非那雄胺對(duì)TURP術(shù)中出血影響及其機(jī)制的Meta分析

宗煥濤，彭曉霞，楊稱稱，張 勇*

(1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，北京 100050;2首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與家庭醫(yī)學(xué)學(xué)院)

良性前列腺增生癥(BPH)為老年男性常見病，經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(TURP)是有效的治療方法，已經(jīng)廣泛用于臨床。術(shù)中出血是TURP的并發(fā)癥之一。有研究發(fā)現(xiàn)，非那雄胺能夠降低TURP術(shù)中出血［1］，但是其確切效果及可能機(jī)制尚存在爭議［2～4］。2010年9～12月，我們應(yīng)用Meta分析的方法對(duì)國內(nèi)外已經(jīng)發(fā)表的有關(guān)非那雄胺對(duì)術(shù)中出血影響及相關(guān)機(jī)制的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)進(jìn)行綜合定量評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型:國內(nèi)外已經(jīng)發(fā)表的有關(guān)術(shù)前口服非那雄胺對(duì)TURP術(shù)中出血影響及其相關(guān)機(jī)制的RCT，并對(duì)已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)追蹤，語種限定為英文和中文。②研究對(duì)象:經(jīng)臨床確診為BPH，術(shù)前口服非那雄胺，并行TURP治療，且術(shù)后病理證實(shí)為BPH。③干預(yù)措施:實(shí)驗(yàn)組術(shù)前口服非那雄胺，對(duì)照組術(shù)前不予處理或口服安慰劑。④觀察指標(biāo):術(shù)中出血總量，術(shù)中切除每克前列腺的出血量，切除前列腺組織的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)水平和切除前列腺組織的微血管密度(MVD)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非RCT;無對(duì)照組研究;非英文及中文研究;全文無法獲取的研究;動(dòng)物試驗(yàn);提供的數(shù)據(jù)不全，無法行Meta分析的研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索方法 ①計(jì)算機(jī)檢索:MEDLINE(1966～2010)、EMbase(1974～2010)、萬方(1982～2010)、CNKI(1979 ～2010)、Sinomed(1980 ～2010)。②手工檢索:國內(nèi)相關(guān)雜志(截止2010年12月):《中華泌尿外科雜志》，《臨床泌尿外科雜志》，《中華男科學(xué)雜志》，《中國男科學(xué)雜志》，《中華外科雜志》，《中華醫(yī)學(xué)雜志》。③檢索詞:英文為 finasteride;TURP;bleeding;vascular endothelial growth factor;microvessel density;randomized controlled trial。中文為非那雄胺;隨機(jī)對(duì)照;經(jīng)尿道前列腺電切;出血;血管內(nèi)皮生長因子;微血管密度。

1.4 研究方法

1.4.1 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 根據(jù)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。由2名評(píng)價(jià)員(宗煥濤和彭曉霞)分別對(duì)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和數(shù)據(jù)的提取，并將結(jié)果交叉核對(duì)，意見有分歧時(shí)通過討論解決或由第三者(張勇)裁決。對(duì)缺乏的數(shù)據(jù)與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

1.4.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)，主要從隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法的應(yīng)用、失訪、是否應(yīng)用意向處理分析等方面評(píng)價(jià)各項(xiàng)研究的質(zhì)量，并將RCT的質(zhì)量分為A、B、C 3個(gè)等級(jí)。

1.4.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的統(tǒng)計(jì)軟件RevMan5.0.25完成Meta分析。Meta分析結(jié)果以森林圖表示。潛在發(fā)表偏倚以“倒漏斗圖”作定性評(píng)估，并以SAS軟件進(jìn)行Egger’s檢驗(yàn)及Macaskill’s作定量評(píng)估，α =0.1。

2 結(jié)果

2.1 篩選結(jié)果 最終 13 個(gè) RCT［2～14］，包括 1050例研究對(duì)象(非那雄胺組520例、對(duì)照組530例)納入Meta分析?！暗孤┒穲D”及 Egger’s檢驗(yàn)(P=0.5147)、Macaskills檢驗(yàn)(P=0.8716)均顯示該研究沒有發(fā)表偏倚存在。13項(xiàng)研究中分別有4項(xiàng)研究和2項(xiàng)研究對(duì)隨機(jī)方法和分配隱藏做了相應(yīng)描述，有2項(xiàng)單盲和2項(xiàng)雙盲隨機(jī)研究，余研究未采用盲法，所有研究均未采用意向處理分析，無多中心RCT。RCT質(zhì)量為B級(jí)4個(gè)，C級(jí)9個(gè)。

2.2 非那雄胺對(duì)TURP術(shù)中出血影響的分析

2.2.1 總出血量 7 項(xiàng)研究［4～10］納入分析，研究間存在異質(zhì)性(P=0.02)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。均數(shù)差為 -77.14，95%CI為 -106.98 ～ -47.29，Z=5.07，P ＜0.01。提示非那雄胺組總出血量明顯低于對(duì)照組。

2.2.2 切除每克前列腺組織出血量 7項(xiàng)研究［4～10］納入分析，研究間存在異質(zhì)性(P＜0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并后均數(shù)差為-3.41，95%CI為-5.03～ -1.79，Z=4.11，P ＜0.01。提示非那雄胺治療組每切除1 g前列腺的出血量明顯少于對(duì)照組。

2.3 影響術(shù)中出血的可能機(jī)制

2.3.1 前列腺組織 MVD 6 項(xiàng)研究［4，6，7，12～14］納入分析，各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(P=0.11)，采用固定效應(yīng)模型。均數(shù)差為 -9.90，95%CI為 -11.01～-8.79，Z=17.53，P ＜0.01。提示非那雄胺組切除前列腺組織中MVD顯著低于對(duì)照組。

2.3.2 前列腺組織中 VEGF 水平 3 項(xiàng)研究［4，6，7］納入分析，各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(P=0.10)，采用固定效應(yīng)模型。均數(shù)差為 -109.85，95%CI為-121.47 ～ -98.23，Z=18.53，P ＜ 0.01。提示非那雄胺組切除前列腺組織中VEGF表達(dá)較對(duì)照組明顯降低。

3 討論

術(shù)中出血作為TURP常見的并發(fā)癥，影響患者的預(yù)后，特別是大量出血，不僅提高了手術(shù)輸血的比例，而且增加了出現(xiàn)心、腦、肺等重要臟器并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。如何減少TURP術(shù)中出血是泌尿外科醫(yī)生所關(guān)注的問題。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)前口服非那雄胺能夠顯著減少TURP術(shù)中出血總量和切除每克前列腺組織的平均出血量，提示術(shù)前口服非那雄胺減少TURP術(shù)中出血的療效是確定的。參照文獻(xiàn)報(bào)道［5，6，12］，我們推薦為了減少TURP術(shù)中出血，可以在術(shù)前口服非那雄胺持續(xù)2～4周(1次/d，每次5 mg)。

VEGF是一種多功能細(xì)胞因子，可以作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞刺激血管生成，VEGF表達(dá)水平的下降提示前列腺組織的血管生成減少。研究結(jié)果中，術(shù)前口服非那雄胺使前列腺組織的MVD下降提示BPH患者的前列腺新生血管明顯減少也佐證了這一點(diǎn)。另外，有關(guān)研究表明，VEGF是一種雄激素依賴性生長因子，受雄激素的正向調(diào)節(jié)，可以隨著雄激素水平的增加而表達(dá)增加。故此推測，非那雄胺在阻止睪酮轉(zhuǎn)換為雙氫睪酮，降低患者體內(nèi)雙氫睪酮水平的同時(shí)，發(fā)揮了降低VEGF表達(dá)水平的作用，減少了BPH患者前列腺組織中新生血管的生成，可能是術(shù)前口服非那雄胺減少TURP術(shù)中出血的機(jī)制。

［1］Crea G，Sanfilippo G，Anastasi G，et al.Pre-surgical finasteride therapy in patients treated endoscopically for benign prostatic hyperplasia［J］.Urol Int，2005，74(1):51-53.

［2］Lekas AG，Lazaris AC，Chrisofos M，et al.Finasteride effects on hypoxia and angiogenetic markers in benign prostatic hyperplasia［J］.Urology，2006，68(2):436-441.

［3］Lund L，Ernst-Jensen KM，T?rring N，et al.Impact of finasteride treatment on perioperative bleeding before transurethral resection of the prostate:a prospective randomized study ［J］.Scand J Urol Nephrol，2005，39(2):160-162.

［4］Sandfeldt L，Bailey DM，Hahn RG.Blood loss during transurethral resection of the prostate after 3 months of treatment with finasteride［J］.Urology，2001，58(6):972-976.

［5］?zdal ?L，?zden C，Benli K，et al.Effect of short-term finasteride therapy on peroperative bleeding in patients who were candidates for transurethral resection of the prostate(TUR-P):a randomized controlled study［J］.Prostate Cancer P D，2005，8(3):215-218.

［6］劉孝東，楊宇如，盧一平，等.非那雄胺減少TURP術(shù)中出血的機(jī)理研究［J］.中華泌尿外科雜志，2003，24(10):694-696.

［7］李恭會(huì)，何正富，余大敏，等.非那雄胺對(duì)經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)中出血和沖洗液吸收影響的定量性研究［J］.浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2004，33(3):258-260.

［8］李祖廣，孫秀玲.非那雄胺療程對(duì)良性前列腺增生組織中VEGF表達(dá)及MVD計(jì)數(shù)影響的變化［J］.濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，31(6):452-454.

［9］施朝齡，常喜華，王金國，等.短期大劑量應(yīng)用非那雄胺對(duì)經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)術(shù)中出血量的影響［J］.中國老年學(xué)雜志，2007，27(20):2001-2003.

［10］史存明，肖赟，胡鄭根，等.經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)圍手術(shù)期服用非那雄胺的臨床價(jià)值［J］.中外醫(yī)療，2009，28(32):88-89.

［11］Berardinis ED，Antonini G，Busetto GM，et al.Reduced intraoperative bleeding during transurethral resection of the prostate:evaluation of finasteride，vascular endothelial growth factor，and CD34［J］.Current Prostate Reports，2005，6(3):123-127.

［12］Donohue JF，Hayne D，Karnik U，et al.Randomized，placebo controlled trial showing that finasteride reduces prostatic vascularity rapidly within 2 weeks［J］.BJU Int，2005，96(9):1319-1322.

［13］Memis A，Ozden C，Ozdal OL，et al.Effect of finasteride treatment on suburethral prostatic microvessel density in patients with hematuria related to benign prostate hyperplasia ［J］.Urol Int，2008，80(2):177-180.

［14］H?ggstr?m S，T?rring N，M?ller K，et al.Effects of finasteride on vascular endothelial growth factor ［J］.Scand J Urol Nephrol，2002，36(3):182-187.