腫瘤化療相關(guān)性腹瀉患者檢測腸道菌群分布的臨床價值

焦嬌

化療相關(guān)性腹瀉(chemotherapy-induced diarrhea，CID)在臨床上并不少見，輕者會降低患者的體質(zhì)和生活質(zhì)量，影響化療的療效，嚴重者可導(dǎo)致水和電解質(zhì)失衡，休克甚至危及生命。由于CID的發(fā)病機制至今尚未完全清楚，其治療方案又不同于一般性腹瀉，臨床醫(yī)師在CID的認識和治療方面常常經(jīng)驗不足，臨床用藥盲目且療效差，嚴重影響患者的體質(zhì)和生活質(zhì)量。本研究擬對鄭州市中心醫(yī)院腫瘤科和河南大學(xué)附屬淮河醫(yī)院腫瘤科新發(fā)生的CID患者的大便標(biāo)本行菌群分布測定，并根據(jù)測定結(jié)果針對性治療，以評價腸道菌群分布檢測對CID治療的臨床指導(dǎo)價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇鄭州市中心醫(yī)院腫瘤科和河南大學(xué)附屬淮河醫(yī)院腫瘤科在2010年2月至2011年8月腫瘤化療出現(xiàn)CID患者80例，隨機分為實驗組及對照組，實驗組男23例，女17例，年齡18～85歲，平均56歲;體能狀態(tài)評分0-2分者35例，3分者5例;CID1級者5例，2級者25例，3級者7例，4級者3例;胃癌10例，大腸癌10例，肺癌5例，食管癌5例，非何杰金氏淋巴瘤1例，宮頸癌2例，乳腺癌6例，卵巢癌1例;第一周期化療者5例，多周期化療者35例;單藥化療者5例，聯(lián)合化療者35例;以氟尿嘧啶(5-FU)為基礎(chǔ)方案化療者25例，其中含奧沙利鉑15例，含伊立替康5例，含順鉑或卡鉑5例;以紫杉醇或多烯紫杉醇為基礎(chǔ)方案化療者12例，其中含奧沙利鉑1例，含順鉑或卡鉑5例，含表阿霉素或吡喃阿霉素4例，單藥多烯紫杉醇2例;“CHOP”方案化療者1例，單藥伊立替康2例。對照組男22例，女18例，年齡16-86歲，平均57歲;體能狀態(tài)評分0～2分者36例，3分者4例;CID1級者5例，2級者25例，3級者6例，4級者4例;胃癌11例，大腸癌10例，肺癌6例，食管癌4例，非何杰金氏淋巴瘤1例，乳腺癌4例，宮頸癌1例，鼻咽癌1例，卵巢癌2例;第一周期化療者6例，多周期化療者34例;以氟尿嘧啶(5-FU)為基礎(chǔ)方案化療者25例，其中含奧沙利鉑14例，含伊立替康6例，含順鉑或卡鉑5例;以紫杉醇或多烯紫杉醇為基礎(chǔ)方案化療者13例，其中含奧沙利鉑2例，含順鉑或卡鉑5例，含表阿霉素或吡喃阿霉素4例，單藥多烯紫杉醇2例;“CHOP”方案化療者1例，單藥伊立替康1例。兩組之間臨床資料具有可比性。

1.2 研究方法 采用前瞻性、隨機對照臨床試驗設(shè)計。

1.2.1 實驗組 大便標(biāo)本用無菌容器盛放，進行相關(guān)處理后，行革蘭氏染色，對菌群分布情況進行百分比測定，并檢測有無難辨梭狀芽胞桿菌及真菌，革蘭染色陽性球菌超過或等于50%者界定為菌群失調(diào);有大量難辨梭狀芽孢桿菌及真菌者定義為該種菌陽性。對CID1-2級菌群失調(diào)者，給予思密達1 g，3次/d口服及四聯(lián)活菌片4片，3次/d口服;對于CID3-4級菌群失調(diào)者，給予易蒙停2 mg，每2 h一次口服(最長連服不超過48 h)及四聯(lián)活菌片4片，3次/d口服;對于難辨梭狀芽孢桿菌感染者，給予思密達1 g，一日三次口服及去甲萬古霉素片0.1 g，一日四次口服;對于真菌感染者，給予思密達1 g，一日三次口服及四聯(lián)活菌片4片，一日三次口服，制霉菌素片50萬U，3次/d口服;對于既無菌群失調(diào)，也無難辨梭狀芽胞桿菌及真菌感染者，CID1-2級者，給予思密達1 g，3次/d口服;對于CID3-4級者，給予易蒙停2 mg，每2 h一次口服(最長連服不超過48 h);所有患者同時給予補液及防治水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂治療。

1.2.2 對照組 不進行大便標(biāo)本菌群分布情況百分比測定，不檢測有無難辨梭狀芽胞桿菌及真菌感染，均經(jīng)驗性給予四聯(lián)活菌片4片，一日三次口服，同時對于CID1-2級者，給予思密達1 g，一日三次口服;對于CID3-4級者，給予易蒙停2 mg，每2 h一次口服(最長連服不超過48 h);所有患者同時給予補液和防治水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂治療。

1.3 療效評價標(biāo)準 療效觀察以腹瀉完全控制、大便成形、恢復(fù)正常為有效，且作為停藥指征。腹瀉次數(shù)減少等部分緩解視為無效，按照意向性分析(ITT)，自動放棄治療或中途停藥亦視為無效。

1.4 化療相關(guān)性腹瀉的分級標(biāo)準 1級：大便次數(shù)增加＜4次/d，排出物量輕度增加;2級：大便次數(shù)增加4～6次/d，排出物量中度增加，影響日常生活;3級：大便次數(shù)增加≥7次/d，失禁，需24 h靜脈補液，并需住院治療，排出物量重度增加，影響日常生活;4級：危及生命(如血液動力學(xué)衰竭)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 10.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，對于計量資料行完全隨機t檢驗;對于計數(shù)資料采取卡方檢驗，雙側(cè)檢驗，α取0.05。

2 結(jié)果

實驗組40例，腸道菌群失調(diào)25例，難辨梭狀芽孢桿菌感染6例，真菌感染2例，CID治療有效39例，有效率97.5%;觀察組40例，CID治療有效32例，有效率80%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.1345，P ＜0.05)。

3 討論

化療相關(guān)性腹瀉在常規(guī)化療患者中約占1.87%，與國外Cope DG的報道基本一致[1]。近年來，隨著大批新藥如紫杉烷類、羥基喜樹鹼、奧沙利鉑、伊利替康、拓普替康、希羅達等的面世，臨床推廣應(yīng)用，CID的發(fā)生率逐年提高，發(fā)生時間提前。

CID的可能機制：①在胃腸道內(nèi)，化療藥物特別是抗代謝藥抑制快速增殖的隱窩細胞的有絲分裂，導(dǎo)致未成熟隱窩細胞不成比例的增加，同時細胞毒藥物亦可毒害微絨毛細胞，這將引起腸腔液體凈增加;化療藥物亦可減少腸上皮杯狀細胞的數(shù)量，使腸上皮出現(xiàn)非典型性增生和細胞脫落，這些改變將導(dǎo)致分泌型或滲出型腹瀉[2]。②化療后腸道黏膜屏障遭到破壞，腸道菌群失調(diào)，繼發(fā)腸道細菌或真菌感染。③部分是由于腫瘤本身、進食、精神因素等引起。

對于化療相關(guān)性腹瀉目前國際上尚無滿意的治療方案，主要以對癥處理為主，包括以下幾點：①使用止瀉藥以減少胃腸道蠕動，常用藥物有易蒙停、復(fù)方苯乙哌啶、顛茄西丁等;思密達提高黏膜屏障對攻擊因子的防御作用。②促進腸黏膜增生治療，應(yīng)用復(fù)方谷氨酰胺[3]、康復(fù)新液等促進腸黏膜增生，修復(fù)腸黏膜屏障。③糾正腸道菌群失調(diào)，給予普樂拜爾等藥物[4]，補充腸道正常菌群，糾正腸道菌群失調(diào)。④抗感染治療，主要是難辨梭狀芽孢桿菌感染，應(yīng)用去甲萬古霉素有效率可達90.4%[5]。⑤進食高蛋白、高熱量的低殘渣食物，避免對胃腸道有刺激的飲食;補充足夠的營養(yǎng)，維持水及電解質(zhì)平衡。⑥中醫(yī)藥治療。⑦對于重度DIC，奧曲肽治療有效[6]。

我們檢測腸道菌群分布及難辨梭狀芽孢桿菌及真菌情況，給予針對性治療，提高了CID治療的有效率，減少了治療的盲目性，避免了抗生素等藥物的濫用，值得臨床進一步推廣應(yīng)用。

[1]Kornblan S，Benson AB，Catalano R，et al.Management of cancer treatment-related diarrhea：issue and therapeutic strategies.J Pain and Symptom Management，2000，19(2)：118.

[2]潘宏銘，耿寶琴.腫瘤化療的毒副反應(yīng)和防治.上海：科學(xué)技術(shù)出版社，2001：137-153.

[3]賀江虹，黃建國，王勇強，等.復(fù)方谷氨酰胺預(yù)防化療相關(guān)性腹瀉的臨床觀察.腫瘤防治研究，2006，33(2)：120.

[4]陳春華，邱立華.消化道腫瘤化療相關(guān)性腹瀉的菌群分布及治療研究. 臨床消化病雜志，2006，18(2)：89-90.

[5]杜瑞蘭.化療相關(guān)性腹瀉的臨床研究.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2007，39(2)：158-159.

[6]吳培，許銀芳，顧曉怡，等.奧曲肽治療腫瘤化療相關(guān)性腹瀉的臨床觀察.臨床腫瘤學(xué)雜志，2008，13(11)：1034-1035.