惡性腫瘤全身熱療的常見(jiàn)并發(fā)癥及麻醉處理現(xiàn)狀

吳青華

全身熱療（whole body hyperthermia，WBH）是通過(guò)人為提高全身體溫，運(yùn)用熱作用及繼發(fā)效應(yīng)選擇性殺死腫瘤細(xì)胞，控制腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移的治療方法，其特點(diǎn)是不僅要使病灶處的溫度升高，而且使全身溫度都升高到同一溫度。全身熱療與化療的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于晚期的復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性的腫瘤具有較好的治療效果，但全身熱療的不良反應(yīng)較局部熱療大，易出現(xiàn)一系列的并發(fā)癥。因此，在全身熱療過(guò)程中，麻醉處理尤為重要?，F(xiàn)就全身熱療過(guò)程中的麻醉處理及常見(jiàn)的并發(fā)癥作一綜述。

1 熱療的作用機(jī)制

熱療產(chǎn)生的高溫可改變生物膜通透性，直接影響到鈉、鉀、鈣離子和三磷酸腺苷以及一些蛋白質(zhì)物質(zhì)的進(jìn)出細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞的破壞，細(xì)胞骨架散亂，細(xì)胞功能受損，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。另外，熱療產(chǎn)生的高溫作為一種應(yīng)激因素，能夠增強(qiáng)了凋亡調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[1]。由于腫瘤組織血管生長(zhǎng)畸形、結(jié)構(gòu)紊亂，毛細(xì)血管受壓并有血竇形成，新生的腫瘤血管對(duì)熱反應(yīng)小、血流變化大，因而，成為一個(gè)熱儲(chǔ)器，致使熱療時(shí)腫瘤部位溫度高于鄰近正常組織3～5℃。這種選擇性加熱現(xiàn)象導(dǎo)致溫度差，保證了腫瘤局部加熱到40～43℃時(shí)能大量殺滅腫瘤細(xì)胞而又不損傷正常組織細(xì)胞，產(chǎn)生腫瘤選擇性的熱療效果[2]，這是腫瘤熱療的基礎(chǔ)。大量的臨床實(shí)踐及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在一定的溫度范圍內(nèi)（≤42℃），全身熱療可以提高機(jī)體的免疫力，高溫能增強(qiáng)機(jī)體的固有免疫和獲得性免疫功能，提高機(jī)體抗腫瘤能力[3，4]。

2 圍熱療期的麻醉處理

2.1 病例選擇 經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的惡性腫瘤患者，治療前詳詢(xún)病史和查體，常規(guī)行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、胸部X線或CT、頭顱CT、腹部B超、心功能彩超等檢查，肺部腫瘤進(jìn)行肺功能測(cè)定。病例選擇條件參考腫瘤全身熱化療全國(guó)協(xié)作組擬訂的入組條件：ECOG評(píng)分0～2分；無(wú)嚴(yán)重或未控器質(zhì)性疾??；肺通氣功能測(cè)試≥60%；心功能測(cè)定EF≥59%；肝、腎功能正常（除外原發(fā)性肝癌和肝轉(zhuǎn)移癌、膽道梗阻引起的轉(zhuǎn)氨酶升高）；無(wú)顱內(nèi)腫瘤、腦水腫、新近腦血管病變；血紅蛋白≥80 g/L，血小板≥100×109/L，白細(xì)胞≥3.5×109/L；凝血機(jī)制正常，無(wú)出血傾向；體表無(wú)開(kāi)放性創(chuàng)面。不適合全身熱療的病例包括：①妊娠期或哺乳期婦女；②患有嚴(yán)重的心臟病、肝腎疾病、代謝功能紊亂；③有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或患有精神疾患或癲癇病史者；④有出血傾向者；⑤顱內(nèi)壓升高傾向者。

2.2 麻醉前準(zhǔn)備 治療前晚進(jìn)少量流質(zhì)；治療前晚和當(dāng)日晨時(shí)清潔灌腸；治療晨禁食水和置尿管。有報(bào)道中劑量腹腔灌注順鉑導(dǎo)致嘔吐物誤吸引起急性呼吸衰竭[5]，因此，對(duì)應(yīng)用順鉑或消化道不全梗阻者要留置胃管以預(yù)防誤吸。治療前常規(guī)行頸內(nèi)靜脈穿刺監(jiān)測(cè)中心靜脈壓（CVP），橈動(dòng)脈穿刺監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓。同時(shí)確保兩條靜脈通路，熱療過(guò)程中進(jìn)行補(bǔ)液與給予化療藥物。在體表安裝心電監(jiān)護(hù)導(dǎo)聯(lián)電極及血氧飽和度探頭。安裝體表、體內(nèi)測(cè)溫傳感器（包括直腸和食管溫度傳感器）及皮膚防護(hù)棉墊，留置導(dǎo)尿管，面罩吸氧。

2.3 儀器設(shè)備準(zhǔn)備 具有精確可靠的控溫方案，先進(jìn)高效的加熱方式，全數(shù)字化智能控制系統(tǒng)等優(yōu)點(diǎn)的全身熱療系統(tǒng)。同時(shí)配備多功能心電監(jiān)測(cè)儀1臺(tái)；多功能全身麻醉機(jī)1臺(tái)；纖維支氣管鏡1套；急救藥品及搶救器材1套。

2.4 麻醉處理 現(xiàn)在臨床有的利用體外循環(huán)血液加熱促使全身加溫，也有利用輻射（如近紅外線和微波）加熱的。高熱對(duì)各器官組織均能產(chǎn)生一定的影響，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害尤為明顯，超高熱甚至可能由于蛋白質(zhì)的變性和酶功能失常引起腦細(xì)胞不可逆的損害[6]。因此，治療過(guò)程中的麻醉處理和各項(xiàng)監(jiān)測(cè)尤為重要。

體外動(dòng)（靜）脈-靜脈轉(zhuǎn)流全身熱療（EWBH）采用氣管插管全身麻醉，在機(jī)械控制呼吸下行WBH[7]。EWBH費(fèi)用較高，操作復(fù)雜，創(chuàng)傷較大，并發(fā)癥多，而且體外轉(zhuǎn)流過(guò)程中存在血液破壞多等轉(zhuǎn)流相關(guān)并發(fā)癥，臨床使用受限。目前臨床常用的全身熱療系統(tǒng)主要有紅外線全身熱療系統(tǒng)和微波全身熱療系統(tǒng)。而圍治療期的麻醉處理包括氣管插管全身麻醉和深度鎮(zhèn)靜。采用全麻的理由有保證充分氧供、保護(hù)腦組織、降低腦代謝，減少氧耗及增加腦對(duì)缺氧的耐受力和降低顱內(nèi)壓，抑制或降低各種內(nèi)分泌反射，保障內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；幫助控制心率，防止心率過(guò)快，有效鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛；必要時(shí)正壓供氧，以保證動(dòng)脈血氧分壓在250 mmHg（1mmHg=0.133 kPa）以上，機(jī)體在高熱狀態(tài)下，氧分壓需在250 mmHg以上方可保證腦氧供[8]。有研究報(bào)道氣管插管全身麻醉下全身熱療對(duì)血液動(dòng)力學(xué)和代謝的影響[9]，隨著體溫的升高，血流動(dòng)力學(xué)等參數(shù)出現(xiàn)明顯的變化，HR、CVP均升，MAP反而下降，高溫狀態(tài)下，心臟功能受抑制，肺水增多，氧耗和氧供均升高。

美國(guó)的全身熱療工作者，在全身熱療過(guò)程中往往靜脈使用咪達(dá)唑侖＋芬太尼＋氟哌利多對(duì)患者進(jìn)行深度鎮(zhèn)靜完成治療[10]，具有治療費(fèi)用低和對(duì)患者損傷小的優(yōu)點(diǎn)，但鎮(zhèn)靜效果和安全性不如氣管插管全身麻醉。馬永全等[5]丙泊酚深度鎮(zhèn)靜下使用ET-SPACETM-I紅外線全身熱療系統(tǒng)完成熱化療193例，相關(guān)病死率為0.78%。盧宜民等[11]采用咪達(dá)唑侖或丙泊酚中深度鎮(zhèn)靜，進(jìn)行66例次全身熱療，所有患者均出現(xiàn)血壓下降，心率增速和呼吸加快。根據(jù)情況分別使用β2受體阻滯劑艾司洛爾，升壓藥多巴胺；對(duì)于舌體后墜影響通氣者，放置口咽通氣道。66例次全身熱療順利完成，未發(fā)現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 熱療相關(guān)并發(fā)癥及防治

3.1 循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥及防治 WBH過(guò)程中，隨著體溫的升高，循環(huán)系統(tǒng)出現(xiàn)代償?shù)母邉?dòng)力血流動(dòng)力學(xué)改變：表現(xiàn)為HR加快，CI和SI增加、MAP和SVRI降低的高排低阻狀態(tài)，其結(jié)果是循環(huán)血流明顯加速，組織器官灌注明顯增加[12]，如管理處理不當(dāng)，可出現(xiàn)心律失常，心衰。氣管插管全身麻醉下行WBH的心衰及心律失常并發(fā)癥較高，黃華佑等[9]在治療中發(fā)現(xiàn)有初期心衰癥狀（HR達(dá)160次/min以上）表現(xiàn)占37.5%；頻發(fā)室早發(fā)生率為18.8%。唐春林等[13]在WBH中，心衰前期癥狀的發(fā)生率是20%。而中深度鎮(zhèn)靜下行WBH心律失常和心衰并發(fā)癥較低，馬永全等[5]報(bào)道265例次行WBH，初期心衰癥狀(脈搏>170次/min)為1.56%。

循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥的防治，早期預(yù)防很關(guān)鍵，及時(shí)補(bǔ)充液體維持血容量，控制心率，必要時(shí)用血管活性藥物維持MAP以維護(hù)血液灌注和氧供需平衡，保障重要器官正常功能。如1.6二磷酸果糖、高滲糖、丹參注射液等早期應(yīng)用以營(yíng)養(yǎng)心??；艾司洛爾或美托洛爾控制心率在130次/min以下；如有心衰前期癥狀盡早使用強(qiáng)心、利尿藥。術(shù)中艾司洛爾或美托洛爾的適當(dāng)應(yīng)用有利于減輕心肌氧耗，能有效的預(yù)防心律失常及心衰。

3.2 呼吸系統(tǒng)的并發(fā)癥及防治 隨著WBH治療和全身體溫的增高，機(jī)體的氧耗明顯增加，因此必須保證充分的氧供。高氧耗必然使機(jī)體二氧化碳的產(chǎn)生也增加，呼吸管理中，PetCO2監(jiān)測(cè)及血PaCO2有助于指導(dǎo)呼吸調(diào)節(jié)，排出體內(nèi)過(guò)多的二氧化碳，以防二氧化碳蓄積。在氣管插管，控制呼吸的全身麻醉下行WBH，因呼吸的可控性，易于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境恒定，并未出現(xiàn)二氧化碳蓄積報(bào)道。在中深度鎮(zhèn)靜下行WBH，患者出現(xiàn)呼吸加快[11]，國(guó)內(nèi)但尚見(jiàn)中深度鎮(zhèn)靜下PCO2變化的研究。

在氣管插管全身麻醉下行EWBH，肺水腫發(fā)生率較高，特別是中晚期肺癌患者。湯學(xué)林[14]在治療中肺水腫的發(fā)生率為43.18%，其中中晚期肺癌患者占57%。氣管插管全身麻醉下，由輻射（如近紅外線和微波）加熱行WBH，肺水腫的發(fā)生率較體較EWBH低。黃樂(lè)林等[15]在治療后1例患者拔管時(shí)出現(xiàn)呼吸困難，診斷為肺間質(zhì)性水腫，其肺水腫發(fā)生率為0.5%。唐春林等[13]同樣在拔管前發(fā)現(xiàn)1例患者出現(xiàn)呼吸困難，經(jīng)檢查診斷為肺間質(zhì)水腫，其肺水腫發(fā)生率為0.4%。對(duì)心肺功能不全的患者進(jìn)行全身熱療時(shí)一定要慎重，注意預(yù)防肺水腫的發(fā)生，全熱療過(guò)程中避免升溫過(guò)快和輸液過(guò)多，術(shù)中使用激素預(yù)防肺間質(zhì)水腫[13]。而中深度鎮(zhèn)靜下行WBH，未見(jiàn)有關(guān)肺水腫報(bào)道。

在中深度鎮(zhèn)靜下行WBH，出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥為氣管痙攣和誤吸及舌后墜。馬永全等[5]報(bào)道265例次行WBH，氣管痙攣及誤吸引起的呼吸困難發(fā)生率為2.73%，舌后墜的發(fā)生率為1.56%。另有報(bào)道中深度鎮(zhèn)靜下行WBH舌后墜的發(fā)生率為4.55%[11]。對(duì)于氣道高敏感性患者，治療前進(jìn)行抗感染和解痙，以降低氣道敏感性，WBH中使用解痙藥物。存在胃腸不全梗阻、胃內(nèi)潴留者和使用大中劑量順鉑化療的患者治療前常規(guī)置胃管，能夠有效的預(yù)防和減少誤吸的發(fā)生率。發(fā)生誤吸者應(yīng)及時(shí)在纖維支氣管鏡下吸凈雙肺吸入物及進(jìn)行肺部沖洗。對(duì)于舌后墜患者，放置口咽通氣道能順利解決。

3.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥及防治 WBH過(guò)程中出現(xiàn)腦損傷，熱對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接損傷外，還可能存在WBH過(guò)程中低血壓的影響。在WBH過(guò)程中，血管擴(kuò)張，外周阻力下降，心率加快，血流動(dòng)力學(xué)呈典型的高排低阻[12，15]。腦組織存在高灌注，容易產(chǎn)生腦水腫。而體溫增加后全身組織細(xì)胞的代謝顯著增高，氧消耗量大大增加，導(dǎo)致組織缺氧，使腦組織無(wú)氧代謝增加，能量迅速大量消耗，細(xì)胞鈉泵功能下降，也能引起腦細(xì)胞的充血水腫。劉志方等[7]報(bào)道了EWBH后發(fā)生急性腦缺氧4例，表現(xiàn)為蘇醒延遲、巴彬斯基征陽(yáng)性、四肢不同程度抽搐等大腦皮層損傷的臨床表現(xiàn)。

通過(guò)合理選擇WBH的治療溫度、及對(duì)此過(guò)程中低血壓的及時(shí)處理、腦部局部降溫、提高氧分壓、脫水利尿、采用倍他樂(lè)克降低心臟高排等可以預(yù)防腦損傷。

3.4 其他熱療相關(guān)并發(fā)癥及防治 利用輻射 （如近紅外線和微波）加熱進(jìn)行WBH，報(bào)道較多的并發(fā)癥為燒傷。黃華佑等[9]在WBH治療中燒傷的發(fā)生率為12.5%。馬永全等[5]在WBH治療中燒傷的發(fā)生率高達(dá)19.22%，主要是因?yàn)榧訜徇^(guò)快，體表防護(hù)不當(dāng)所引起，發(fā)生在開(kāi)展熱療的前期。后期，注意全身皮膚保護(hù)，應(yīng)用中單覆蓋，容易燒傷的部位給予棉墊防護(hù)，個(gè)別升溫快的部位及時(shí)開(kāi)倉(cāng)降溫以及避免熱風(fēng)輸送等措施，燒傷很少發(fā)生。

總之，腫瘤的全身熱療作為綜合治療的一種新模式，已經(jīng)得到大家的廣泛關(guān)注。全身熱療的不良反應(yīng)較局部熱療大，易出現(xiàn)一系列的并發(fā)癥。因此，在全身熱療過(guò)程中，麻醉管理尤為重要。熱療過(guò)程中維護(hù)循環(huán)呼吸功能和預(yù)防腦水腫是全身熱療成功的關(guān)鍵；合理的麻醉處理能夠有效的減少并發(fā)癥的發(fā)生。

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