抗凝治療在心血管疾病中的應(yīng)用

魯蕭

血栓栓塞是許多心臟病的發(fā)病基礎(chǔ)，也是它們的重要并發(fā)癥。心臟病患者都有抗凝治療的指癥，而且目前需要進(jìn)行抗凝治療的患者正在不斷增加。常用的抗凝劑有肝素和華法令。臨床上正在使用的還有幾種抗血栓和抗血小板制劑，包括氯吡格雷和糖蛋白(GP)IIa/IIIb受體拮抗劑。

半個(gè)多世紀(jì)以來，華法令一直是臨床上唯一可用的口服抗凝藥物。雖然其確實(shí)有效并且有廣泛的適應(yīng)證，但這種藥物也明顯存在不足。所以，一種新型抗凝藥物的研制成為臨床上的迫切要求。

1 心血管疾病中發(fā)生栓塞和卒中的危險(xiǎn)因素

抗凝治療前，應(yīng)根據(jù)栓塞和卒中發(fā)生的危險(xiǎn)程度對(duì)患者進(jìn)行分類。這些危險(xiǎn)因素包括：年齡、既往卒中史、高血壓、糖尿病、心衰等。對(duì)于老年或伴有危險(xiǎn)因素者，盡早進(jìn)行抗凝治療具有特殊意義。

2 肝素在抗凝治療中的應(yīng)用

在心血管疾病中，肝素應(yīng)用于不穩(wěn)定型心絞痛(UA)及非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)的抗凝治療，ST段抬高性心肌梗死(STEMI)溶栓輔助抗凝治療，介入治療中和介入治療后的抗凝治療。

2.1 肝素抗凝治療用藥指導(dǎo)原則 普通肝素的主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)是APTT。即APTT達(dá)到正常對(duì)照值的1.5～2.5倍。第一次APTT的測(cè)定在首次靜脈注射肝素后6 h進(jìn)行。低分子肝素對(duì)臨床情況穩(wěn)定、無并發(fā)癥的患者，按體重給藥時(shí)，不需要做監(jiān)測(cè)。

2.2 肝素抗凝治療的副作用 對(duì)于肝素過量或危及生命的出血，肝素誘發(fā)的血小板減少癥，骨質(zhì)疏松癥，皮膚損害。

3 華法令在抗凝治療中的應(yīng)用

華法令對(duì)于心房纖顫，深靜脈血栓或肺栓塞，預(yù)防靜脈血栓栓塞，換瓣術(shù)后的抗凝治療具有重要意義。20世紀(jì)90年代初的多個(gè)大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)確立了華法令在抗凝治療中的地位。華法令明顯降低了高血栓栓塞性疾病患者的卒中發(fā)生率，提高了患者的生命質(zhì)量。

3.1 華法令抗凝治療用藥指導(dǎo)原則和合理強(qiáng)度 高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)患者除有明顯出血風(fēng)險(xiǎn)外，均應(yīng)接受華法令抗凝治療。華法令抗凝治療的目標(biāo)應(yīng)使國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)達(dá)到2.0～3.0。因?yàn)椋?.0卒中危險(xiǎn)性明顯增加;＞3.0血危險(xiǎn)性增出加;＞4.0則危險(xiǎn)性急劇增加。

3.2 華法令抗凝治療的局限性

3.2.1 治療窗窄：劑量過大，出血危險(xiǎn)性增加;劑量不足，不能發(fā)揮良好抗凝效果且栓塞危險(xiǎn)性增加。

3.2.2 需要較頻繁的血液監(jiān)測(cè)，并根據(jù)其結(jié)果調(diào)整劑量，增加了患者思想和經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)。

3.2.3 與多種食物(包括乙醇)或藥物間存在相互作用，可加大或減少華法令的抗凝強(qiáng)度，造成劑量反應(yīng)關(guān)系的無法預(yù)測(cè)。

3.2.4 起效慢，半衰期長。故急性情況時(shí)需與其他抗凝藥物如肝素重疊使用，需停藥時(shí)藥物作用消失緩慢，這些大大影響了臨床應(yīng)用。

3.3 華法令抗凝治療的并發(fā)癥

3.3.1 出血 分為輕微出血(包括皮膚出血點(diǎn)、鼻出血和血尿)和嚴(yán)重出血(包括胃腸道出血和顱內(nèi)出血)。其主要影響因素是抗凝強(qiáng)度和抗凝時(shí)間。

3.3.2 其他不良反應(yīng) 皮膚壞死，其發(fā)生率低。也可出現(xiàn)在蛋白C或S缺乏的患者。常發(fā)生在起始3～8 d。只要從小劑量開始服用華法令，多可預(yù)防其發(fā)生。

3.4 華法令出血的處理

3.4.1 停用華法令;

3.4.2 輸新鮮血漿200～400 ml．

3.4.3 需用維生素K1拮抗。

4 新藥ximelagatran(希美加群)

華法令由于上述缺點(diǎn)在心血管疾病的應(yīng)用受到了一定限制，而新藥ximelagatran.避免了華法令的許多缺點(diǎn)，正受到越來越多的關(guān)注。ximelagatran是目前國外已研制出新型抗凝藥物-直接凝血酶抑制劑，于2004年6月在德國首次上市，其第一個(gè)適應(yīng)證為：在擇期進(jìn)行的髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中用于預(yù)防靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生，其他的適應(yīng)證正在審批中。

4.1 ximelagatran的藥理學(xué)特點(diǎn) Ximelagatran口服經(jīng)胃腸道吸收后，迅速轉(zhuǎn)化為活性形式即美拉加群。美拉加群是凝血酶活性位點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可直接競(jìng)爭(zhēng)性抑制游離的及與血凝塊結(jié)合的凝血酶，其作用是可逆的。Ximelagatran口服吸收生物利用度高，服藥后2～3 h便可達(dá)到血漿最高濃度，血漿半衰期平均為3 h，并且不受患者體重、年齡、性別或種族的影響。除紅霉素可增加其兩倍吸收外(但出血危險(xiǎn)性并未因此增高)。無藥物及食物間相互作用。故無需進(jìn)行血液監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整。

4.2 Ximelagatran的應(yīng)用前景 系列研究已經(jīng)證實(shí)，固定劑量的 Ximelagatran(36 mg.2次/d)與調(diào)整劑量的華法令(INR2.0～3.0)預(yù)防全身性栓塞事件同樣有效，但出血總發(fā)生率Ximelagatran低于華法令，這體現(xiàn)了Ximelagatran在抗凝治療中的優(yōu)越性ACCP指南以1A證據(jù)提出：對(duì)于合并靜脈血栓栓塞(VTE)危險(xiǎn)因素的內(nèi)科患者，包括心肌梗死、缺血性腦卒中、癌癥、長期臥床、心衰或嚴(yán)重肺疾病，均應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用低分子肝素。低分子肝素在指南中的地位不斷升高。研究薈萃分析顯示，綜合有效性和安全性后，低分子肝素優(yōu)于普通肝素。對(duì)于接受(GP)IIa/IIIb受體拮抗劑治療的中高危NSTE ACS患者，推薦使用低分子肝素抗凝治療，而不是普通肝素。接受PCI的UA或NSTEMI患者可使用低分子肝素取代普通肝素。接受PCI的STEMI患者，也可考慮使用低分子肝素取代普通肝素。

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