鮮紅斑痣的病因及激光治療方法研究進(jìn)展

彭黎軍，郎育紅

鮮紅斑痣也稱為葡萄酒色痣，是一種毛細(xì)血管畸形，好發(fā)于面頸部的粉紅色到紫紅色斑，部分患者的皮損隨著年齡的增長皮損可逐漸發(fā)展，顏色加深、皮損增厚，甚至形成結(jié)節(jié)，嚴(yán)重影響患者的生理和心理健康。鮮紅斑痣通常無自發(fā)消退的傾向，迄今為止鮮紅斑痣的確切病因尚不清楚，可能與神經(jīng)、血管、細(xì)胞因子、基因等因素有關(guān)。傳統(tǒng)治療方法包括硬化劑注射、手術(shù)切除、冷凍、放射治療等，這些方法療效有限，易產(chǎn)生瘢痕、色素改變等并發(fā)癥。隨著激光醫(yī)學(xué)的發(fā)展，先后有多種激光設(shè)備成為其治療的主要方式?，F(xiàn)綜述如下。

1 病 因

1.1 神經(jīng)因素 鮮紅斑痣易出現(xiàn)在三又神經(jīng)、頸神經(jīng)和脊神經(jīng)的分布區(qū)域，且分布在三叉神經(jīng)眼支的鮮紅斑痣更易合并神經(jīng)和眼部癥狀，提示鮮紅斑痣的發(fā)病原因可能與神經(jīng)相關(guān)[1]。Smoller等[2]比較正常皮膚和鮮紅斑痣皮損處的神經(jīng)分布情況，結(jié)果顯示鮮紅斑痣皮損中只有17%的血管周圍有神經(jīng)分布，而正常皮膚中有75%的血管周圍有神經(jīng)分布，鮮紅斑痣皮損中神經(jīng)密度顯著下降，血管/神經(jīng)比例顯著升高。

神經(jīng)支配對保持血管的緊張性十分重要，神經(jīng)支配減少導(dǎo)致神經(jīng)對血管的調(diào)節(jié)功能降低，在灌注壓的作用下，血管會逐漸擴(kuò)張。神經(jīng)/皮膚面積比例越低，血管擴(kuò)張越明顯[2]。鮮紅斑痣是進(jìn)行性血管擴(kuò)張性的疾病，隨著血管的擴(kuò)張，局部血流減少及組織慢性缺血加重，可以使得局部神經(jīng)進(jìn)一步減少。組織缺血缺氧，使得局部組織重建，可能是鮮紅斑痣隨著年齡的增長逐漸發(fā)展，由不太明顯的粉紅色斑點逐漸變?yōu)樽霞t色的斑塊甚至結(jié)節(jié)的原因。有學(xué)者認(rèn)為，血管周圍減少的神經(jīng)纖維主要是交感神經(jīng)[3]。交感神經(jīng)是腎上腺素能的神經(jīng)纖維，主要作用是收縮血管。Rosen等[4]認(rèn)為在胚胎發(fā)育過程中由于交感神經(jīng)成熟障礙導(dǎo)致其分布的減少。但Rydh等[5]報道皮損處不僅交感神經(jīng)纖維減少，感覺神經(jīng)纖維也減少。自主神經(jīng)的發(fā)展可以影響感覺神經(jīng)的發(fā)展，因此，在自主神經(jīng)纖維缺乏的鮮紅斑痣中感覺神經(jīng)纖維也可能減少。

1.2 血管因素 鮮紅斑痣的組織病理學(xué)顯示，真皮上部血管叢異常，擴(kuò)張的血管主要在真皮淺層0.8 mm處，其上的表皮正常。有的學(xué)者認(rèn)為，血管壁的異常導(dǎo)致血管擴(kuò)張。但Finley等[6]對血管壁的3種重要成分：Ⅷ因子相關(guān)抗原、纖維連接蛋白及膠原基底膜蛋白做了免疫熒光檢查，其結(jié)果并不支持這一推測，該研究的結(jié)果卻顯示真皮血管的擴(kuò)張可能與血管失去周圍的支持結(jié)構(gòu)有關(guān)。

血管胚胎學(xué)的研究對鮮紅斑痣的病因也有一些啟示，外胚層發(fā)育為面部上層皮膚、頂枕部大腦和軟腦膜以及眼球，在妊娠第4～8周如果胚胎發(fā)育不良，可以導(dǎo)致面部、軟腦膜和脈絡(luò)膜的血管畸形，如果胚胎受累部位不同，臨床可以單獨表現(xiàn)為鮮紅斑痣。

1.3 細(xì)胞因子因素 正常血管的形成是在內(nèi)皮細(xì)胞、周皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞復(fù)雜而精確的相互作用下才完成的。內(nèi)皮細(xì)胞通過血小板衍生的生長因子、肝素結(jié)合的生長因子等召集間質(zhì)細(xì)胞，它們又是周皮細(xì)胞潛在的增殖刺激因子，間質(zhì)細(xì)胞可以表達(dá)周皮細(xì)胞標(biāo)記。因此，這些因子的異常會導(dǎo)致血管形成異常。

Vural等[7]研究發(fā)現(xiàn)鮮紅斑痣中血管內(nèi)皮生長因子和其受體表達(dá)都增加。因此有學(xué)者提出用血管內(nèi)皮生長因子受體阻斷劑有可能治療那些對脈沖染料激光治療抵抗的患者[8]。Marler等[9]觀察發(fā)現(xiàn)，在血管瘤和血管畸形患者尿中的金屬蛋白酶和基本成纖維生長因子都較正常人升高，尚不清楚這些結(jié)果是否與鮮紅斑痣皮損最終逐漸增厚并出現(xiàn)結(jié)節(jié)相關(guān)。降鈣素基因相關(guān)肽和P物質(zhì)均為周圍神經(jīng)產(chǎn)生的神經(jīng)肽，前者可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞生長，后者可以刺激平滑肌細(xì)胞生長。缺乏神經(jīng)支配的鮮紅斑痣也相應(yīng)的缺乏這些可以刺激血管生長的神經(jīng)營養(yǎng)因子，因此，神經(jīng)營養(yǎng)因子的缺乏也是導(dǎo)致鮮紅斑痣的病因之一。依據(jù)目前資料，尚不能證實這些細(xì)胞因子的異常變化是鮮紅斑痣的病因，還是鮮紅斑痣發(fā)展過程中的一種代償性結(jié)果，或者是神經(jīng)血管異常變化過程中的一種病理生理學(xué)的改變。

1.4 基因因素 大部分鮮紅斑痣是散發(fā)的，但也有一些表現(xiàn)為家族聚集性。其遺傳方式符合常染色體顯性遺傳。因此考慮鮮紅斑痣也是一種遺傳病。目前對基因的研究主要是與神經(jīng)相關(guān)的基因。引起家族性鮮紅斑痣的基因中包含一系列神經(jīng)相關(guān)的基因，這些基因的缺陷導(dǎo)致血管周圍的神經(jīng)分布減少，與 Smoller等[2]的發(fā)現(xiàn)是一致的。RASA1（RAS p21 protein activator-1）基因編碼RAS p21蛋白激活物1，對內(nèi)皮細(xì)胞形成有序網(wǎng)絡(luò)并引導(dǎo)細(xì)胞的運動方向至關(guān)重要。因此這種蛋白的突變會導(dǎo)致胚胎不能形成正常的血管。Hershkovitz等[10]通過對表現(xiàn)為家族性的鮮紅斑痣的家系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)RASA1基因突變。然而RASAI基因突變并不是鮮紅斑痣所特有的，它的突變會導(dǎo)致一個血管相關(guān)的疾病譜，包括動靜脈漏、動脈畸形等，對此基因缺陷所致的鮮紅斑痣需要更多的探討。Lin等[11]研究表明，敲除肌原細(xì)胞增強(qiáng)因子 （myoeyte enhancer factor，MEF）2C基因的小鼠會出現(xiàn)血管畸形。內(nèi)皮細(xì)胞可以分化但是不能形成正常的血管叢。突變的胚胎中，內(nèi)皮細(xì)胞周圍的支持細(xì)胞不能正常分化。Bi等[12]研究發(fā)現(xiàn)，MEF2C缺陷的小鼠大血管內(nèi)腔異常，毛細(xì)血管減少，其所致的畸形與血管內(nèi)皮生長因子的異常導(dǎo)致的血管畸形相似。Maiti等[13]發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子是通過轉(zhuǎn)錄因子MEF2來調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞生長發(fā)育的。

1.5 獲得性因素 獲得性鮮紅斑痣的患者出生時表現(xiàn)正常，兒童期或者成年后出現(xiàn)。獲得性鮮紅斑痣的臨床表現(xiàn)和組織學(xué)表現(xiàn)與先天性的鮮紅斑痣一致。但是獲得性鮮紅斑痣發(fā)生較晚，也較少見。外傷是獲得性鮮紅斑痣的最常見誘因。創(chuàng)傷引起間質(zhì)成分減少，血管周圍支持成分的減少導(dǎo)致血管擴(kuò)張。真皮膠原等支持成分減少可進(jìn)一步引起交感神經(jīng)的減少。明顯外傷的情況下也可以出現(xiàn)獲得性鮮紅斑痣。鮮紅斑痣可以是一組臨床癥狀的表現(xiàn)之一。當(dāng)合并同側(cè)腦、腦膜或者眼部血管畸形時稱為Sturge-Weber綜合征；當(dāng)合并靜脈曲張、靜脈發(fā)育不全、肢體肥大時被稱為Klippe1-Trenaunay綜合征。鮮紅斑痣也可以是某種疾病的特殊臨床表現(xiàn)。Toll等[14]報道1例臨床表現(xiàn)為鮮紅斑痣，但最后證實為小汗腺血管瘤性錯構(gòu)瘤。

2 激光治療方法

2.1 光動力療法 光動力療法（photodynamic therapy，PDT），原稱光輻射療法（photoradiation therapy，PRT）、光化學(xué)療法（photochemical therapy，PCT），它是利用光動力反應(yīng)進(jìn)行疾病診斷和治療的一種新技術(shù)，形成于20世紀(jì)70年代后期。目前，PDT己成為國內(nèi)一些醫(yī)院微靜脈畸形的首選治療方法。當(dāng)體內(nèi)注入光敏劑后，迅速被血管內(nèi)皮細(xì)胞吸收，其吸收速度與濃度遠(yuǎn)高于正常皮膚組織細(xì)胞，這兩種組織光敏劑含量的差異（濃度差和時間差）即光敏劑的組織吸收特性，光敏劑經(jīng)激光（或其它光源）激勵后產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物如單態(tài)氧、自由基等具有細(xì)胞殺傷作用，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，管壁破壞，組織機(jī)化后毛細(xì)血管閉鎖，病變退色。光動力療法具有雙重選擇性，皮膚表皮層無血管，故雖能被激光穿透但無光敏劑分布，真皮深層有血管分布，可以吸收光敏劑但激光作用達(dá)不到其深度，而真皮淺層血管既能被激光穿透又能優(yōu)先吸收光敏劑，這決定了光動力療法作用的靶部位在微靜脈畸形病變血管所在的真皮淺層。

目前，國內(nèi)應(yīng)用于微靜脈畸形實驗研究及臨床治療的光敏劑主要有血卟啉衍生物單環(huán)酸A（benz0porphyrinderivative monoacid ring A，BPD-MA）、癌光啉（PSD-007）、5-氨基酮戊酸 （5-aminolevulinic acid，5-ALA）、 血 卟 啉 單 甲 醚（hematoporphyrin monomethyl ether，HMME）、 竹紅菌素等。應(yīng)用較多的激光器有脈沖染料585nm激光器、銅蒸汽激光器、KTP（倍頻 Nd：YAG532 nm）激光器等。2000 年以來，半導(dǎo)體激光器及其泵浦的固體激光器發(fā)展迅速，它只需單相電和風(fēng)冷卻，體積小、耗電低、使用方便，大有取代其它激光器的可能。國內(nèi)對光敏劑的研究資料表明，與HpD-POT相比，HMⅥE-PDT具有反應(yīng)輕、愈合快、不良反應(yīng)少、安全度大、避光期短、色素沉著輕、護(hù)理容易、重復(fù)治療間隔期短的優(yōu)點。也有研究表明，治療3個療程后，PSD-007組的患者完全治愈率為33.3%，明顯高出HMME組的6.7%，顯效率前者為100%，而后者僅為80%[15]。故PSD-007作為光敏劑的光動力學(xué)療法的療效優(yōu)于HMME-POT。但不足之處是PSD-007為復(fù)雜的卟啉混合物，純度不夠，組成不定，結(jié)構(gòu)尚有爭議；作用光譜不理想，對630 nm的紅光吸收較差，組織穿透能力較差；給藥至光照的時間間隔長；排泄緩慢，易發(fā)生光毒反應(yīng)，用藥后需避光1～3個月。有報道接受5-氨基酮戊酸光動力（ALA-POT）治療的患者僅需要短時間避光，無明顯副作用[16]。對粉紅型療效較好，基本上一次即可獲得滿意的療效，對于增厚型療效較差。

1992年，顧瑛等報道應(yīng)用氬離子激光光動力治療PWS取得了較滿意的療效。周國瑜等[17]在488 nm波長氬激光與混合氬激光光動力比較研究的基礎(chǔ)上，提出“光敏劑與激光匹配理論”，選擇與光敏劑PsD-007吸收峰對應(yīng)的413 nm波長的氪激光，旨在提高光動力效應(yīng)，降低激光照射的功率密度，以減少由熱效應(yīng)造成的皮膚損傷。應(yīng)用氪激光開展光動力治療微靜脈畸形538例，平均4～8個療程，285例病灶消除率≥75%，231例病灶消除率50%～74%，22例病灶消除率為25%～49%。538例均未發(fā)生永久性不良反應(yīng)。另有研究報道，銅蒸汽激光加血卟啉單甲醚治療微靜脈畸形，由于光敏劑在體內(nèi)滯留所致的照光部皮膚色素沉著為一過性改變，無需特殊處理即可自行消失，不遺留永久性色素沉著，故銅蒸汽激光用于光動力學(xué)療法治療微靜脈畸形具有很好的選擇性、安全性及無創(chuàng)傷性。有臨床報道顯示，采用氪激光和PsD-007（血啉甲醚）為光敏劑光動力治療的20例患者均有顯著療效，顯效率為100%，術(shù)后無色素減退、瘢痕形成。皮膚光度計測量顯示，經(jīng)治病灶紅色指數(shù)下降。有報道顯示，光動力治療微靜脈畸形136例，患者經(jīng)1次治療后治愈率及有效率分別為45.6%和80.0%，顯著優(yōu)于激光治療，尤其對顏色較深、病灶增厚的微靜脈畸形患者有較好的療效[18]。

光動力治療原理和激光完全不同，處于領(lǐng)先地位的國內(nèi)臨床實踐已經(jīng)證實其具有消退均勻，治療次數(shù)少等特點，在多方面具有優(yōu)勢和潛力，但治療對經(jīng)驗依賴更高，而且目前已報道的各種方法都有皮膚滲出、結(jié)痂脫落的過程，毛細(xì)血管破壞而周圍正常皮膚組織細(xì)胞不損傷的選擇性作用很難真正實現(xiàn)，故嚴(yán)重阻礙了光動力療法治療技術(shù)的發(fā)展。另外，光敏劑的發(fā)展將會使PDT治療的推廣突破瓶頸，帶動臨床研究，成為最重要的方向之一。

2.2 聯(lián)合治療方法 聯(lián)合使用各種激光或光動力治療，可以取長補(bǔ)短，提高臨床療效。有將PDL聯(lián)合超脈沖CO2激光治療，其治愈率約為11%[19]。有報道稱光動力療法聯(lián)合脈沖染料激光療法可以縮短療程、提高療效、減少并發(fā)癥[20]。強(qiáng)脈沖光（IPL）聯(lián)合脈沖染料激光（PDL）治療紫紅型和增厚型PWS療效可靠，并發(fā)癥少，經(jīng)過8次的聯(lián)合治療方案后有1/2以上的患者得到明顯改善，有12.5%的患者可以得到臨床治愈[21]。

2.3 冷卻裝置 表皮黑素可與血紅蛋白競爭性地吸收激光，引起表皮溫度升高，造成表皮熱損傷，導(dǎo)致色素減退、瘢痕等并發(fā)癥。這就有必要在治療時使用冷卻裝置使表皮熱損傷程度降至最小。帶冷凍劑的激光能夠有效保護(hù)表皮層，減輕光熱作用所致的非特異損傷，還可以使患者更能耐受疼痛，術(shù)后瘢痕、水皰的發(fā)生率較低。近來的冷卻方法有液態(tài)冷卻、冷空氣冷卻和動態(tài)冷卻。冷空氣可以節(jié)省經(jīng)濟(jì)成本，并使用方便，是一種可選擇的減輕患者疼痛的方法。動態(tài)冷卻系統(tǒng)是目前最有效的冷卻方式，可為表皮提供快速、有效而精確的冷卻，將表皮損傷的程度降至最低。有學(xué)者通過對比研究指出，雖然冷凍劑的使用可以幫助提高治療能量，對治療效果影響不大，但能促進(jìn)微靜脈畸形的消除，降低皮膚的損傷，同時減少疼痛，防止色素改變。表皮的冷卻能增加有效光熱作用的穿透深度，治療前使用冷卻可增加激光能量至9～10 J/cm2而不會增加瘢痕和色素改變的發(fā)生率，如果不使用冷卻，只能用6～7 J/cm2的激光能量。

3 問題與展望

目前對鮮紅斑痣各種病因的研究仍處于較初級階段，需要更多更深入的研究來尋找鮮紅斑痣的確切病因。鮮紅斑痣的治療雖取得了很大進(jìn)步，但至今尚無完美的治療手段。激光對靶血管的熱效應(yīng)受多個因素的影響，血管深度、管徑大小、血管內(nèi)紅細(xì)胞充盈度以及激光波長、脈寬等多種因素都可能影響激光的治療效果，故近年來的工作仍集中于探索更精確的激光治療的最佳波長及能量參數(shù)，以達(dá)到更好的治療效果。另外，如何在減少治療次數(shù)、提高臨床治愈率的同時減少并發(fā)癥，以及提高對增厚型和結(jié)節(jié)型微靜脈畸形的治療效果都是將來需要解決的難題。

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