ATRA、ATO聯(lián)合小劑量 HHT治療急性早幼粒細(xì)胞白血病療效觀察

劉 艷，趙洪國

(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東青島 266003)

急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)是具有獨(dú)特生物學(xué)和臨床特征的急性髓系白血病(AML)，近年來其分子學(xué)發(fā)病機(jī)制逐漸被闡明，治療策略不斷完善。目前對(duì)于初診 APL病例臨床推薦的治療方案包括全反式維甲酸(ATRA)、三氧化二砷(ATO)聯(lián)合蒽環(huán)類藥物的誘導(dǎo)治療及緩解后以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的鞏固治療。高三尖杉酯堿(HHT)是我國學(xué)者從粗榧屬植物中提取的生物堿，具有白血病細(xì)胞毒作用及誘導(dǎo)分化和促凋亡的作用[1]。 2007年 10月 ～2010年 6月，我們嘗試采用 ATRA、ATO聯(lián)合小劑量 HHT誘導(dǎo)治療及緩解后以 HA為鞏固治療方案治療 APL，近期療效滿意?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 初診 APL患者 24例，年齡均 ＜65歲。均按 FAB(法、美、英協(xié)作組)及 MICM(細(xì)胞形態(tài)學(xué) +免疫分型 +細(xì)胞遺傳學(xué) +分子生物學(xué)分型)標(biāo)準(zhǔn)確診。體能狀況良好(ECOG指數(shù) 0～1)，無嚴(yán)重肝、腎疾病，亦無嚴(yán)重感染征象。初診時(shí)均行細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)(PML/RARα)檢測(cè)，其中 PML/RARa融合基因陽性 23例。將 24例患者隨機(jī)分為兩組，觀察組 13例，中位年齡35(16～62)歲。對(duì)照組 11例，中位年齡 34(15～59)歲。兩組一般資料及病情有可比性。

1.2 治療方法 ①誘導(dǎo)治療:兩組均于形態(tài)學(xué)診斷后予 ATRA+ATO誘導(dǎo)治療，同時(shí)待細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)診斷證實(shí)。ATRA用量為口服 45 mg/(m2?d);0.1%ATO注射液 10 mg用 5%濃度葡萄糖500 ml稀釋后每日滴注 1次，每次持續(xù) 3～4 h，連續(xù)用藥，直至形態(tài)學(xué)檢查提示CR。ATRA+ATO治療開始后第 3天觀察組靜脈滴注HHT 2 mg/d，連用 7～10 d;對(duì)照組靜脈滴注 NR 45 mg/(m2?d)，共 3d。 ②鞏固治療:兩組誘導(dǎo)治療結(jié)束時(shí)接受細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查，確定完全緩解(CR)時(shí)予鞏固治療:觀察組采用 HA方案化療:靜脈滴注 HHT 2.5 mg/(m2?d)、Ara-C 100 mg/(m2? d)，第 1～7天;對(duì)照組采用 DA方案化療:靜脈滴注 DNR 45 mg/(m2? d)、第 1～3天，Ara-C 100 mg/(m2? d)、第 1～7天。血象恢復(fù)后(約療程結(jié)束后 21 d)行細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查，可重復(fù)前一療程方案。③中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防:誘導(dǎo)治療結(jié)束前不行腰穿檢查，誘導(dǎo)緩解后及每個(gè)鞏固療程前常規(guī)行腦脊液檢查，并緩慢鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(MTX)10 mg、Ara-C 50 mg、地塞米松 5 mg。應(yīng)用成分輸血使血紅蛋白 ＞70 g/L、血小板計(jì)數(shù) ＞20×109/L，凝血指標(biāo)異常及 DIC時(shí)輸注新鮮冷凍血漿。

1.3 療效觀察 中位隨訪時(shí)間為 25(1～72)周，根據(jù)張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]評(píng)價(jià)療效。誘導(dǎo)治療及鞏固治療結(jié)束時(shí)行骨髓檢查計(jì)算PML/RARa融合基因轉(zhuǎn)陰率;觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況;比較兩組成分輸血情況及治療費(fèi)用。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS14.0軟件。組間均數(shù)比較采用 t檢驗(yàn)，率的比較采用 χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組誘導(dǎo)治療后 25～40(31.1±4.7)d均獲 CR(100%);對(duì)照組除 1例于確診后24 h時(shí)死于顱內(nèi)出血外，其余患者 27～44(34±5.5)d獲 CR(90.9%)，兩組 CR率及獲 CR所需時(shí)間比較均無顯著差異。

2.2 融合基因轉(zhuǎn)陰率 誘導(dǎo)治療結(jié)束時(shí)觀察組及對(duì)照組 PML/RARa融合基因轉(zhuǎn)陰率分別為 69.2%(8/13)、60%(6/10);鞏固治療后分別為 100%(13/13)、90%(9/10)，兩組比較均無顯著差異。對(duì)照組 1例鞏固治療 2個(gè)療程后融合基因仍為陽性者靜脈滴注ATO 10 mg/d共 28 d，并于療程第 4～10天加用 HHT 4 mg/d，療程結(jié)束后融合基因轉(zhuǎn)為陰性。

2.3 不良反應(yīng) ①高白細(xì)胞反應(yīng)和分化綜合征。誘導(dǎo)治療中觀察組和對(duì)照組白細(xì)胞高峰均值分別為22.26(3.01～89.16)×109/L和 20.28(2.69～69.37)×109/L，分別出現(xiàn)于治療后 14(1～26)d和12(1～32)d，P均 ＞0.05。觀察組及對(duì)照組分別有1例出現(xiàn)分化綜合征 。②白細(xì)胞減少和感染。誘導(dǎo)治療期間觀察組及對(duì)照組分別 2例(15.38%)、4例(40%)出現(xiàn)敗血癥(P＜0.05)，均經(jīng)敏感抗生素治療后感染獲得控制。鞏固治療期間，觀察組及對(duì)照組外周血中性粒細(xì)胞缺乏中位時(shí)間分別 11(7～15)d和 9.5(6～10)d，P＞0.05;分別有 6例(46.15%)、4例(40%)出現(xiàn)繼發(fā)感染癥狀，以肺部感染及皮膚黏膜感染為主，經(jīng)敏感抗生素治療后感染獲得控制。③非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。誘導(dǎo)緩解期間，觀察組及對(duì)照組分別有 6例(46.1%)、5例(50.0%)出現(xiàn)肝功能異常，P＞0.05;療程中兩組均未出現(xiàn)心臟及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

2.4 成分輸血情況 治療期間觀察組及對(duì)照組輸注新鮮冷凍血漿總量分別為(970±808)、(1 100±981)ml，P＞0.05;輸注血小板懸液總量分別為(28±16.2)、(67±45.8)U，P＜0.05。

2.5 治療費(fèi)用 觀察組及對(duì)照組醫(yī)療費(fèi)用分別為(19 314±5 060)、(28 335±13 764)元，P＜0.05。

3 討論

APL患者最嚴(yán)重的臨床特征為出血傾向，其機(jī)理為血小板明顯減少;早幼粒細(xì)胞顆粒含有的大量促凝物質(zhì)釋放后激活纖溶酶原，誘發(fā)及加重 DIC。近年來ATRA用于 APL的誘導(dǎo)治療，研究顯示其應(yīng)用后 48 h患者凝血異常即可獲得部分糾正[3]，從而大大減少了 APL誘導(dǎo)治療中因出血導(dǎo)致的早期死亡(本研究24例患者，早期死亡僅 1例)。但研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用 ATRA的 DFS(無病生存率)維持時(shí)間較短，且存在高白細(xì)胞反應(yīng)和分化綜合征，亦影響治療效果。此后國外多個(gè)研究組先后嘗試 ATRA聯(lián)合細(xì)胞毒藥物化療或序貫化療，證實(shí)ATRA聯(lián)合蒽環(huán)類藥物治療可提高 CR率、降低復(fù)發(fā)率[4，5]。這一研究結(jié)果促使 NCCN于 2006AML治療指南中將 ATRA加蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)作為 APL的推薦治療方案并應(yīng)用至今。

我國自 20世紀(jì) 90年代后期開始將 ATO用于復(fù)發(fā)難治的 APL患者，21世紀(jì)初逐步在初治的 APL中開展以 ATO為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療[6]，2004年以來 ATO廣泛應(yīng)用于臨床。近年來有不少研究采用 ATRA+ATO聯(lián)合蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)治療 APL，取得較好效果(CR率 94.6%～96.9%)，達(dá)到 CR所需時(shí)間較單用ATRA組明顯縮短，亦大大降低了高白細(xì)胞反應(yīng)和維甲酸綜合征的發(fā)生率。但蒽環(huán)類藥物對(duì)骨髓的抑制較重，導(dǎo)致血制品輸注較多，感染和使用抗生素的頻率較高，因而治療費(fèi)用相對(duì)較高。因此，尋找和采用成本—效果最佳的治療方案可能是解決這些問題并使我國 APL整體治愈率提高的重要途徑之一。

文獻(xiàn)報(bào)道，單用 ATRA、單用 ATO、ATRA+ATO聯(lián)合治療 APL的緩解率達(dá) 85%～95%。獲 CR時(shí)間 ATRA組為 (44.5±15.6)d[7]，ATO組為(30.3士 7.4)d[6]，ATRA+ATO組為(25.3±3.9)d[8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組及對(duì)照組緩解率及獲 CR所需時(shí)間、融合基因轉(zhuǎn)陰率及不良反應(yīng)發(fā)生率均無明顯差異，但誘導(dǎo)治療期間觀察組輸注血小板懸液總量、敗血癥發(fā)生率及治療所需的費(fèi)用均明顯低于對(duì)照組。證實(shí)小劑量 HHT聯(lián)合 ATRA及 ATO治療APL的療效確切;其用于新診斷的 APL患者，不僅可取得分子生物學(xué)緩解，且不增加并發(fā)癥發(fā)生率，患者依從性好，治療費(fèi)用低。本研究結(jié)果雖令人鼓舞，但需擴(kuò)大病例數(shù)量加以驗(yàn)證。

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