有機(jī)錫通過核受體干擾內(nèi)分泌的研究進(jìn)展

張紀(jì)亮，朱文文，熊建利，孫平

(河南科技大學(xué)動物科技學(xué)院，河南洛陽471003)

有機(jī)錫通過核受體干擾內(nèi)分泌的研究進(jìn)展

張紀(jì)亮，朱文文，熊建利，孫平

(河南科技大學(xué)動物科技學(xué)院，河南洛陽471003)

有機(jī)錫能夠作為視黃酸X受體(Retinoid X receptor，RXR)和與過氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome proliferator－activated receptor γ，PPARγ)的激動劑，對RXR激活可能和引起螺類性畸變有關(guān)。有機(jī)錫還可能通過激活RXR/PPARγ異源二聚體促進(jìn)脊椎動物脂肪分化和影響脂質(zhì)代謝平衡。

有機(jī)錫;干擾;內(nèi)分泌;進(jìn)展

有機(jī)錫化合物，特別是TBT(Tributyltin，TBT)和TPT(Triphenyltin，TPT)被廣泛用于工業(yè)、農(nóng)業(yè)、各種殺蟲劑、除草劑、殺真菌劑、殺螺貝劑、紡織品防霉以及海洋船只防污(Antifouling)涂料中。20世紀(jì)60年代，國際上將有機(jī)錫作為船舶的防污涂料，并推向商品化。它能有效防止海洋附著生物如海藻、軟體動物、藤壺及海綿等對船體、海洋建筑、鉆井平臺、網(wǎng)箱等的污損。有機(jī)錫是迄今為止人為因素大量釋放入海水環(huán)境中的最毒的化學(xué)品之一，且極難降解。其污染的后果是對海洋生物產(chǎn)生毒性，長期污染將導(dǎo)致多數(shù)螺、貝殼的種群衰退，對海產(chǎn)品質(zhì)量安全產(chǎn)生威脅，以及使鳥類的食物資源減少，并通過食物鏈傳遞導(dǎo)致鳥類受到毒害，給生態(tài)系統(tǒng)造成難以修復(fù)的長期破壞。有機(jī)錫對人類健康危害也很大，除了內(nèi)分泌毒性外，還會影響人的胚胎發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)的正常功能，甚至引發(fā)腫瘤。

核受體在機(jī)體的生長發(fā)育、生殖以及體內(nèi)許多生理、代謝過程中具有重要的作用。由于多數(shù)環(huán)境污染物的脂溶性以及有著與內(nèi)源性激素相似的較低的分子量，核受體似乎很容易成為環(huán)境污染物的靶目標(biāo)。許多野生動物生殖的異常都與環(huán)境污染物能夠模擬內(nèi)源性激素和核受體相互作用有關(guān)。

1 有機(jī)錫是潛在的RXRs和PPARγ的激動劑

最近Nishikawa等利用酵母雙雜交系統(tǒng)檢測了有機(jī)錫與人類核受體的結(jié)合能力，發(fā)現(xiàn)TBT和TPT能夠強(qiáng)有力地增強(qiáng)人類RXR與輔助激活因子TIF2之間的蛋白－蛋白相互作用［1］。有機(jī)錫也能夠與腹足類視黃酸X受體(Retinoid X receptor，RXR)同源物結(jié)合，并且在一定程度上作用強(qiáng)于RXR的天然配體9－順視黃酸［2］。Kanayama等發(fā)現(xiàn)，有機(jī)錫除了能夠與RXR高親和力地結(jié)合外，還能夠與過氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome proliferator－activated receptor γ，PPARγ)高親和力結(jié)合［3］。另外，TBT和TPT在10到100 nM濃度范圍內(nèi)，能夠誘導(dǎo)體外哺乳類細(xì)胞的RXR和PPARγ基因的轉(zhuǎn)錄激活，有機(jī)錫的這種效應(yīng)和RXR的天然配體—9－順視黃酸以及PPARγ的天然配體—Rosiglitazone產(chǎn)生的效應(yīng)相當(dāng)，并且沒有引起明顯的細(xì)胞凋亡情況，這些結(jié)果表明有機(jī)錫在哺乳動物細(xì)胞中可能作為RXR和PPARγ的激動劑起作用［3］。

2 RXR與生殖發(fā)育

RXR對生物體的生殖十分重要。RXR能夠通過和其它一些核受體形成異源二聚體，調(diào)控激素反應(yīng)［4］。利用基因敲除技術(shù)研究RXR在小鼠生理機(jī)能中的作用為我們提供了許多重要的信息。RXRα缺失的小鼠在出生前全部死亡，并且心室發(fā)育不完全，心肌層膨大，眼睛發(fā)育畸形［5，6］。RXRβ缺失的小鼠大約50%在出生前死亡，存活的個體生殖腺支持細(xì)胞出現(xiàn)異常的脂質(zhì)代謝，并且不育［7］。在甲殼動物中，性別決定受Methyl farnesoate激素調(diào)控，在合適的時間，高水平Methyl farnesoate(＞300 nM)暴露能夠引起胚胎雄性特征的發(fā)育，而低水平(＜20 nM)則引起胚胎雌性特征的發(fā)育［8］。盡管Methyl farnesoate激素受體還不確定，但是體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)其和果蠅RXR同源物在體外具有較高的親和性［9］。這提示RXR可能在甲殼動物性別分化中具有重要的功能。對大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，視黃酸能夠誘導(dǎo)Stra8基因的表達(dá)，如果誘導(dǎo)發(fā)生在出生前，原生殖細(xì)胞則分化成卵母細(xì)胞，如果發(fā)生在出生后，原生殖細(xì)胞則分化成精母細(xì)胞［10，11］。這提示RXR在脊椎動物的性別分化中同樣具有重要的作用。

如前所述，Nishikawa等證實(shí)有機(jī)錫能夠與人類的RXR高親和力結(jié)合，同時他們發(fā)現(xiàn)，將其自然配體9－順視黃酸對巖螺進(jìn)行注射暴露，導(dǎo)致巖螺(Thais clavigera)出現(xiàn)變性［1］。這些結(jié)果提示RXRs在雌性腹足類(Gastropods)的性畸變中起重要作用。Castro等發(fā)現(xiàn)在狗巖螺(Nucella lapillus)生殖腺中RXR高度表達(dá)，并再次證實(shí)TBT和9－順視黃酸都能夠誘導(dǎo)性畸變的發(fā)生［12］。最近，Sternberg等對泥螺(Ilyanassa obsoleta)RXR同源物在體內(nèi)的季節(jié)性變化進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在性腺的恢復(fù)期間RXR的表達(dá)都能夠上升，有意思的是，雄性在10月期間已經(jīng)達(dá)到高峰，而雌性在12月達(dá)到高峰。這和視黃酸調(diào)控的原生殖細(xì)胞的分化過程十分相似［13］。因此Sternberg等提出一個假設(shè):如果在適當(dāng)?shù)臅r間，外界環(huán)境條件能夠使雌性泥螺的RXR的表達(dá)提前達(dá)到高峰的話，就能夠誘導(dǎo)雌性泥螺的雄性化，發(fā)生性畸變。Horiguchi等證實(shí)TBT確實(shí)能夠誘導(dǎo)RXR的表達(dá)［14］。他們發(fā)現(xiàn)雄性和性畸變的雌性巖螺陰莖中的RXR的表達(dá)及蛋白含量較正常雌性巖螺陰莖形成區(qū)顯著性增加。這些結(jié)果提示TBT誘導(dǎo)的RXR表達(dá)及蛋白含量的增加在其誘導(dǎo)的性畸變中起重要作用。

3 RXR與脂肪細(xì)胞分化

RXR與PPARγ能夠形成異源二聚體，在脂肪細(xì)胞分化、能量蓄積以及控制身體代謝方面都有重要的作用［15］。RXRα和PPARγ的配體都能激活RXRα/PPARγ的二聚體活性，活化靶基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)前體脂肪細(xì)胞的分化。Chawla等發(fā)現(xiàn)PPARγ被其配體激活后能夠與RXR形成異源二聚體，此二聚體再與PPARγ的配體結(jié)合形成三元復(fù)合物，誘導(dǎo)3T3－L1前體脂肪細(xì)胞的分化［16］。Carmona等發(fā)現(xiàn)9－順視黃酸以劑量依賴方式誘導(dǎo)棕色脂肪細(xì)胞解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)mRNA水平上升，在這個過程中還發(fā)現(xiàn)RXR特異性的活化劑甲氧普烯酸或天然的植烷酸能顯著升高UCP2 mRNA的豐度，結(jié)果指出9－順視黃酸通過結(jié)合RXR誘導(dǎo)棕色脂肪［17］。TBT作為RXR和PPARγ的配體，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)能夠誘導(dǎo)3T3－L1和人骨髓細(xì)胞的分化和脂肪的聚積［3，18，19］，增加非洲爪蟾(Xenopus laevis)和新生小鼠體內(nèi)異常脂肪的生成，改變鸚鵡螺(Marisa cornuarietis)脂肪酸的平衡［20］。

4 結(jié)語

綜合上述，有機(jī)錫作為RXR的激動劑，引起螺類性畸變;有機(jī)錫還能夠激活RXR/PPARγ異源二聚體，促進(jìn)脂肪分化和影響脂質(zhì)代謝平衡。搞清有機(jī)錫影響機(jī)制是我們深入理解和預(yù)測其對生物體和生態(tài)系統(tǒng)危害以及尋找有效對策的必經(jīng)途徑。然而，基于現(xiàn)有的報(bào)導(dǎo)，還有許多機(jī)制尚不清楚，在這個研究領(lǐng)域需要做進(jìn)一步的研究。

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Review on endocrine disrupting effects of organotins via nuclear receptor

ZHANG Ji－liang，ZHU Wen－wen，XIONG Jian－li，SUN Ping
(College of Animal Science and Technology，Henan University of Science and Technology，Luoyang，Henan 471003 China)

Research on endocrine disrupting effects of organotims via nuclear receptor is summarized.Organotin compounds are potent and efficacious agonistic ligands of RXR(Retinoid X receptor)and PPARγ(Peroxisome proliferators－activated receptorγ).It is suggested that gastropod imposex was mediated by RXR.In vertebrate，organotin compounds are ligands for both PPARγ and RXR，and affect adipocyte fifferentiation and lipid metabolism.

organotins;disrupting;endocrine;advantage

X18

A

1673－9655(2011)05－0004－03

2011－03－13

張紀(jì)亮(1980－)，男，副教授，主要從事環(huán)境毒理學(xué)研究工作。