納洛酮的老藥新用

肖婭紅

納洛酮1960年合成，1963年開始用于臨床，作為阿片受體的特異性拮抗劑，已廣泛應(yīng)用于阿片類藥物過量引起的呼吸抑制，急性乙醇中毒等的解救。近年來隨著研究深入，老藥也有了新的用途。

納洛酮(烯丙羥嗎啡酮)是阿片類受體拮抗藥，可與阿片受體呈立體專一性結(jié)合，阻止嗎啡樣物質(zhì)與受體結(jié)合。臨床主要用于阿片類藥物復(fù)合麻醉術(shù)后，拮抗該類藥物所致的呼吸抑制，促使患者蘇醒，阿片類藥物過量引起的呼吸抑制，急性乙醇中毒，以及急性阿片類藥物過量的診斷。近年來隨著醫(yī)藥科學(xué)的發(fā)展和臨床使用的深入，其應(yīng)用范圍逐漸擴大。

1 早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停

早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)病與其血漿中的β-內(nèi)啡肽含量增加有關(guān)，可降低腦干神經(jīng)元對二氧化碳刺激的敏感性，減慢呼吸，甚至呼吸暫停，導(dǎo)致低氧血癥和高碳酸血癥，缺氧和酸中毒進一步刺激β-內(nèi)啡肽釋放入血，加重缺氧的程度。納洛酮是阿片受體特異性拮抗劑，使血漿的β-內(nèi)啡肽水平降低，與分布在心、腦、組織等部位的阿片受體結(jié)合，從而解除β-內(nèi)啡肽對腦、呼吸、心臟、中樞及交感-腎上腺素系統(tǒng)的抑制作用，降低腦干對二氧化碳的敏感性，從而興奮呼吸中樞，改善通氣障礙，降低二氧化碳分壓，緩解低氧性呼吸衰竭，停止呼吸暫停發(fā)作;納洛酮還增加心輸出量，增加左心室收縮功能，改善心肌缺氧，增加腦灌注壓，保證心腦重要器官血液供給，阻斷缺氧繼發(fā)性腦損傷。徐慶玲應(yīng)用納洛酮和氨茶堿治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停，臨床安全有效［1]。李軍等選取早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒83例，分為治療組42例、對照組41例，均在發(fā)生首次呼吸暫停即予負荷量氨茶堿5 mg/kg，12 h后予維持量2.5 mg/(kg·次)，每12 h一次。治療組加用納洛酮0.1 mg/(kg·次)，每8 h一次。治療組與對照組相比，患兒呼吸暫停次數(shù)明顯減少，總有效率及顯效率均優(yōu)于對照組［2]。在臨床應(yīng)用中，納洛酮劑量安全范圍大，無明顯不良反應(yīng)，故納洛酮聯(lián)用氨茶堿治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停效果較單用氨茶堿好，值得臨床推廣。

2 增強氯胺酮抗利多卡因驚厥的作用

臨床研究表明氯胺酮能夠?qū)剐∈箅姶碳ひ鸬捏@厥，小劑量納洛酮能增強氯胺酮的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。周純等以小鼠實驗觀察小劑量納洛酮對氯胺酮抗利多卡因驚厥作用的影響。實驗結(jié)果表明，氯胺酮20 mg/kg腹腔注射可以拮抗利多卡因的致驚厥作用，小劑量納洛酮對氯胺酮抗利多卡因驚厥有一定的增強作用［3]。

3 無痛胃鏡

無痛胃鏡因在全麻下操作，減少了患者的痛苦，故臨床上應(yīng)用較為廣泛。其麻醉誘導(dǎo)常采用丙泊酚、芬太尼為基礎(chǔ)的用藥方案，但少數(shù)患者在丙泊酚、芬太尼麻醉后可出現(xiàn)清醒時間延遲引發(fā)呼吸暫停、誤吸，出現(xiàn)肺水腫的可能性，因此縮短麻醉清醒時間可降低呼吸抑制、呼吸暫停的發(fā)生率。任學(xué)云等選擇無痛胃鏡檢查患者140例，將患者隨機分為納洛酮組(實驗組，78例)和丙泊酚、芬太尼組(對照組，62例)，納洛酮組：先靜脈推注芬太尼0.001～0.003 mg/kg，再靜脈推注丙泊酚1～2 mg/kg，檢查結(jié)束時立刻靜脈推注納洛酮2 μg/kg;對照組：靜脈推注芬太尼1.5～2.5 g/kg，再靜脈推注丙泊酚1～2 mg/kg。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析納洛酮組在麻醉清醒時間、呼吸抑制或暫停、肌陣攣、抽搐等指標(biāo)發(fā)生率與對照組相比均顯著降低。小劑量納洛酮在檢查結(jié)束時即靜脈推注，結(jié)果表明使麻醉清醒時間明顯改善，呼吸抑制發(fā)生率顯著降低，短暫性呼吸暫停發(fā)生率僅24%，顯著低于單用丙泊酚麻醉組，納洛酮靜脈推注應(yīng)用于無痛胃鏡檢查雖可致部分患者疼痛感增加，但患者呼吸、循環(huán)抑制的發(fā)生率顯著降低，使無痛胃鏡的操作的安全性及可靠性增強［4]。

4 用于心臟驟停的急救

心臟驟停是臨床上最為危重的癥狀，也是構(gòu)成患者死亡的重要因素。納洛酮主要通過與內(nèi)啡肽的拮抗作用，迅速逆轉(zhuǎn)內(nèi)啡肽對呼吸和循環(huán)體統(tǒng)的抑制效應(yīng)，使復(fù)蘇中外源性腎上腺素效應(yīng)得到更好發(fā)揮，同時能增加腦缺血區(qū)血流量，減輕腦水腫，促進復(fù)蘇成功。用藥后即出現(xiàn)深大且快速的呼吸，及時改善通氣和換氣功能及動脈血氧分壓，對于加速中樞神經(jīng)功能和心肌功能的恢復(fù)具有重要作用。研究結(jié)果表明，采用納洛酮對心臟驟?；颊哌M行急救，其療效確切，效果顯著，對于及時挽救患者的生命具有十分重要的臨床價值［5]。

5 小兒復(fù)方苯乙哌啶中毒

復(fù)方苯乙哌啶具有收斂及減少腸蠕動作用，可迅速止瀉，常用于治療急慢性腹瀉，該藥物治療劑量與中毒劑量接近，嬰幼兒對其特別敏感，易發(fā)生中毒，由于該藥中毒易發(fā)生中樞神經(jīng)及呼吸抑制，如就診時間過短，呼吸衰竭時間過長，可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥或死亡。在馮偉靜等的研究中用納洛酮救治62例復(fù)方苯乙哌啶中毒患兒，取得良好臨床效果，提示納洛酮是搶救小兒復(fù)方苯乙哌啶中毒的有效藥物，早期足量的應(yīng)用納洛酮是救治小兒復(fù)方苯乙哌啶中毒成功的關(guān)鍵［6]。

6 其他用途

除此之外，納洛酮尚有報道用于治療各種休克、藥物(如一氧化碳［7]、氯氮平［8]、炮煙［9]、地西泮［10]等)急性中毒的解救，還用于肺水腫、肺性腦病、意識障礙、呼吸困難等的治療，對顱腦損傷后呼吸驟停的恢復(fù)療效較高［11]。

納洛酮臨床應(yīng)用是有效和安全的，除常見的惡心、嘔吐、厭食外，未發(fā)現(xiàn)其他危及生命的毒副作用，上述反應(yīng)只需減慢給藥速度即可緩解，一般不需要終止治療。但納洛酮的藥理作用方面尚存在許多謎團，仍需臨床工作者和基礎(chǔ)工作者進一步深入研究。

7 結(jié)語

過去10年來，西方各國開發(fā)的“全新化學(xué)實體藥物”(NCEs)的上市數(shù)量呈逐年下降之勢。這是因為在21世紀(jì)初開發(fā)一個新藥的總成本平均達8.9億美元，花費時間在8～10年。且即使新藥能順利通過嚴(yán)格評審后上市，有時還要面臨意想不到的副作用，為了防止上市新藥可能存在的毒副作用從而構(gòu)成對患者的潛在危害，美國FDA加強了對“全新化學(xué)實體藥物”和生物工程新藥的嚴(yán)格審批順序并延長了審批時間。這樣一來在美國一只全新化學(xué)實體新藥從立項研究之日起到獲準(zhǔn)上市至少需要15年時間，從今以后開發(fā)全新化學(xué)藥物更加不易［12]。那么，能否在現(xiàn)有藥物中開發(fā)出出人意料的新用途，為臨床提供更多的治療手段呢?隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，相信今后將會有更多有價值的老藥新用途被人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。

［1]徐慶玲.氨茶堿、納洛酮治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停臨床療效及體會. 中國醫(yī)藥指南，2010，8(30)：302-303．

［2]李軍，黃瑞文，周勇，等.氨茶堿聯(lián)合納洛酮治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停療效觀察.中國誤診學(xué)雜志，2009，9(27)：6612-6613．

［3]周純，趙單，呂娟，等.小劑量納洛酮對氯胺酮抗利多卡因驚厥作用的影響.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29(16)：1343-1345．

［4]任學(xué)云，白飛虎，陳學(xué)新.小劑量納洛酮應(yīng)用于無痛胃鏡78例療效觀察. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2010，16(32)：1-2．

［5]朱麗芬.納洛酮對心臟驟停急救的臨床分析.中外醫(yī)藥，2010，NO.30．

［6]馮偉靜，徐金鑫.納洛酮搶救小兒復(fù)方苯乙哌啶中毒62例分析. 中國誤診學(xué)雜志，2009，9(31)：7700．

［7]張慧，田秀燕.納洛酮治療26例一氧化碳中毒療效分析.醫(yī)學(xué)信息，2010，23(11)：4032．

［8]金峰花，劉洋.納洛酮治療急性氯氮平中毒9例分析.中國誤診學(xué)雜志，2009，9(31)：7761-7762．

［9]黃桂平，徐昭順.納洛酮和東莨菪堿救治急性炮煙中毒療效觀察. 中國臨床實用醫(yī)學(xué)，2009，3(11)：48-49．

［10]張振權(quán).納洛酮治療急性安定中毒56例.中國實用醫(yī)藥，2010，5(30)：126-127．

［11]武紅梅.納洛酮的臨床新用途.中國校醫(yī)，2009，23(4)：474-475．

［12]徐崢奎．“老藥新用”國外研究近況與市場前景.中國制藥信息，2008，24(8)：31-36．