蓬勃發(fā)展的大環(huán)多胺化學(xué)*

張來(lái)新，趙衛(wèi)星，楊瓊

(寶雞文理學(xué)院化學(xué)化工系，陜西 寶雞，721013)

蓬勃發(fā)展的大環(huán)多胺化學(xué)*

張來(lái)新，趙衛(wèi)星，楊瓊

(寶雞文理學(xué)院化學(xué)化工系，陜西 寶雞，721013)

簡(jiǎn)要介紹了新型大環(huán)多胺及其衍生物的結(jié)構(gòu)、性能、應(yīng)用。重點(diǎn)綜述了:①新型大環(huán)多胺及其金屬配合物的合成;②大環(huán)多胺及其金屬配合物對(duì)有機(jī)物和DNA的催化水解作用;③大環(huán)多胺陽(yáng)離子脂質(zhì)體的合成及在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。并展望了大環(huán)多胺在生命科學(xué)、材料科學(xué)、環(huán)境科學(xué)、能源科學(xué)及醫(yī)學(xué)上廣闊的應(yīng)用前景。

大環(huán)多胺;應(yīng)用;合成

大環(huán)多胺故名思義為含有多個(gè)氨基的大環(huán)化合物，是繼冠醚、環(huán)糊精、杯芳烴、卟啉之后的新型主體大環(huán)化合物，是一類重要的配體分子，由于其具有獨(dú)特的空腔結(jié)構(gòu)和特殊的性能，使其與金屬離子配位后顯示出特異的催化活性和酶的專一功能［1］。由于大環(huán)多胺中的氮原子上有未成鍵獨(dú)對(duì)電子可接受質(zhì)子形成氮正離子，因此它既能與帶負(fù)電荷的有機(jī)陰離子結(jié)合，又能與帶正電荷的陽(yáng)離子結(jié)合，從而以主客體的方式形成超分子。因之大環(huán)多胺作為一門植根深遠(yuǎn)的新興邊緣學(xué)科，在化學(xué)模擬、分子識(shí)別、分子磁體等方面的應(yīng)用蓬勃發(fā)展，并引起了世界科學(xué)家極大的研究興趣。由于大環(huán)多胺具有大小不等的空腔結(jié)構(gòu)和成環(huán)氮原子具有強(qiáng)堿性，故使其與許多金屬離子能夠形成穩(wěn)定的金屬配合物，并能與H+形成銨離子。故其某些金屬離子(如銅、鋅等)的配合物在生理?xiàng)l件下表現(xiàn)出較強(qiáng)的穩(wěn)定性和催化活性，同時(shí)具有能對(duì)酶催化反應(yīng)的識(shí)別、選擇性定位以及對(duì)生物介質(zhì)等進(jìn)行化學(xué)模擬，因此使其在眾多新興領(lǐng)域如核磁共振診斷、χ射線診斷、超聲波診斷、放射性診斷、放射性治療、DNA識(shí)別及酶模擬切割催化、模擬水解金屬酶、金屬離子的分離與回收等方面彰顯出廣闊的應(yīng)用前景。又由于這類化合物表現(xiàn)出多種多樣奇異的超分子拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，因而已滲透到催化、主－客體化學(xué)、超分子化學(xué)、分子基磁性、光電性能、離子交換和氣體吸附及超分子器件等新興研究領(lǐng)域。因之研究大環(huán)多胺衍生物及其配合物的合成、結(jié)構(gòu)、性能對(duì)生命科學(xué)、環(huán)境科學(xué)、材料科學(xué)、能源科學(xué)、醫(yī)學(xué)的發(fā)展顯得尤為重要，并為尋找基因藥物、揭示生物大分子結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系提供新的手段和依據(jù)。

1 新型大環(huán)多胺及其金屬配合物的合成

1.1 單取代大環(huán)多胺銅(Ⅱ)－鉑(Ⅱ)異核配合物的合成

雙核金屬配合物作為受體或催化劑在分子識(shí)別和DNA水解及氧化過(guò)程中起著非常重要的作用［2］。例如，雙核銅配合物作為氧化型人工核酸酶切割DNA時(shí)，分子中2個(gè)金屬中心原子間的協(xié)同作用使其切割效率高于單核配合物。一般說(shuō)來(lái)，在分子中引入多金屬中心不僅可以提高配合物的切割效率，而且還可以實(shí)現(xiàn)DNA的特異切割。但是，目前設(shè)計(jì)的雙金屬人工核酸酶多為同雙核配合物，而以不同金屬原子形成的異雙核配合物還很少見(jiàn)。見(jiàn)于抗癌藥物順鉑與具有DNA切割活性的銅配合物偶聯(lián)可明顯提高配合物的切割效率和靶向性，南京大學(xué)的杜俊等人以1－［N－2’－(2’’－吡啶基)乙基］甲氨酰甲基－1，4，7，10－四氮雜環(huán)十二烷為配體合成了一種銅(Ⅱ)－鉑(Ⅱ)異核配合物［3］，并測(cè)試了其與DNA的高反應(yīng)活性切割和選擇性定位。該配合物含有2個(gè)活性中心，銅(Ⅱ)中心起切割作用，鉑(Ⅱ)中心起定位作用，其目的是借助鉑(Ⅱ)潛在的堿基選擇能力來(lái)改善銅配合物切割DNA選擇性。該研究為發(fā)現(xiàn)特異性金屬人工核酸酶提供了一條新途徑，并以實(shí)現(xiàn)金屬人工核酸酶的特異性切割對(duì)基因工程和生物醫(yī)藥研究具有開(kāi)創(chuàng)性應(yīng)用價(jià)值。

1.2 含萘磺?；蟓h(huán)多胺及Cu(Ⅱ)配合物的合成

近年來(lái)，大環(huán)多胺類配體及配合物研究的熱點(diǎn)之一是1，4，7，10－四氮雜環(huán)十二烷(Cylen)及其衍生物、配合物，它們的配合物在模擬酶水解、超分子識(shí)別、分子催化及分析分離等方面具有獨(dú)特的作用。帶有芳香環(huán)結(jié)構(gòu)的大環(huán)多胺(Cyclen)金屬配合物不僅在堿基、核苷酸及DNA識(shí)別中具有優(yōu)良的選擇性，而且還表現(xiàn)出獨(dú)特的熒光性能。陳稼軒等人以Cyclen為原料，通過(guò)選擇性保護(hù)合成了含萘磺?；拇蟓h(huán)多胺，并研究了其與Cu(Ⅱ)的配合物及對(duì)DNA的切割作用［4］。該研究將在模擬酶水解、超分子識(shí)別及生命科學(xué)、環(huán)境科學(xué)和材料科學(xué)中得到應(yīng)用。

1.3 雙大環(huán)多胺Zn(Ⅱ)配合物的合成

由于多氮大環(huán)多胺Zn(Ⅱ)配合物可選擇性的與脫氧胸腺嘧啶核苷(dT)和脫氧尿嘧啶核苷(U)結(jié)合，因此對(duì)其在醫(yī)藥、酶模擬物和分子自組裝等領(lǐng)域的應(yīng)用受到廣泛重視。尤其該類雙大環(huán)配體的雙核配合物對(duì)DNA的選擇性切割都優(yōu)于單核配合物，因而引起了科學(xué)家對(duì)雙核配合物的研究興趣。西南大學(xué)的李碩等人以1，4，7，10－四氮雜環(huán)(Cyclen)為原料合成了一種新型雙大環(huán)多胺配體及其雙核Zn(Ⅱ)配合物，并發(fā)現(xiàn)雙核Zn(Ⅱ)配合物與小牛胸腺之間存在嵌入式相互作用［5］。該研究不僅對(duì)闡明金屬核相互作用有重要意義，而且還可以為解釋這些配合物對(duì)特定分子的獨(dú)特反應(yīng)活性，并對(duì)研究生命科學(xué)的研究提供理論基礎(chǔ)。

1.4 新型大環(huán)多胺的合成及其對(duì)磷酸酯的降解作用

近年來(lái)，在小分子化合物與核酸作用的研究方面，由于其在分子生物學(xué)和藥物化學(xué)等領(lǐng)域有著潛在的應(yīng)用價(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景而引起了人們廣泛的研究興趣，其中人工核酸酶的研究特別受到人們的關(guān)注。大環(huán)多胺類配體與過(guò)渡金屬所形成的配合物可以對(duì)核酸進(jìn)行有效切割是不容質(zhì)疑的。北京師范大學(xué)的盧忠林設(shè)計(jì)合成了一系列含有12N3單元的大環(huán)多胺化合物及其金屬配合物，通過(guò)對(duì)核酸模型化合物及質(zhì)粒DNA的降解研究［6］，進(jìn)一步加深了對(duì)酶促反應(yīng)機(jī)理的理解，從而為開(kāi)發(fā)高效選擇性的人工核酸酶奠定了基礎(chǔ)，并在生命科學(xué)的研究中得到應(yīng)用。

2 大環(huán)多胺金屬配合物對(duì)有機(jī)物和DNA的催化水解作用

2.1 多羥乙基雙核大環(huán)多胺La(Ⅲ)配合物的合成及催化作用

眾所周知，DNA、RNA的核苷酸之間均由磷酸酯鍵鍵聯(lián)而成，故常把磷酸酯看成DNA、RNA的模型來(lái)研究。磷酸二酯一般非常穩(wěn)定，很難水解，但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn):大環(huán)多胺金屬配合物不僅在分子識(shí)別、分子自組裝等方面有獨(dú)特的功能，而且在磷酸二酯和DNA、RNA等設(shè)計(jì)方面也表現(xiàn)出獨(dú)有的催化性能。為此，有關(guān)化學(xué)核酸酶的研究已成為當(dāng)今化學(xué)生物學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。在大環(huán)多胺中引入羥基，不僅可以使之與金屬離子配位，而且更重要的是易發(fā)生?；D(zhuǎn)移反應(yīng)。近年來(lái)，有關(guān)雙核大環(huán)多胺金屬配合物的合成及性能研究，多集中于過(guò)渡金屬離子，與此相比，鑭系金屬離子特別是La(Ⅲ)的優(yōu)勢(shì)在于在中性水溶液中不易形成金屬氫氧化物沉淀而影響反應(yīng)。基于此情，向清祥等人以1，4，7，10－四氮環(huán)十二烷(Cycien)為原料，合成了一類新型多羥乙基雙核大環(huán)多胺La(Ⅲ)配合物。催化水解研究表明這些雙核大環(huán)多胺La(Ⅲ)配合物能有效地催化雙對(duì)硝基苯酚磷酸二酯水解，并能促進(jìn)質(zhì)粒DNA在生理?xiàng)l件下的水解裂解［7］，使其為生命科學(xué)和材料科學(xué)的研究奠定了基礎(chǔ)。

2.2 希夫堿型大環(huán)多胺鋅配合物合成及催化水解作用研究

用人工合成的金屬配合物模擬水解金屬酶已有較多的研究，并獲得了相應(yīng)催化反應(yīng)的熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)參數(shù)。而將Schiff堿金屬配合物用于羧酸酯或磷酸酯的催化水解的報(bào)道相對(duì)少見(jiàn)。劉凡等人合成了大環(huán)多胺鋅配合物。研究了表面活性劑膠囊聚氧乙烯醚(Brij35)、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、十二烷基硫酸鈉(SDS)和溫度及pH值對(duì)希夫堿型大環(huán)多胺鋅配合物對(duì)PNPP的水解反應(yīng)的影響，其實(shí)驗(yàn)表明金屬配合物濃度與催化水解速度成正比。并通過(guò)數(shù)字模型計(jì)算了該反應(yīng)相關(guān)的熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)參數(shù)［8］，與此同時(shí)他們還對(duì)希夫堿型大環(huán)多胺銅配合物的合成及催化水解作用進(jìn)行了同樣的研究［9］，期望給力于對(duì)生命科學(xué)、生物無(wú)機(jī)化學(xué)、生物有機(jī)化學(xué)及醫(yī)藥學(xué)的研究和應(yīng)用。

2.3 大環(huán)多胺新型線型聚合物的合成及與DNA的相互作用

四川大學(xué)的向永哲等人在生命科學(xué)、生物資源與生態(tài)環(huán)境的研究中發(fā)現(xiàn)，在生理?xiàng)l件下，聚合多胺對(duì)DNA的強(qiáng)結(jié)合能力使DNA凝聚，即向永哲等人以1，3－丙二醇縮水甘油基醚和1，7－二(二乙氧磷?；?－1，4，7，10－四氮雜環(huán)十二烷為原料設(shè)計(jì)合成了一種新型線型大環(huán)聚多胺(POGEC)化合物，其瓊脂糖凝膠電泳、熒光淬滅實(shí)驗(yàn)和掃描電子顯微鏡結(jié)果均表明，POGEC對(duì)DNA有很強(qiáng)的結(jié)合能力，并能有效地緊縮DNA。且這種強(qiáng)結(jié)合能力并沒(méi)有改變DNA的構(gòu)象。這對(duì)生物治療，特別是基因傳輸是非常有用的［10］。與此同時(shí)，復(fù)合物中的DNA能被接近生理濃度的氯化鈉釋放出來(lái)。該研究希望被用于DNA分離、純化、檢測(cè)以及藥物和基因轉(zhuǎn)染。

2.4 新型PNA綴合的非金屬大環(huán)多胺化合物與DNA相互作用研究

金屬配合物作為人工核酸酶由于其不穩(wěn)定性和毒性在基因治療上的應(yīng)用受到了很大的限制，因而使非金屬化合物的人工核酸酶受到了廣泛的重視。四川大學(xué)的王明齊等人設(shè)計(jì)合成了兩個(gè)新型PNA綴合的非金屬單、雙功能化的大環(huán)多胺化合物，并研究了其與DNA的結(jié)合和裂解能力［11］，期望能在生物治療和基因傳輸中得到應(yīng)用。

3 大環(huán)多胺陽(yáng)離子脂質(zhì)體的合成及應(yīng)用

3.1 吖啶共軛大環(huán)多胺陽(yáng)離子脂質(zhì)的合成

基因治療作為一種潛在的治療基因缺失和癌癥的生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)受到了科學(xué)家的廣泛關(guān)注?，F(xiàn)今大量的研究集中于高效、低毒的基因載體的合成。在眾多的非病毒基因載體中，陽(yáng)離子脂質(zhì)體具有無(wú)免疫原性、可自然降解等優(yōu)點(diǎn)，因此具有良好的開(kāi)發(fā)前景。四川大學(xué)的劉強(qiáng)等人首先合成了吖啶共軛大環(huán)多胺綴合物，并發(fā)現(xiàn)其對(duì)DNA有較強(qiáng)的結(jié)合力。與此同時(shí)他們還合成了含吖啶的大環(huán)多胺陽(yáng)離子脂質(zhì)，期盼通過(guò)引入吖啶基團(tuán)而增強(qiáng)對(duì)DNA的結(jié)合能力。進(jìn)而提高轉(zhuǎn)染效率［12］，并應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)技術(shù)中治療疾病。

3.2 以大環(huán)多胺(Cyclen)和季銨鹽為骨架的陽(yáng)離子脂質(zhì)的合成

基因治療法為先天性遺傳疾病和嚴(yán)重后天獲得性疾病的治療提供了一條富有前景的新途徑。然而基因治療在臨床上的成功應(yīng)用有待開(kāi)發(fā)高效低毒的非病毒載體。現(xiàn)今研究的所有基因載體中，陽(yáng)離子脂質(zhì)體是一種具有開(kāi)發(fā)前景的載體，受到科學(xué)家們的廣泛關(guān)注和青睞。黃清東等人設(shè)計(jì)合成了一系列高效低毒的非病毒大環(huán)多胺陽(yáng)離子脂質(zhì)載體［13］，期望通過(guò)其DNA阻滯實(shí)驗(yàn)，熒光淬滅實(shí)驗(yàn)和基因傳染等實(shí)驗(yàn)研究他們的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，并尋找應(yīng)用于臨床的高效低毒基因傳遞載體。

3.3 PNA單體綴合大環(huán)多胺的陽(yáng)離子脂質(zhì)的合成

基因治療的方法多種多樣，而最重要的是如何將外援治療基因高效低毒地導(dǎo)入細(xì)胞。在基因載體中，陽(yáng)離子脂質(zhì)以其轉(zhuǎn)染效率高、毒性低而成為當(dāng)前的熱點(diǎn)和研究方向。劉俊良等人分別由親油和親水基團(tuán)的分子合成了三種新型大環(huán)多胺脂質(zhì)，三種脂質(zhì)物中親油基團(tuán)分別為膽固醇、十二醇和皂素，連接基團(tuán)為氨基甲酸酯鍵單元，親水基團(tuán)由大環(huán)多胺和PNA單體組成。研究發(fā)現(xiàn)，三種陽(yáng)離子脂質(zhì)形成陽(yáng)離子脂質(zhì)體后在A549細(xì)胞中均有轉(zhuǎn)染［14］，并彰顯了其高效低毒的優(yōu)越性。

3.4 用于基因轉(zhuǎn)染的可降解大環(huán)多胺聚合物的合成

基因治療的出現(xiàn)，為先天性遺傳疾病等多種疾病的治療提供了一條行之有效的新途徑，但成功的基因治療需要安全高效的轉(zhuǎn)染系統(tǒng)，且需要克服免疫反應(yīng)、細(xì)胞毒性以及半衰期短等一系列問(wèn)題。李碩等人給大環(huán)多胺聚合物中引入酯鍵，符合陽(yáng)離子聚合物基因載體向低毒、高效方向發(fā)展，故他們將不同大環(huán)多胺單體與含有酯鍵的橋鍵相連，合成了多種可降解的大環(huán)多胺線型聚合物［15］。通過(guò)聚合物進(jìn)行體外轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)，期望找到更為低毒高效的轉(zhuǎn)染試劑。

近年來(lái)，隨著人們對(duì)大環(huán)化學(xué)和超分子化學(xué)研究的日益深入廣泛，其新成員大環(huán)多胺化學(xué)的研究也得到蓬勃發(fā)展。目前大環(huán)多胺化學(xué)已成為大環(huán)化學(xué)和超分子化學(xué)研究的一個(gè)新的分支和熱點(diǎn)。因之大環(huán)多胺作為一個(gè)蓬勃發(fā)展的新領(lǐng)域，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于化學(xué)核酸酶、生物傳感器、MRI造影劑、螢光探針、DNA識(shí)別及酶模擬切割催化劑、金屬分離與回收、放射免疫治療藥物、生物無(wú)機(jī)、生物有機(jī)、醫(yī)學(xué)等眾多研究領(lǐng)域。這類化合物不僅表現(xiàn)出多變有趣的超分子拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，而且在催化、主客體化學(xué)、超分子化學(xué)、分子基磁性、光電性能、離子交換和氣體吸附及超分子器件等領(lǐng)域凸顯出廣泛的應(yīng)用前景。因之研究大環(huán)多胺衍生物及其配合物的合成、結(jié)構(gòu)、性能及應(yīng)用將對(duì)生命科學(xué)、材料科學(xué)、環(huán)境科學(xué)、能源科學(xué)的可持續(xù)發(fā)展顯得尤為重要。

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Flourishing Development of Macrocyclic Polyamine Chemistry

ZHANG Lai-xin，ZHAO Wei-xing，YANG Qiong
(Chemistry ＆ Chemical Engineering Department，Baoji University of Arts and Sciences，Baoji 721013，Shanxi，China)

This paper introduces the structure features，characteristics，and applications of new types of macrocyclic polyamine compounds.Synthesis，catalytic hydrolysis to organic compounds and DNA of different macrocyclic polyamine compounds，and synthesis and medical applications of various cationic liposomes are reviewed mainly.Future applications are prospected with the expectation of more significant developments in the fields of medicine，life science，material science，environment science and energy science etc.

macrocyclic polyamine;application;synthesis

O 621.25

2011－05－20

陜西省植物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室基金資助課題(09JS066);陜西省教育廳自然科學(xué)基金資助課題(04JK147);寶雞文理學(xué)院自然科學(xué)基金資助課題(zk1017)