肝移植術(shù)后膽管狹窄的內(nèi)鏡治療進展

龐 勇，田伏洲

(成都軍區(qū)總醫(yī)院全軍普通外科中心，四川成都610083)

自從1963年Thomas Starzl成功實施第一例肝移植手術(shù)以來，得益于器管選擇、保存以及移植技術(shù)等方面的長足進步，尸體肝移植的1年生存率已超過85%，5年和10年生存率分別為70%和60%[1～4]。然而，膽道并發(fā)癥仍然是導(dǎo)致肝移植術(shù)后患者死亡的主要原因之一，學(xué)者稱其為肝移植技術(shù)之“Achilles heel”[5]。膽漏和膽管狹窄是肝移植術(shù)后最常見的膽道并發(fā)癥，除此之外還包括Oddi括約肌功能障礙、膽道出血、膽管結(jié)石或膽泥形成等，需要反復(fù)住院治療，增加患者經(jīng)濟負擔(dān)和精神上的創(chuàng)傷，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。內(nèi)鏡診療有創(chuàng)傷小、可反復(fù)操作的優(yōu)勢，近年來已逐漸取代傳統(tǒng)的外科手術(shù)，成為治療肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥的首選方法。

1 肝移植術(shù)后膽管狹窄的發(fā)生率

肝移植術(shù)后膽管狹窄有下降的趨勢，仍然占術(shù)后膽道并發(fā)癥的40%，其中原位尸肝移植中發(fā)生率為5%～15%，活體右肝移植中發(fā)生率為28% ～32%，而且隨時間延長發(fā)生率上升[6]。不管采用哪種膽管吻合方式，都可能發(fā)生膽管狹窄。一些研究表明，采用膽管空腸吻合的膽道重建方式比膽管對端吻合更容易出現(xiàn)膽管狹窄[7～9]。盡管膽管狹窄可發(fā)生于肝移植術(shù)后任何時期，多數(shù)發(fā)生在術(shù)后第一年[7，12]，平均間隔時間是肝移植術(shù)后 5 ～ 8 月[10～14]。早期出現(xiàn)的膽管狹窄大部分是由于肝移植術(shù)中膽管重建的技術(shù)原因，晚期出現(xiàn)膽管狹窄則主要因為缺血再灌注損傷、動脈血供不足、排斥反應(yīng)和組織纖維化愈合[15，16]。

2 肝移植術(shù)后膽管狹窄的分型

可根據(jù)狹窄發(fā)生的部位分為吻合口狹窄和非吻合口狹窄。這兩種類型的狹窄在發(fā)生率、病因?qū)W、臨床表現(xiàn)、自然病程以及治療效果等方面都有明顯的差別。

2.1 吻合口狹窄

2.1.1 發(fā)病機理 膽管吻合口狹窄發(fā)生率約為5% ～10%，常發(fā)生于肝移植術(shù)后1年，表現(xiàn)為單發(fā)，局限于吻合口短節(jié)段，是膽管吻合口組織纖維化愈合的結(jié)果[7，11，17]。對于早期出現(xiàn)的吻合口狹窄，吻合技術(shù)是最主要的因素，例如：不恰當?shù)耐饪萍夹g(shù)、膽管口徑太小、供體和受體的膽管大小不相匹配、不合適的縫合材料，吻合口張力太大、為了控制膽道出血而過分使用電凝等[5]。膽漏也是吻合口狹窄發(fā)生的一個獨立的危險因素[18]。發(fā)生較晚的吻合口狹窄，常由于膽漏繼發(fā)局部感染和慢性膿腫以及供體和受體膽管斷端缺血而導(dǎo)致吻合口纖維化愈合。文獻報告膽腸吻合口膽管狹窄的發(fā)生率要高于膽管對端吻合口[7，8]。膽管端-端吻合的優(yōu)勢在于利于內(nèi)鏡到達膽管系統(tǒng)同時保存了Oddi括約肌的功能完整，從理論上講避免了腸內(nèi)容物返流入膽管[19]。

2.1.2 臨床表現(xiàn) 大部分膽管吻合口狹窄發(fā)生于原位肝移植術(shù)后頭12個月。患者可能無明顯臨床癥狀，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶和/或谷氨酰轉(zhuǎn)酞酶升高。偶而患者發(fā)熱和食欲不振、右上腹痛、皮膚騷癢和/或黃疸。此時應(yīng)高度懷疑膽管狹窄的存在，因為肝移植術(shù)后由于免疫抑制和肝臟去神經(jīng)支配，患者可能無疼痛感[19～21]。

2.1.3 診斷方法 一旦肝移植患者的肝功能指標出現(xiàn)異常，應(yīng)考慮膽管狹窄的可能并盡快進行影像學(xué)檢查。先用多普勒超聲對肝血管進行評價，如果超聲疑肝動脈狹窄，通常要進行肝血管造影。遺憾的是，對于肝移植患者，腹部超聲對診斷膽管狹窄并不具備足夠的敏感性(敏感度約為38% ～66%)[22]。膽管不擴張并不表明膽汁排出順暢[23]。膽管的直徑大小也不是肝移植術(shù)后患者隨訪或評價療效的一個可靠指標，因此腹部超聲結(jié)果的假陰性率較高。目前尚不清楚膽管遠端出現(xiàn)梗阻的情況下，為何肝移植術(shù)后供肝膽管的擴張度不如其它疾病所致的膽管梗阻，膽管周圍纖維化導(dǎo)致管壁較為僵硬可能是一個原因[24]。因此，如果高度懷疑膽管狹窄，即使腹部B超未發(fā)現(xiàn)膽管擴張，應(yīng)采用更為敏感的技術(shù)來排除膽管的狹窄或梗阻。

用锝99標記亞氨基二乙酸進行肝膽管閃爍掃描術(shù)發(fā)現(xiàn)膽管狹窄的敏感度為75%，特異性為100%，但不能進行治療而限制了它的臨床應(yīng)用[25，26]。膽管閃爍掃描術(shù)雖然在懷疑膽管狹窄時應(yīng)用較少，但仍是檢測膽漏的一種極佳手段。

如果臨床表現(xiàn)或腹部超聲提示膽管梗阻存在，應(yīng)進行膽管成像，它被認為是診斷膽道并發(fā)癥的重要手段。磁共振膽管成像(Magnetic Resonance Cholangio pancreatography，MRCP)診斷膽管并發(fā)癥可靠性已得到證實。對疑有膽道并發(fā)癥的64位患者的序貫分析中，以內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)作為參照標準，MRCP的敏感度為95%，陽性預(yù)測值為98%，總體準確率為95%[27]?，F(xiàn)在MRCP被認為是評價原位肝移植術(shù)后膽管并發(fā)癥的最理想的無創(chuàng)性檢查方法，不足是缺少治療價值，但對于ERCP和PTC檢查有高風(fēng)險的患者，MRCP是首選的方法。當術(shù)前診斷膽管狹窄的可能性大而且需要介入治療時，ERCP或經(jīng)皮經(jīng)肝膽管造影(percutaneous transhepatic cholangiography，PTC)就成為診療金標準。

選擇ERCP或PTC檢查，取決于膽管重建的類型、肝內(nèi)膽管擴張的程度、介入治療的可能性和醫(yī)生的經(jīng)驗。ERCP優(yōu)于PTC不僅因為ERCP更符合生理，而且創(chuàng)傷較小。在大多數(shù)醫(yī)療中心，ERCP是膽管對端吻合患者最佳的診斷和介入治療手段。PTC更常用于ERCP治療失敗或膽管空腸吻合患者。對于Roux-en-Y膽腸重建的患者，常規(guī)ERCP內(nèi)鏡很難插入到位。有經(jīng)驗者使用可調(diào)節(jié)硬度的結(jié)腸鏡、雙氣囊小腸鏡、單氣囊小腸鏡或螺旋外管往往能成功實施 ERCP[29～31]。

膽管吻合口狹窄的典型影像學(xué)表現(xiàn)為膽管吻合處薄、短、局限和孤立的狹窄。ALT術(shù)后1～2個月，由于術(shù)后水腫和炎癥反應(yīng)可能出現(xiàn)短暫的膽管吻合處狹窄[17]。

2.1.4 治療 近年來，ALT術(shù)后吻合口狹窄的治療從過去以外科手術(shù)為主轉(zhuǎn)向了內(nèi)鏡治療。經(jīng)皮肝穿的治療方法，雖然成功率達40% ～85%，但可能發(fā)生出血、膽漏等并發(fā)癥，被列為第二線治療方案[32]。外科手術(shù)重建吻合目前認為僅適用于內(nèi)鏡和經(jīng)皮肝穿治療失敗，面臨再次肝移植為最終選擇的患者[7，9，12，33]。

傳統(tǒng)上膽管吻合口狹窄的內(nèi)鏡治療包括以下幾個方面：首先通過插入導(dǎo)絲確認狹窄的開口，氣囊擴張狹窄以及隨后塑料支架置入。

單純氣囊擴張不置入支架治療膽管狹窄的成功率只有大約40%[34]。氣囊擴張聯(lián)合支架置入治療吻合口狹窄的成功率可達75%[34，35]。支架通常每3個月更換為更大口徑支架，防止支架堵塞、膽管炎和結(jié)石形成等并發(fā)癥。雙支架或多支架置入可提供最大的擴張直徑比單支架效果更好。在80%～90%患者，置入多根并排支架比單支架的治療成功率高[36～38]。大多數(shù)膽管吻合口狹窄患者需要多次的內(nèi)鏡治療，每3個月治療一次，每次采用6～10 mm氣囊擴張和7～10 Fr多支架置入，反復(fù)治療約12～24 個月[21，36，38]。每次內(nèi)鏡療程爭取置入更多的支架以達到最大的直徑。內(nèi)鏡治療通常在1年內(nèi)完成，平均需更換支架3～4次。

內(nèi)鏡治療尸肝移植膽管吻合口狹窄的長期成功率約為70%～100%，明顯高于活體肝移植術(shù)后膽管吻合口狹窄(成功率為 37% ～71%)[39～41]。如果吻合口狹窄得到適當?shù)膬?nèi)鏡治療，患者的遠期存活率和無吻合口狹窄的肝移植患者沒有明顯差別[10，42～44]。

因此，對端膽管吻合口狹窄，內(nèi)鏡是首選的治療方案。臨床實踐證明，如果需要多次內(nèi)鏡治療，則每次療程的間隔時間越短，治療成功所需總時間反而更少。最近有一些研究采用覆膜自膨式金屬支架治療膽管吻合口狹窄，從而減少支架更換次數(shù)，但遠期療效尚未明確。在極少數(shù)如內(nèi)鏡未能到達吻合口情況下，比如Roux-en-Y膽腸重建，可采用經(jīng)皮經(jīng)肝和內(nèi)鏡聯(lián)合的“會師”技術(shù)到達膽管樹[29，45]。當內(nèi)鏡和經(jīng)皮經(jīng)肝治療都失敗，則考慮外科手術(shù)以膽腸吻合的方式重建膽管。

2.1.5 內(nèi)鏡治療 內(nèi)鏡介入治療采用十二指腸鏡。膽管插管成功后，如果發(fā)現(xiàn)吻合處明顯的狹窄，造影劑通過障礙，可確認膽管吻合口狹窄。如果斑馬導(dǎo)絲能通過狹窄進入近端肝內(nèi)膽管，常規(guī)行內(nèi)鏡乳頭括約肌切開術(shù)或球囊擴張以便于支架置入。接著用4～10 mm的高壓氣囊擴張吻合口狹窄30～60秒。Soehendra膽道擴張導(dǎo)管或支架回收器有時也用來擴張吻合口狹窄。氣囊擴張后跨越狹窄置入7～10 Fr直或豬尾形的塑料支架。根據(jù)吻合口狹窄的不同特點：狹窄的位置、緊密的程度和是否成角，采用不同尺寸和形狀的塑料支架。例如：如果狹窄附近膽管有成角，直的支架容易移位，建議采用雙豬尾支架。

初次內(nèi)鏡治療結(jié)束后，每2～3個月進行一次ERCP評估狹窄的狀況和更換支架。一旦出現(xiàn)膽管炎或肝功能惡化，則ERCP應(yīng)提前進行。在ERCP隨訪中，支架回收采用圈套器或鼠齒鉗。用取石氣囊阻塞膽總管遠端造影如果吻合口管腔通暢，則治療停止。否則，球囊擴張和支架置入應(yīng)每隔2～3月重復(fù)進行直至狹窄解除。

2.1.6 預(yù)后評估 由于膽管吻合口狹窄容易復(fù)發(fā)，患者需要長期的監(jiān)測。吻合口狹窄如果在肝移植術(shù)后6個月出現(xiàn)，通常對短期(3～6月)的支架治療效果良好，復(fù)發(fā)率最低[17]?。吻合口狹窄的發(fā)生如果晚于原位肝移植術(shù)后6個月，則復(fù)發(fā)率高而且狹窄更緊密[32]。對于所有吻合口狹窄的患者，終生都要進行監(jiān)測，包括定期對肝臟酶學(xué)指標和影像學(xué)的評估。一項描述性研究報告：原位肝移植術(shù)后發(fā)生膽管狹窄的患者，首選氣囊擴張和塑料支架置入治療，術(shù)后復(fù)發(fā)率為18%，復(fù)發(fā)的平均時間為術(shù)后110天[46]，復(fù)發(fā)后患者對再次內(nèi)鏡治療的反應(yīng)良好[38]。

2.2 非吻合口狹窄

2.2.1 發(fā)病機理 非吻合口狹窄占原位肝移植術(shù)后膽管狹窄的10% ～25%，發(fā)生率為1% ～19%，通常是多發(fā)、長節(jié)段，分布廣、發(fā)生早于吻合口狹窄[6]。非吻合口狹窄系多因素因素所致，包括：缺血相關(guān)的損傷(有或無肝動脈血栓)，免疫誘導(dǎo)的損傷包括慢性膽管排異和膽鹽導(dǎo)致的細胞毒性損傷[5，7，12，14，43，47，48]。缺血和免疫反應(yīng)導(dǎo)致的膽管上皮損傷是誘發(fā)膽管非吻合口狹窄的主要因素。缺血損傷來源于動脈灌注不足、肝動脈血栓或其它形式的缺血如：供體心臟死亡后熱缺血損傷，給供者過多使用血管收縮劑，器官供者高齡或冷或熱缺血時間延長[7，10，49～51]。免疫損傷主要基于和非吻合口狹窄相關(guān)的ABO血型不匹配，基因編碼的多態(tài)性，以及受體在肝移植前罹患潛在的免疫相關(guān)疾病如：原發(fā)性硬化性膽管炎和免疫性肝炎[51]。

2.2.2 臨床表現(xiàn) 非吻合口狹窄的發(fā)生早于吻合口狹窄，平均時間為肝移植后3 ～6 月[12，48]。Buis等報道繼發(fā)于缺血的非吻合口狹窄發(fā)生于肝移植術(shù)后1年[51]，而1年后發(fā)生的非吻合口狹窄則多因免疫反應(yīng)所致。同吻合口狹窄類似，非吻合口狹窄常缺乏特殊的臨床表現(xiàn)[52]。

2.2.3 診斷 非吻合口狹窄的診斷方法和吻合口狹窄類似。非吻合口狹窄常發(fā)生于肝內(nèi)或肝外膽管吻合處的近端，可能累及肝門或肝內(nèi)膽管，引發(fā)類似于原發(fā)性硬化性膽管炎的膽管影像學(xué)表現(xiàn)。膽道淤泥可以積聚在吻合口近端形成鑄型結(jié)石[52]。甚至于膽管樹已經(jīng)被清理或充分引流的情況下膽泥還能迅速形成，這可能是因為缺血或免疫反應(yīng)導(dǎo)致膽管上皮損傷后不斷脫落所致[32]。

2.2.4 治療 非吻合口狹窄比吻合口狹窄治療更加困難，膽管炎并發(fā)癥更多，治療效果不樂觀。只有50%～75%患者對于氣囊擴張和支架置入內(nèi)鏡治療有效，相比之下，70% ～100%的吻合口狹窄患者對內(nèi)鏡治療的遠期反應(yīng)良好[10，12，21，43，44]。膽泥積聚堵塞支架從而導(dǎo)致非吻合口狹窄的治療困難，相比于吻合口狹窄，需要更多次數(shù)更長時間的內(nèi)鏡介入治療[12]。有研究表明，非吻合口狹窄對治療生效的平均時間為185天，而吻合口狹窄是67天[43]。而且，對非吻合口狹窄的治療并不能明顯改善肝臟生化指標[12]。

內(nèi)鏡治療非吻合口狹窄的過程包括清除膽泥、氣囊擴張所有可能到達的狹窄，并置入塑料支架(每3月更換一次)[48]。氣囊擴張所有的狹窄常有困難，因為非吻合口狹窄呈多點分布，多為二、三級肝內(nèi)膽管。另外，支架迅速堵塞引起的復(fù)發(fā)性膽管炎對于非吻合口狹窄的治療而言也是持續(xù)的挑戰(zhàn)。最終，缺血引起的彌漫性肝內(nèi)膽管狹窄會導(dǎo)致移植肝失功，大多數(shù)病例需要早期再次肝移植。因此，內(nèi)鏡也是治療非吻合口狹窄的首選方案，往往作為再次肝移植之前的過渡治療手段[53，54]。

2.2.5 預(yù)后評估 由于非吻合口狹窄容易復(fù)發(fā)，因此患者需要終生監(jiān)測。內(nèi)鏡治療后膽管炎并發(fā)癥較為常見，需要反復(fù)住院治療。更重要的是，非吻合口狹窄常導(dǎo)致供肝失效，30% ～50%患者需要再次肝移植或死于并發(fā)癥[12，19，21，48，55]。對于內(nèi)鏡和經(jīng)皮經(jīng)肝難治的膽管狹窄，最終需要外科手術(shù)重建膽管。膽管對端吻合口狹窄患者通常改為Roux-en-Y膽腸重建，對于已行膽腸重建的患者，則將膽管重新吻合于血供更好的區(qū)域[52]。

3 未來展望

未來ERCP技術(shù)的不斷創(chuàng)新會改變膽管狹窄的治療方式。對于吻合口狹窄、非吻合口狹窄和活體肝移植術(shù)后膽管狹窄，ERCP治療失敗的主要原因都在狹窄太緊密從而不能通過導(dǎo)絲及其它附件。使用新的管腔內(nèi)鏡技術(shù)可望有良好的應(yīng)用前景，比如波科公司的Spyclass直視系統(tǒng)，它能直接觀察膽管壁從而作為導(dǎo)絲通過嚴重狹窄的引導(dǎo)系統(tǒng)[32，56～58]。另外，新型的氣囊和支架將在改善膽管狹窄的內(nèi)鏡治療方面發(fā)揮重大作用。初步證據(jù)表明周圍帶銳邊的氣囊治療膽管狹窄更有效[59]。塑料支架和導(dǎo)管目前堵塞的風(fēng)險大。應(yīng)用大口徑開放網(wǎng)眼的金屬支架和部分覆膜金屬支架雖然能減少狹窄的復(fù)發(fā)保持管腔通暢，但傳統(tǒng)金屬支架經(jīng)常會發(fā)生堵塞、結(jié)石形成、上皮增生，而且外科手術(shù)撤除支架困難。這些弱點限制了傳統(tǒng)金屬支架在良性膽管狹窄的應(yīng)用。新的可回收的全覆膜金屬支架對于膽管狹窄的患者提供了另一種潛在治療選擇，它比塑料支架更能延長通暢時間[5]。未來可吸收的支架會應(yīng)用于肝移植術(shù)后膽管狹窄的治療，生物降解前可留置數(shù)個月之久[60，61]。這些新的發(fā)明提供了一次性內(nèi)鏡治療膽管狹窄的可能，遠強于現(xiàn)在的重復(fù)治療，能大大提高患者的生存質(zhì)量。

4 總結(jié)

過去二十年來肝移植術(shù)后膽管并發(fā)癥的治療發(fā)生了很大變化。一改過去傳統(tǒng)的外科手術(shù)治療，現(xiàn)代內(nèi)鏡在治療肝移植術(shù)后吻合口狹窄上發(fā)揮了重要作用。目前推薦的內(nèi)鏡治療方法是反復(fù)漸進式擴張狹窄和多支架置入，特別是吻合口狹窄。經(jīng)皮經(jīng)肝途徑和外科手術(shù)僅限于內(nèi)鏡治療失敗、肝內(nèi)多發(fā)狹窄和Roux-en-Y膽腸吻合術(shù)后患者。既使是Rouxen-Y膽腸重建患者，隨著小腸鏡技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡治療的成功率也明顯上升。我們希望在不久的將來，隨著新式內(nèi)鏡和支架材料的不斷更新，加之擴張技術(shù)的改進，如自膨式擴張器和漸進式擴張技術(shù)，內(nèi)鏡治療會真正讓肝移植術(shù)后膽管狹窄患者如釋重負。

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