腎移植術(shù)后勃起功能障礙的機(jī)制及危險(xiǎn)因素分析

戚貴生，邱月，許明，戎瑞明

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科，上海市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200032)

陰莖勃起的過程是一個(gè)復(fù)雜的多因素調(diào)控過程，它包括引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的性喚起、外周神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)傳遞、陰莖海綿體血管舒張以及靜脈被動(dòng)閉塞等一系列過程。研究表明終末期腎病 (end stage renal disease，ESRD)患者，尤其是處于透析治療中的ESRD患者勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)的發(fā)生率高達(dá) 50% ～ 70%[5，6]。且在多數(shù)病例中，透析并不能有效改善性功能狀態(tài)。腎移植對(duì)于ED的影響研究起于上世紀(jì)七十年代，一些研究者認(rèn)為腎移植對(duì)于降低ED的發(fā)生存在積極作用[4，7]，而另外一些學(xué)者則報(bào)道腎移植后勃起功能可能出現(xiàn)進(jìn)一步惡化[2，8，9]，還有學(xué)者則認(rèn)為腎移植對(duì)于ED沒有影響[10]。研究并了解腎移植術(shù)后ED的機(jī)制及危險(xiǎn)因素，有助于更好的改善腎移植患者的生存狀態(tài)以及生活質(zhì)量。

1 血管因素

腎移植術(shù)后ED的血管源性機(jī)制包括：腎動(dòng)脈重建造成的陰莖海綿體血供減少，供腎功能不良，以及移植術(shù)后血管損傷等因素。

1.1 腎動(dòng)脈重建方式的影響 經(jīng)典的移植腎動(dòng)脈重建方式包括移植腎動(dòng)脈與髂內(nèi)動(dòng)脈端端吻合及移植腎動(dòng)脈與髂外動(dòng)脈端側(cè)吻合兩種。據(jù)報(bào)道，腎動(dòng)脈-髂內(nèi)動(dòng)脈端端重建后 ED的發(fā)生率為10%[11]。但若再次移植選擇對(duì)側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈-腎動(dòng)脈端端吻合，則ED的發(fā)生率明顯上升至14% ～65%[12，13]。有研究表明，端側(cè)吻合與端端吻合的腎動(dòng)脈重建方式對(duì)移植術(shù)后ED的發(fā)病率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無明顯的差異[14]。然而，與發(fā)生ED的端側(cè)吻合腎動(dòng)脈重建受者相比，端端吻合腎動(dòng)脈重建受者的基礎(chǔ)收縮峰速率(BPSV)、動(dòng)態(tài)收縮峰速率(DPSV)和阻力指數(shù)(RI)等指標(biāo)上均明顯降低，提示髂內(nèi)動(dòng)脈阻斷可能影響到勃起功能。一項(xiàng)在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中展開的研究表明，直接神經(jīng)刺激誘發(fā)的陰莖勃起可以被85%的髂內(nèi)動(dòng)脈血流阻斷所抑制[15]。在一項(xiàng)大樣本的病例研究中，Malavaud等[4]利用國(guó)際ED指數(shù)(international index of erectile function，IIEF)對(duì)病例進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)再次腎移植對(duì)于ED的發(fā)生有顯著的負(fù)面影響。一項(xiàng)在外科醫(yī)生中展開的對(duì)于移植腎動(dòng)脈重建方式的態(tài)度調(diào)查中，89%的外科醫(yī)生認(rèn)為再次腎移植采用端端吻合的腎動(dòng)脈重建方式發(fā)生ED的風(fēng)險(xiǎn)率高達(dá) 25%[12]。

由此，我們認(rèn)為應(yīng)該盡量避免再次于腎移植中使用移植腎動(dòng)脈-受者髂內(nèi)動(dòng)脈的腎血管重建方式。雖然理論上單側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈足以提供可維持陰莖正常勃起的重組血流供應(yīng)，然而，持續(xù)的終末期腎病、低氧血癥或動(dòng)脈粥樣硬化可以造成髂內(nèi)動(dòng)脈的損傷，從而導(dǎo)致單純一側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈阻斷即可誘發(fā)陰莖海綿體血供不足，最終導(dǎo)致ED的發(fā)生。

1.2 移植腎功能 腎移植術(shù)后，移植腎功能延遲恢復(fù)、排斥反應(yīng)、CNI類藥物毒性等因素均可導(dǎo)致移植腎功能的減退以及血清肌酐的進(jìn)行性升高，這種狀態(tài)可以與移植前的尿毒癥狀態(tài)相比擬。在終末期腎病患者中，動(dòng)脈血供不足和靜脈閉塞障礙是常見的血管并發(fā)癥[1]。成功的腎移植受者往往臨床表現(xiàn)穩(wěn)定，且勃起功能損害遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于移植失敗或移植腎功能不良者[16]。一項(xiàng)研究表明，移植腎功能不良在移植術(shù)后發(fā)生ED的患者中更為常見[14]。ESRD相關(guān)性血管損傷的可能機(jī)制包括：ESRD相關(guān)性動(dòng)脈粥樣硬化，低氧血癥，高水平的內(nèi)皮素-1以及NO生成的減少和功能的受損。ESRD中缺氧或貧血所引發(fā)的低氧血癥極為常見。有文獻(xiàn)報(bào)道，尿毒癥相關(guān)性的動(dòng)脈粥樣硬化可以同時(shí)影響海綿體和陰莖的血供[16]以及造成微循環(huán)障礙[17]。陰莖勃起的過程是一個(gè)氧依賴的過程，低氧可以導(dǎo)致平滑肌舒張障礙從而繼發(fā) ED[2，16]，原因有：①低氧血癥可以增加TGF-β1的合成，造成陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞中膠原合成中2.5-4-折疊的增加，從而導(dǎo)致勃起相關(guān)組織的纖維化，降低其順應(yīng)性，而此過程可以被PGE1所抑制[18];②低氧血癥可以導(dǎo)致氧依賴性的NO合成水平下降;③低氧血癥可以導(dǎo)致縮血管前列腺素(如血栓素A2)相對(duì)于舒張血管前列腺素(如PGE)的優(yōu)勢(shì)[19]。有研究報(bào)道在同種異體腎移植受者中，內(nèi)皮素1水平明顯升高[20]，而內(nèi)皮素1已被證實(shí)在多種陰莖平滑肌的收縮中發(fā)揮負(fù)面作用，包括陰莖海綿體、陰莖動(dòng)脈、背深靜脈和陰莖冠狀靜脈等，從而導(dǎo)致陰莖勃起無力[21]。

NO在陰莖海綿體平滑肌和陰莖脈管系統(tǒng)舒張功能中的重要角色已經(jīng)被廣泛認(rèn)可。一項(xiàng)研究表明，腎功能不良可以抑制兔的非膽堿和兒茶酚胺媒介的海綿體平滑肌舒張[21]，同時(shí)可以引起內(nèi)生性NO合酶抑制劑例如甲基左旋精氨酸衍生物和胍基化合物的堆積從而導(dǎo)致NO合酶的活性降低。血液中此類化合物的濃度被認(rèn)為與血清肌酐濃度成正比例關(guān)系[22，23]。此外，腎功能受損導(dǎo)致的氧化應(yīng)激通過產(chǎn)生氧自由基滅活NO，從而產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的高價(jià)氮氧化合物引發(fā)蛋白的硝酸化和分子損傷[24]。此外，移植術(shù)后ED的患者往往有較長(zhǎng)的血液透析史[2，3，14]，海綿體組織和陰莖脈管系統(tǒng)長(zhǎng)期暴露于尿毒癥毒素，從而對(duì)勃起功能損害具有關(guān)鍵意義。

1.3 血管損傷危險(xiǎn)因素 一項(xiàng)關(guān)于腎移植術(shù)后ED病理生理學(xué)的研究[14，16]表明，ED 的發(fā)生與下列血管源性危險(xiǎn)因素有著密切聯(lián)系：高血壓、糖尿病、吸煙以及高脂血癥等。這些危險(xiǎn)因素的存在可以限制陰莖的血液供應(yīng)及陰莖海綿體平滑肌的舒張，從而誘發(fā)ED。而Malavaud等人認(rèn)為[3]，腎移植術(shù)后發(fā)生ED的患者中，吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥等危險(xiǎn)因素的發(fā)生頻率與勃起功能正常的移植患者沒有顯著的差異性。我們可以通過詢問病史、體格檢查來明確這些危險(xiǎn)因素是否存在。這兩個(gè)相悖的觀點(diǎn)可能是從藥理學(xué)或基因?qū)W因素兩個(gè)不同出發(fā)點(diǎn)考慮的結(jié)果。Burgos等發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)前有高血壓病史的患者發(fā)生ED的比例高達(dá)92%，但是只有半數(shù)移植術(shù)后的高血壓患者為ED所困擾[25]。這可能是由于移植術(shù)后所使用的CCB類藥物相對(duì)于腎移植術(shù)前藥物β受體阻滯劑和血管舒張劑而言，前者對(duì)于陰莖血供的影響作用要小。在一組針對(duì)移植患者年齡和移植物存活時(shí)間展開的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)了血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)方面的差異，這一差異可能意味著個(gè)體對(duì)于血管源性損傷因素的易感性不同。一些患者對(duì)于血管源性的危險(xiǎn)因素可能具有更高的遺傳易感性[26]。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后發(fā)生ED的患者中，11.4%的患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)正常，提示移植術(shù)后ED的發(fā)生，血管源性的因素雖然占據(jù)了很大的比重，但終究是由多種因素綜合的結(jié)果[14]。另外，移植術(shù)后勃起功能正常的患者中，仍然有15.7%的人表現(xiàn)為異常的PSV和RI，這一現(xiàn)象更可以說明血管源性因素不是唯一的影響因素。此外，如前所述，終末期腎病相關(guān)的陰莖血管病變可能獨(dú)立于其他系統(tǒng)性的血管危險(xiǎn)因素而存在。

2 藥物因素

2.1 鈣調(diào)素抑制劑 研究表明，陰莖血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與環(huán)孢素A的血液濃度之間沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性[14]。Ragazzi等的研究也認(rèn)為[27]，環(huán)孢素 A 不直接影響兔的體外勃起組織，然而，我們?nèi)匀徊粦?yīng)該輕率的排除環(huán)孢素A對(duì)于陰莖勃起功能的影響。首先，治療濃度的環(huán)孢素A可以抑血管平滑肌中NO合酶反應(yīng)，增加交感神經(jīng)活性和循環(huán)內(nèi)皮素水平[28，29]。另外，環(huán)孢素 A 可以誘發(fā)高血壓，而后者更是ED的危險(xiǎn)因子之一[29]。最后，環(huán)孢素A可以通過增加環(huán)孢素受體內(nèi)皮細(xì)胞中I型膠原的合成以及引發(fā)海綿體纖維化中的TGFβ-1表達(dá)上調(diào)兩條途徑增加細(xì)胞外基質(zhì)的沉積[30]。因此，環(huán)孢素A可能作為腎移植后血管源性ED的影響因子之一[14，16]。對(duì)于其他鈣調(diào)素抑制劑的研究目前尚缺乏足夠的研究數(shù)據(jù)來證明其對(duì)于勃起功能影響的評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)報(bào)道，腎移植患者應(yīng)用他克莫司可能會(huì)誘發(fā)焦慮發(fā)作[31]，而焦慮是ED發(fā)生的心理危險(xiǎn)因素之一，由焦慮引發(fā)的腎上腺素水平升高將導(dǎo)致不完全的平滑肌舒張和靜脈閉塞功能障礙。

2.2 其他藥物 腎移植受者中高血壓的發(fā)病率較高已為文獻(xiàn)所證實(shí)[14，28，32]。所有治療高血壓的藥物都可能導(dǎo)致低血壓，這也是考慮高血壓藥物可能為誘發(fā)ED的原因之一，這些藥物可能限制了維持勃起所需的脈管系統(tǒng)的壓力。然而需要維持海綿體勃起的血管壓力閾值僅僅在80 mmHg水平。因此，無論一種高血壓藥物是否能夠引起低血壓，這種理論實(shí)現(xiàn)的可能性似乎都不大。另外一些因素，比如跨平滑肌細(xì)胞的離子流動(dòng)，平滑肌α腎上腺素能收縮功能紊亂，增強(qiáng)的環(huán)氧合酶依賴性括約肌功能，內(nèi)皮依賴性反應(yīng)性受損等也可以參與高血壓藥物對(duì)于勃起功能影響的機(jī)制[33]。接受兩種以上高血壓藥物治療的腎移植術(shù)后ED患者與接受一種高血壓藥物治療的ED患者在勃起角度、維持時(shí)間、動(dòng)脈直徑增加百分比、BPSV和DPSV水平等參數(shù)項(xiàng)上均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的降低[14]。還應(yīng)值得注意的是交感神經(jīng)拮抗劑、β受體阻斷劑、血管擴(kuò)張劑和噻嗪類利尿藥可能較其他抗高血壓藥物如鈣通道阻滯劑、選擇性α1受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑ACEI類更易引起 ED[25，34]。

3 參與腎移植術(shù)后ED的其他因素

3.1 心理因素 抑郁在腎移植術(shù)后移植腎功能不全患者中十分常見，多因素分析顯示抑郁是患者性欲減退發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[35]。抑郁往往和ED伴隨發(fā)生，其病因?qū)W機(jī)制不清，但兩者的關(guān)系是雙向性的。腎移植術(shù)后移植腎腎功能不全的患者由于生活的局限性以及患者角色的應(yīng)激反應(yīng)，常表現(xiàn)為焦慮、抑郁、對(duì)性生活缺乏自信心、因擔(dān)心腎功能惡化而刻意禁止性生活或?qū)π陨钣锌謶指?，這些都可能加劇患者的ED。

3.2 內(nèi)分泌因素 腎移植術(shù)后下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂十分常見，表現(xiàn)為男性血清PRL、FSH、LH、E2升高，血清睪酮 (testosterone，T)下降。T對(duì)正常的性啟動(dòng)和性活動(dòng)以及維持性欲及男性勃起上是必需的，缺乏則引起障礙。性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)是肝臟產(chǎn)生的循環(huán)類固醇結(jié)合球蛋白，為雄激素和雌激素的運(yùn)載蛋白。當(dāng)SHBG濃度升高時(shí)，由于SHBG與T的親和力較雌激素高，從而使體內(nèi)雄/雌激素的相對(duì)平衡比值發(fā)生異常，導(dǎo)致患者出現(xiàn)性功能障礙。高催乳素血癥也是性功能障礙的常見原因[36]，表現(xiàn)為不育、性欲下降。PTH與ED的關(guān)系文獻(xiàn)報(bào)道上存在不同結(jié)論，Rosas等[37]認(rèn)為性功能障礙與PTH無關(guān)。有報(bào)道稱繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(以下簡(jiǎn)稱繼發(fā)性甲旁亢)可引起血清PRL分泌增加。合并繼發(fā)性甲旁亢的男性腎衰患者，甲狀旁腺切除術(shù)后3個(gè)月，血清PTH較術(shù)前下降，患者性功能改善，性生活次數(shù)增加、滿意度提高[38]。然而，國(guó)外一些學(xué)者的流行病學(xué)調(diào)查卻提出了相反的結(jié)論，他們認(rèn)為雄激素水平和泌乳素與ED之間沒有相關(guān)性[39]。

3.3 貧血 貧血作為參與腎移植術(shù)后ED的病因機(jī)制，可能是由于貧血導(dǎo)致一般情況的惡化，同時(shí)貧血導(dǎo)致的低氧可能引起NO合酶的鈍化[40]和膠原合成的增加[41]，削弱了海綿體的舒張能力從而誘發(fā)ED。一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，貧血的患者發(fā)生ED的幾率是非貧血患者的兩倍[39]。

3.4 年齡 在一般人群中，年齡已經(jīng)被作為是原發(fā)性ED的重要因素[42，43]。Nghiem 等對(duì)61位腎移植受者的研究表明，年齡是男性ED的唯一危害因素[44]。目前的研究也表明ED與年齡在腎移植受者中存在顯著相關(guān)性。研究表明，無ED發(fā)生的腎移植受者的平均年齡是34歲，而發(fā)生ED的腎移植受者的平均年齡是43歲。而且隨年齡增長(zhǎng)，ED的嚴(yán)重程度也逐漸增高。包含年齡等多因素的Logistic分析表明，年齡仍然是腎移植受者中ED發(fā)生的最危險(xiǎn)因子。在單變量分析中，移植物存活時(shí)間曾經(jīng)被認(rèn)為是ED的危險(xiǎn)因子，但是Logistic回歸分析表明移植物存活時(shí)間并無明顯的重要性，這可能是由于年齡因素作為一項(xiàng)混雜因素與移植物存活時(shí)間相關(guān)。

3.5 糖尿病 在馬薩諸塞男性衰老研究中，排除年齡因素后，接受治療的糖尿病患者中ED的發(fā)生率是非糖尿病患者的三倍[43]。國(guó)外一項(xiàng)研究也表明，糖尿病對(duì)于ED有顯著且負(fù)面的影響。糖尿病腎移植受者中ED的發(fā)生率較非糖尿病腎移植受者高三倍[39]。因此有理由認(rèn)為糖尿病腎移植受者發(fā)生ED的幾率更大。這可能是由于糖尿病并發(fā)血管病變從而導(dǎo)致ED的發(fā)生[45]。

3.6 吸煙 吸煙與ED的關(guān)系已經(jīng)在很多文獻(xiàn)報(bào)道中被證實(shí)。然而，一些研究卻提出了相反的論調(diào)[3]，他們認(rèn)為在腎移植受者中，ED的發(fā)生與吸煙沒有關(guān)系。

3.7 周圍神經(jīng)病變 周圍神經(jīng)病變常常與ED的發(fā)生有關(guān)，腎移植受者的周圍神經(jīng)病變可能與糖尿病及移植物功能不全造成的類尿毒癥體內(nèi)環(huán)境有關(guān)[46]。諸多針對(duì)腎移植受者發(fā)生ED的研究認(rèn)為，周圍神經(jīng)病變與ED沒有顯著相關(guān)性。當(dāng)然也有相反的結(jié)論，國(guó)外一項(xiàng)研究報(bào)道[39]，周圍神經(jīng)病變是ED發(fā)生的重要影響因子。

總之，成功的腎移植可以很大程度的改善尿毒癥患者的生活質(zhì)量，但腎移植術(shù)后ED的發(fā)生仍然是一個(gè)常見的問題。綜合以上研究，我們不難看出腎移植術(shù)后ED是多種因素綜合作用產(chǎn)生的結(jié)果。選擇合理的腎動(dòng)脈方式，積極糾正高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等血管損傷危險(xiǎn)因素，改善貧血、激素水平紊亂等全身狀況，恰當(dāng)?shù)男睦砀深A(yù)都將有助于降低腎移植術(shù)后ED的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。如何更好的認(rèn)識(shí)以及了解腎移植術(shù)后ED發(fā)生的機(jī)制并控制相關(guān)的影響因素，改善腎移植術(shù)后患者的生活質(zhì)量，是臨床上面臨的一個(gè)十分艱巨的任務(wù)。

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