氮平合并氟西汀能明顯改善慢性精神分裂癥的陰性癥狀，且不良反應(yīng)較少，氯氮平合并氟西汀對陰性癥狀的改善優(yōu)于單用氯氮平，起效時間快。

氯氮平主要經(jīng)1A2 酶代謝，次主要經(jīng)3A4 和2C19 酶代謝，次要經(jīng)2D6 和2C9 酶代謝，氟西汀重度抑制2D6 酶、中度抑制2C9 酶，輕～中度抑制3A4 和2C19 酶，輕度抑制1A2酶，增加氯氮平血濃度50%～100%［2］.因此，二者聯(lián)用時應(yīng)注意監(jiān)測氯氮平的血藥濃度，以免出現(xiàn)氯氮平中毒。

2.5 與利培酮聯(lián)用 李氏等［10］隨機(jī)將67 例抑郁癥患者分為兩組，分別給予氟西汀與氟西汀合并利培酮治療6 周，以漢密爾頓抑郁量表(HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(NAMA)評定療效，以TESS 評定不良反應(yīng)，結(jié)果兩組間HAMD 和HAMA 于治療后第1、2、6 周末減分率比較均有顯著性差異，TESS 各組差異不明顯，作者認(rèn)為利培酮合并氟西汀治療抑郁癥不僅療效好，起效快，且無不良反應(yīng)，耐受性好。李氏等［11］對34 例難治性抑郁癥給予抗抑郁藥與小劑量利培酮合并治療4 周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥合并小劑量利培酮治療難治性抑郁癥可能是安全可行的方法之一，起效快。

不過，利培酮為CYP450 代謝的藥物，利培酮80%的經(jīng)2D6 酶代謝，20% 的經(jīng)3A4 酶代謝，氟西汀有抑制CYP450IID6 催化代謝的作用，重度抑制2D6 酶，輕～中度3A4 酶，從而抑制利培酮代謝，兩者合用會影響利培酮的清除率與半衰期，使血藥濃度升高。合用時需適當(dāng)減小藥物劑量，注意藥物的相互作用。

2.6 與阿立哌唑聯(lián)用 陳氏等［12］將56 例難治性抑郁癥患者隨機(jī)分為兩組，分別給予阿立哌唑合并氟西汀(合用組)與單用氟西汀(單用組)治療12 周，以漢密爾頓抑郁量表(HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評定臨床療效，以治療中出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)和相關(guān)檢查評定不良反應(yīng)。結(jié)果治療結(jié)束時兩組HAMD 和HAMA 的評分均顯著降低，以合用組療效顯著且起效快。結(jié)論:阿立哌唑合并氟西汀治療難治性抑郁癥的療效優(yōu)于單用氟西汀，且耐受性好。林氏等［13］將81 例抑郁癥患者隨機(jī)分為兩組，研究組氟西汀聯(lián)合阿立哌唑，對照組單用氟西汀，療程8 周。于治療前及治療1、2、4、6、8 周末采用漢密頓抑郁量表、臨床總體印象量表評定臨床療效，TESS 評定不良反應(yīng)。結(jié)果，治療8 周末研究組有效率為72.5%，對照組為50%，研究組顯著高于對照組(χ2=4.168，P ＜0.05)。研究組治療第1 周末漢密頓抑郁量表總分、阻滯、睡眠障礙因子分，第2、4 周末總分及阻滯、焦慮、睡眠障礙、認(rèn)知障礙因子分，第6、8 周末總分及阻滯、焦慮因子分均顯著低于對照組(P ＜0.05 或0.01)。治療后臨床總體印象量表病情嚴(yán)重程度、療效總評、療效指數(shù)因子評分均顯著低于對照組(P ＜0.05)。兩組不良反應(yīng)均輕微，TESS 評分均無顯著性差異(P ＞0.05)。結(jié)論:氟西汀聯(lián)合阿立哌唑治療抑郁癥較單用氟西汀起效快，改善患者的阻滯、焦慮情緒、睡眠、認(rèn)知障礙更為明顯，總體療效更為顯著，且末加重不良反應(yīng)，安全性高、依從性好。

氟西汀重度抑制2D6 酶、中度抑制2C9 酶，輕～中度抑制3A4 和2C19 酶，輕度抑制1A2，CYP3A4 和CYP2D6 參與阿立哌唑的代謝，氟西汀是CYP2D6 的抑制劑，可抑制阿立哌唑清除，使其血藥濃度升高。臨床聯(lián)用時，應(yīng)注意監(jiān)測阿立哌唑的血藥濃度，適當(dāng)減小藥物劑量，注意藥物的相互作用。

2.7 與齊拉西酮聯(lián)用 齊拉西酮主要經(jīng)醛氧化酶代謝，1/3的經(jīng)3A4 酶代謝，氟西汀和去甲氟西汀輕～中度抑制3A4酶，理論上抑制齊拉西酮的代謝，增加其血藥濃度，臨床聯(lián)用時應(yīng)注意觀察藥物相互作用。

2.8 與舒必利聯(lián)用 童氏等［14］將符合CCMD-3 精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，屬于首發(fā)或復(fù)發(fā)病例，具有精神運動性抑制現(xiàn)象，或緊張恐懼、情緒低落等抑郁體驗，BPRS 評分≥40 分，HAMD 評分≥24 分，且符合舒必利為主要藥物治療指征的門診患者，在常規(guī)使用舒必利基礎(chǔ)上隨機(jī)分為加用氟西汀(20)mg/d 和未加用氟西汀進(jìn)行分組治療。結(jié)果:兩組舒必利【728.6 ±159.7)mg 和(776.8 ±228.5)mg】及合并小劑量其他抗精神病藥物改善睡眠的基礎(chǔ)上，聯(lián)用組(合并氟西汀20mg/d)6 周時較對照組顯示了更好的顯效率(95.2%和70%，經(jīng)Ridit 分析，u=2.15 ＞1.96，P ＜0.05)，治療中無惡化病例，經(jīng)BPRS 和HAMD 量表評分也顯示不論是精神癥狀，還是抑郁癥都在治療2～4 周后改善更為明顯(P ＜0.05～0.01)。不良反應(yīng)中兩組基本相似，但聯(lián)用組心慌、不安卻顯著減少(P ＜0.05)。結(jié)論:伴有抑郁癥狀的精神分裂癥若早期使用抗抑郁藥后，不論是精神癥狀，還是抑郁癥狀都較未加用氟西汀組改善更為明顯，并能更快恢復(fù)家庭或社會功能。

舒必利不抑制也不激動細(xì)胞色素P450、1A2 酶、2C9 酶、2CI9 酶、2D6 酶、3A4 酶，故不影響經(jīng)這些酶代謝的藥物濃度［15］。

2.9 與氟哌啶醇聯(lián)用 氟哌啶醇次主要經(jīng)1A2 酶、主要經(jīng)2D6 和3A4 酶代謝，氟西汀輕度抑制1A2 酶，重度抑制2D6酶，輕～中度抑制3A4 酶，從而抑制氟哌啶醇代謝，顯著增加氟哌啶醇血濃度，有可能引起錐體外系反應(yīng)和精神運動性操作損害。

2.10 與氟奮乃靜聯(lián)用 氟奮乃靜主要經(jīng)1A2 和2D6 酶代謝，氟西汀輕度抑制1A2 酶，重度抑制2D6 酶，從而抑制氟奮乃靜代謝，顯著增加氟奮乃靜血濃度，有可能引起錐體外系反應(yīng)和精神運動性操作損害。

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