2011年歐洲器官移植年會(huì)薈萃

林 濤，王 莉

(四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科，四川成都610041)

第十五屆歐洲器官移植年會(huì)(ESOT)于2011年9月在現(xiàn)代工業(yè)革命之父、蒸汽機(jī)的發(fā)明者瓦特先生的故鄉(xiāng)——英國格拉斯哥舉行。交流內(nèi)容涵蓋器官移植的臨床、基礎(chǔ)以及倫理等諸多方面，共收入摘要1305篇，其中發(fā)言報(bào)告798篇，海報(bào)507篇。本文就其中腎移植的相關(guān)內(nèi)容做一紀(jì)要。

1 新型免疫抑制劑

新型免疫抑制劑是本屆會(huì)議的一大亮點(diǎn)。Belatacept是CTL相關(guān)抗原4的融合免疫球蛋白，通過阻斷共刺激分子CD28與CD80/CD86的結(jié)合從而阻止T細(xì)胞的活化。2011年6月，Belatacept已被美國FDA批準(zhǔn)為移植后免疫抑制用藥，是10年以來首個(gè)FDA批準(zhǔn)用于該領(lǐng)域的產(chǎn)品。本次會(huì)議共有6個(gè)全球多中心Belatacept試驗(yàn)結(jié)果做了大會(huì)發(fā)言。在Belatacept與環(huán)孢素(CsA)對(duì)比的多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中(BEBEFIT研究)，666例受者被隨機(jī)分為強(qiáng)化Belatacept組、非強(qiáng)化Belatacept組以及CsA組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Belatacept組在早期的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率高于CsA組，但1年以后3組并無明顯差別，3組移植物和患者的存活率相似，而Belatacept組受者腎功能顯著優(yōu)于環(huán)孢素組。對(duì)擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)腎移植(ECD)進(jìn)行的為期3年的3期臨床試驗(yàn)中(BENEFIT-EXT研究)，Belatacept組與 CsA組在排斥反應(yīng)、人腎存活率等方面沒有明顯差別，但Belatacept組受者腎功能顯著優(yōu)于后者。在安全性評(píng)價(jià)中，Belatacept組的移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病(PTLD)和結(jié)核病發(fā)生率高于CsA組，而接受非強(qiáng)化Belatacept方案受者的死亡率和嚴(yán)重感染發(fā)生率均低于CsA和強(qiáng)化 Belatacept組。BENEFIT和 BENEFIT-EXT研究中共有337例受者術(shù)前即診斷為糖尿病，這類患者中使用Belatacept者的帶功存活率以及腎功能均明顯優(yōu)于CsA組?？贵w介導(dǎo)的排斥反應(yīng)目前被認(rèn)為是移植腎存活的主要障礙之一，美國Emory大學(xué)的Larsen等觀察了BENEFIT和BENEFIT-EXT研究中受者體內(nèi)的供者特異性抗體(DSA)產(chǎn)生情況，發(fā)現(xiàn)術(shù)后3年Belatacept組抗體檢出率為2% ～3%，而CsA組的檢出率為7% ～9%，使用Belatacept的受者體內(nèi)有關(guān)抗體生成的基因表達(dá)較CsA下調(diào)。另一項(xiàng)研究則對(duì)比了鈣調(diào)素抑制劑(CNI)轉(zhuǎn)換為Belatacept的臨床結(jié)果，162例接受CNI治療且腎功能穩(wěn)定的患者，術(shù)后1年隨機(jī)分為轉(zhuǎn)換Belatacept組和CNI繼續(xù)治療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)換為Belatacept的受者腎功能持續(xù)改善，轉(zhuǎn)換1年后沒有受者出現(xiàn)新發(fā)排斥反應(yīng)。

Alefacept是另一個(gè)通過抑制CD2-LFA3共刺激分子來影響T細(xì)胞活化的藥物，同時(shí)可導(dǎo)致記憶T細(xì)胞凋亡。Alefacept目前主要用于銀屑病的治療，本次大會(huì)報(bào)道了2個(gè)用于腎移植的試驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)普通腎移植患者似乎沒有明顯優(yōu)勢，但其獨(dú)特的作用機(jī)制有可能對(duì)選擇性的移植受者帶來益處。

Tofacitinib(原名CP-690，550)是一種口服Janus激酶3(JAK3)抑制劑，可以影響多種細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制免疫反應(yīng)。會(huì)議報(bào)道了該藥的全球多中心2期臨床試驗(yàn)結(jié)果，這也是本次大會(huì)的最佳發(fā)言之一。322例腎移植受者隨機(jī)分為Tofacitinib組和CsA組，隨訪12個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Tofacitinib治療的患者在腎功能和慢性移植物腎病方面要顯著優(yōu)于CsA，急性排斥反應(yīng)發(fā)生率與CsA相當(dāng)。但Tofacitinib有著更多的骨髓抑制以及免疫抑制過度相關(guān)并發(fā)癥。

mTor抑制劑everolimus也受到較多關(guān)注。荷蘭的多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，經(jīng)典的3聯(lián)用藥方案早期轉(zhuǎn)換為everolimus加激素，同時(shí)撤除驍悉和CsA，隨訪2年，everolimus加激素組排斥反應(yīng)發(fā)生率僅為2.8%，沒有移植物丟失，而腎臟功能要明顯優(yōu)于維持3聯(lián)用藥組。此外還有數(shù)項(xiàng)研究觀察了CNI轉(zhuǎn)換為everolimusu后的治療效果，多數(shù)結(jié)果顯示移植腎功能明顯改善，排斥反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，但副作用似乎略高于CNI。

2 移植后并發(fā)癥

IMPACT試驗(yàn)表明服用纈更昔洛韋200天比100天有更好的預(yù)防巨細(xì)胞病毒(CMV)感染療效，西班牙則進(jìn)一步研究了接受兩種方案的移植受者健康狀態(tài)評(píng)分和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用200天的受者健康狀態(tài)評(píng)分明顯優(yōu)于100天者，而總體花費(fèi)也低于后者。德國Essen的研究小組報(bào)道了對(duì)中危受者進(jìn)行CMV的預(yù)防(術(shù)后常規(guī)使用纈更昔洛韋100天)或搶先治療(出現(xiàn)DNA病毒血癥的時(shí)候用纈更昔洛韋)的效果比較，發(fā)現(xiàn)搶先治療組的CMV感染顯著高于預(yù)防用藥組(36%vs 10.3%)，兩組腎功能相似，但術(shù)后2年時(shí)預(yù)防用藥組的GFR要優(yōu)于搶先治療組。而捷克的多中心研究則得出完全不同的結(jié)果，接受兩種方案的患者在移植1年后均未出現(xiàn)CMV感染，移植后4年時(shí)搶先治療組的移植物存活率和腎功能明顯優(yōu)于預(yù)防治療組。所有受者均行活檢穿刺，搶先治療組的慢性移植物腎病(IT/TA)評(píng)分也優(yōu)于預(yù)防治療組。

明尼蘇達(dá)大學(xué)報(bào)道了4個(gè)北美移植中心、2個(gè)歐洲移植中心共計(jì)4140腎移植受者中的糖尿病發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)20%的受者在移植后5年內(nèi)發(fā)生了糖尿病，其危險(xiǎn)因素為：使用他克莫司、體重指數(shù)(BMI)≥30kg/m2以及移植時(shí)未服用驍悉。

慢性體液性排斥反應(yīng)因其與預(yù)后密切相關(guān)且治療困難而日漸受到關(guān)注，斯洛伐克的研究小組報(bào)道了他們的治療方案，包括甲基強(qiáng)的松龍、3劑IvIg以及1劑利妥昔單克隆抗體，發(fā)現(xiàn)2/3的患者明顯好轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為腎功能改善、DSA水平下降以及C4d染色減弱。

3 增加供腎

供器官的匱乏是當(dāng)前器官移植界面臨的重大問題，本次會(huì)議就如何增加供器官來源從多個(gè)方面進(jìn)行了深入探討。

“利他性”(Altrustic)器官捐贈(zèng)是指將1個(gè)腎臟捐出，由國家特定機(jī)構(gòu)按相關(guān)依據(jù)將器官分配給特定受者。據(jù)英國國家腎移植咨詢委員會(huì)介紹，這種捐贈(zèng)在英國開始于1996年，目前已成功施行60例腎移植，占現(xiàn)有活體移植的3%。隨著流程的完善，其捐贈(zèng)數(shù)量將進(jìn)一步增加。

盡管歐洲國家的器官捐獻(xiàn)率遠(yuǎn)高于亞洲，如何進(jìn)一步提高捐獻(xiàn)率仍然是各國關(guān)注的問題。荷蘭近年來每年對(duì)約19萬剛滿18歲青年進(jìn)行器官捐獻(xiàn)的教育培訓(xùn)，目的在于讓青年人了解器官捐獻(xiàn)的相關(guān)問題，培養(yǎng)正確的態(tài)度。結(jié)果多數(shù)參與人員對(duì)此反饋良好，同意器官捐獻(xiàn)的注冊人員顯著增加。除提高民眾的捐獻(xiàn)意愿外，增加醫(yī)院內(nèi)符合條件的器官捐獻(xiàn)、避免器官浪費(fèi)，也是提高捐獻(xiàn)率的重要內(nèi)容。西班牙10家醫(yī)院的多中心研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病的死亡率較高，其中40%為腦死亡，而實(shí)現(xiàn)器官捐獻(xiàn)的比例為50%。未能捐獻(xiàn)的主要原因是只有28%的患者得到及時(shí)的生命支持，另一方面是患者的親屬未能得到足夠的有關(guān)器官捐獻(xiàn)的信息。另一項(xiàng)歐洲7國有關(guān)腦死亡的研究表明，不同國家、中心的腦死亡標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一是捐獻(xiàn)失敗的重要原因。

合理應(yīng)用老年人腦死亡和心死亡所捐獻(xiàn)的器官常有爭議。本次大會(huì)的首個(gè)大會(huì)發(fā)言就是意大利14個(gè)中心關(guān)于該問題的聯(lián)合研究。具體方案是將老年供者分為低危(年齡為60～69歲，無危險(xiǎn)因素)和高危(年齡大于70歲，或60～69歲，但有下列危險(xiǎn)因素：肌酐清除率 ＜60 ml/min，尿蛋白≥3 g/24h，嚴(yán)重高血壓或糖尿病、心血管疾病)，低危供者不進(jìn)行活檢，受者行單腎移植;高危供者常規(guī)活檢，根據(jù)評(píng)分給受者行單腎移植、雙腎移植或者是丟棄。效果非常理想，高危、雙腎移植的5年移植物存活率為95%，高危、單腎為89%，低危、單腎則為87%。表明活檢以及良好的評(píng)分系統(tǒng)可以顯著增加老年腎臟的應(yīng)用并達(dá)到滿意效果。另一家意大利中心則報(bào)道了單中心的老年供腎臨床觀察，161例受者，平均年齡(61.8±6.1)歲，供者年齡為(72±8)歲，受者均行雙腎移植，5年的人腎存活率分別為94.7%和93%。

2006～2009年，德國共有4969位供者、共15，907個(gè)器官被用于移植。其中138位供者患有惡性腫瘤，這些供者共捐贈(zèng)383個(gè)器官。90.2%的供者在移植前已經(jīng)明確診斷為惡性腫瘤，只有9.2%的供者是在移植后尸檢中發(fā)現(xiàn)惡性疾病。移植后受者平均隨訪777天，3例受者出現(xiàn)了供者源性的腫瘤。報(bào)道者呼吁，應(yīng)盡早進(jìn)行全球多中心研究，詳細(xì)評(píng)估腫瘤供者的風(fēng)險(xiǎn)，做到既不浪費(fèi)器官，又能保障受者安全。

4 活體腎移植的供者問題

英國牛津大學(xué)對(duì)全國在過去8年中所做的4586例活體腎移植供者進(jìn)行了隨訪，發(fā)現(xiàn)供者的腎小球?yàn)V過率(GFR)下降42%，但在術(shù)后5年中保持穩(wěn)定。遺憾的是只有784例供者有較為完整的5年數(shù)據(jù)，這些供者的心血管病發(fā)生率和死亡率與普通人群差別不大，但數(shù)據(jù)的不完整影響了結(jié)果分析。

EULID項(xiàng)目是歐盟委員會(huì)資助、歐洲12國參與的活體移植項(xiàng)目，其內(nèi)容包括對(duì)所有活體移植從法律、倫理、技術(shù)、效果等方面進(jìn)行規(guī)范，其中尤其強(qiáng)調(diào)了對(duì)供者的保護(hù)，要求所有供者必須完全免費(fèi)，100%領(lǐng)取病假工資，對(duì)出現(xiàn)不可預(yù)測結(jié)果的供者予以經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償，并在術(shù)后提供免費(fèi)的醫(yī)療和心理輔助。

5 基礎(chǔ)研究

劍橋大學(xué)外科的研究組對(duì)移植后的直接與間接識(shí)別做了系列研究。直接識(shí)別是受者T細(xì)胞通過T細(xì)胞受體(TCR)直接識(shí)別供者細(xì)胞表面的MHC分子，而間接識(shí)別則是受者T細(xì)胞通過TCR識(shí)別自身MHC+供者肽段。通常認(rèn)為直接識(shí)別與急性排斥關(guān)系密切，而間接識(shí)別則與慢性排斥反應(yīng)有關(guān)。但這兩種識(shí)別持續(xù)的時(shí)間并不清楚。該小組利用轉(zhuǎn)TCR基因小鼠的心臟移植模型發(fā)現(xiàn)，直接識(shí)別主要發(fā)生于移植后5周，而針對(duì)MHCII類分子的間接識(shí)別同樣只短暫存在于移植后5周，但針對(duì)MHCI類分子以及次要組織相容性系統(tǒng)的H-Y抗原的間接識(shí)別則在觀察期內(nèi)持續(xù)存在。間接識(shí)別中的CD4細(xì)胞可通過與B細(xì)胞上的MHC-同種抗原肽結(jié)合，對(duì)B細(xì)胞活化、產(chǎn)生抗體提供幫助，但天然或記憶性直接識(shí)別CD4是否有這種作用尚不清楚。上述小組的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，天然或記憶性直接識(shí)別CD4并不能輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗MHC抗體，產(chǎn)生該作用的仍然是間接途徑中的CD4細(xì)胞。

CD40是腎小管上皮細(xì)胞唯一表達(dá)的共刺激分子，阻斷該通路可誘導(dǎo)移植物的長期存活，但不知道其中起關(guān)鍵作用的是供者還是受者源性的CD40。瑞典蘇黎世的研究組發(fā)現(xiàn)，沒有供者CD40時(shí)，CD4、CD8T細(xì)胞增殖及細(xì)胞毒性作用減弱，完全不能誘導(dǎo)Th17細(xì)胞。腎移植模型中，CD40－/－供腎的腎臟功能、炎癥狀態(tài)均顯著優(yōu)于對(duì)照，提示阻斷供者的CD40可能對(duì)排斥反應(yīng)有預(yù)防作用。

6 總結(jié)

本次會(huì)議是全球近1年來器官移植研究成果的集中展示，我國也有多位專家進(jìn)行了大會(huì)發(fā)言和壁報(bào)報(bào)告。令人印象深刻的是高質(zhì)量的臨床研究幾乎都是多中心研究，這固然與多數(shù)歐洲國家單個(gè)中心移植數(shù)量相對(duì)較少有關(guān)，但即使北美的大型移植中心在臨床研究時(shí)也往往選擇多中心聯(lián)合研究。希望我國各中心也能多方合作，不僅有利于短時(shí)間收集足夠數(shù)據(jù)，也可通過各中心的交流，共同提高移植水平，在國際器官移植的舞臺(tái)上展現(xiàn)我們的實(shí)力。