沙立度胺聯(lián)合VAD方案治療初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤療效觀察

劉蘊(yùn)華

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種骨髓單克隆漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤性疾病，以骨髓中漿細(xì)胞惡性克隆性增生、血清或尿液中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白，并伴有廣泛的溶骨病變或骨質(zhì)疏松為特征［1］。隨著社會(huì)的老齡化，多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。MM的治療目前仍以聯(lián)合化療為主，但完全緩解率低，5年生存期不足10%。近年來隨著MM發(fā)病機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)抗血管新生藥物沙立度胺是治療MM的新的有效措施［2］。我院采用沙立度胺聯(lián)合VAD方案治療初發(fā)MM患者，取得了較好的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年6月至2010年10月我院住院MM患者共35例，其中男22例，女13例;年齡35～73歲，平均(59.5±10.2)歲;診斷符合張之南《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第3版的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，均經(jīng)臨床、骨髓涂片、血清M蛋白、X線等檢查確診。臨床表現(xiàn)有：貧血29例，腰痛16例，水腫、蛋白尿17例，反復(fù)呼吸道感染10例，齒齦滲血3例，胸悶、心悸3例。其中IgG型16例，IgA型11例，IgD型3例，輕鏈型3例，不分泌型2例;臨床Durie-Salmon分期：ⅠA期2例，ⅠB期3例，ⅡA期5例、ⅡB期9例，ⅢA11例，ⅢB 5例;均為初治病例，之前均未接受過治療。

1.2 方法 治療當(dāng)日開始口服沙立度胺(常州制藥廠生產(chǎn))，起始量50 mg，早、晚各1次，根據(jù)患者耐受情況每5～7 d增加50～100 mg，直至治療劑量達(dá)200 mg/d，維持治療。如果患者出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，不能耐受則減量或停用。聯(lián)合VAD方案：長春新堿0.4 mg/d，第1～3天靜脈注射;阿霉素10 mg/d，第1～4天靜脈注射;地塞米松40 mg/d，第1～4天，9～12 d，17～20 d靜脈注射，每個(gè)療程為21 d，每個(gè)療程后間歇4周。同時(shí)配合抗感染，護(hù)腎等治療，必要時(shí)成分輸血、抗凝等對(duì)癥支持治療。治療3個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)定。

1.3 觀察指標(biāo) 所有病例在化療前均檢查血常規(guī)、骨髓象、肝腎功能、免疫球蛋白、乳酸脫氫酶、心電圖、心肌酶、血鈣、血糖，β2微球蛋白、M蛋白，C反應(yīng)蛋白以及白細(xì)胞介素-6等指標(biāo)。化療后每周2次復(fù)查血常規(guī)，每周復(fù)查肝腎功能、電解質(zhì)，每療程后復(fù)查骨髓象、免疫球蛋白、蛋白電泳、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6。治療結(jié)束后骨髓漿細(xì)胞的下降情況以及血清M蛋白的下降情況。同時(shí)觀察并記錄患者臨床變化和不良反應(yīng)，如血壓升高、并發(fā)感染、出現(xiàn)骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變、心臟損害以及嗜睡、頭昏等癥狀及體征。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)張之南《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第3版［3］，治療3個(gè)療程后評(píng)定療效，完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，進(jìn)步和無效。有效率=［(完全緩解+部分緩解例數(shù)+進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù)］×100%。自行停止治療者不列入統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

本組病例治療3個(gè)療程后，5例患者完全緩解，19例患者部分緩解，進(jìn)步5例、總有效率為82.8%。在無效的6例患者中有2例在化療2個(gè)療程后，死于感染引起的呼吸衰竭;2例在化療3個(gè)療程后出現(xiàn)腎功能衰竭死亡，1例經(jīng)過3個(gè)療程化療后死于肝功能衰竭;1例2個(gè)療程治療后并發(fā)顱內(nèi)腫瘤死亡。不良反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少為31.4%(11/35)，指端麻木54.3%(19/35)，便秘51.2%(18/35)，嗜睡37.1%(13/35)、皮疹分別為20%(7/35)，水腫為17.1%(6/35)。經(jīng)過對(duì)癥支持治上述癥狀消失，不良反應(yīng)可以耐受。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是一種中老年患者中常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，迄今為止仍以化療為主，但由于多數(shù)患者年齡較大，常常難以耐受大劑量的化療，因此不良反應(yīng)多且緩解率不高。傳統(tǒng)的多發(fā)性骨髓瘤化療方案是VAD方案，該方案對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的有效率僅為50%左右，并且緩解期不持久，長期緩解比例低，不良作用多見且嚴(yán)重［4］。所以研究人員一直在努力探索一種具有不同機(jī)制、療效好、不良作用小的替代藥物。近年來大量基礎(chǔ)研究表明，新生血管的大量形成在多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病機(jī)制中有著極其重要的作用，并與疾病的發(fā)生發(fā)展以及預(yù)后等密切相關(guān)［5］。研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞通過自身分泌白介素-6(IL-6)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)以及腫瘤壞死因子α(TNF-α)等細(xì)胞因子，促進(jìn)自身的惡性增生，另外還可通過其他黏附分子與骨髓基質(zhì)細(xì)胞發(fā)生黏附，導(dǎo)致后者轉(zhuǎn)錄與分泌IL-6、VEGF、TNF-α以及胰島素類生長因子等細(xì)胞因子，進(jìn)一步促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的生長［6］。沙立度胺也稱反應(yīng)停，在上世紀(jì)60年代主要用于妊娠反應(yīng)的治療，后來發(fā)現(xiàn)其還具有明顯的抗血管新生及免疫調(diào)節(jié)作用，所以沙立度胺就被廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療上。目前認(rèn)為沙利度胺的作用機(jī)制包括以下幾個(gè)方面［7，8］：①可通過自由基團(tuán)使DNA發(fā)生氧化性損傷，直接作用于骨髓瘤細(xì)胞或骨髓基質(zhì)細(xì)胞抑制其生長與存活。②影響?zhàn)じ椒肿颖磉_(dá)，干擾髓瘤細(xì)胞或骨髓基質(zhì)細(xì)胞的黏附及相互作用，從而改變腫瘤細(xì)胞的生長、生存和耐藥。③抑制促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞生長和生存的細(xì)胞因子(如IL-6、IL-10及或TNF-α)的分泌，并降低它們的生物活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖;抑制VEGF及基礎(chǔ)纖維母細(xì)胞生長因子-2的活性，從而抑制骨髓瘤血管新生;還具有誘導(dǎo)Th1細(xì)胞反應(yīng)并產(chǎn)生IFN-γ和IL-2的免疫調(diào)節(jié)作用。

我們應(yīng)用沙立度胺聯(lián)合VAD方案治療初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤結(jié)果顯示，所有病例治療3個(gè)療程后，5例患者完全緩解，19例患者部分緩解，進(jìn)步5例、總有效率為82.8%。有效率明顯高于以往單用VAD方案。這與以往的研究結(jié)果相一致。因此，沙立度胺聯(lián)合化療，加強(qiáng)了對(duì)MM細(xì)胞抑制作用，破壞MM細(xì)胞賴以生存的骨髓微環(huán)境，使治療效果明顯提高。研究認(rèn)為沙利度胺治療MM不但抑制血管增生，還可誘導(dǎo)對(duì)長春新堿、阿霉素和地塞米松耐藥的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡或停滯于G1期，通過抑制IL-6增強(qiáng)地塞米松的抗瘤作用而發(fā)揮療效。

沙立度胺常見不良反應(yīng)有嗜睡、乏力、便秘、納差，致畸等，偶見周圍神經(jīng)病、血栓形成、繼發(fā)性停經(jīng)、皮膚及黏膜損害、藥物性肝炎及失眠等，患者均可耐受。有文獻(xiàn)報(bào)道沙利度胺可引起水鈉潴留、周圍神經(jīng)病變、漿膜腔積液、心臟毒性等，而沙立度胺聯(lián)合化療可使骨髓抑制、指端麻木、便秘、嗜睡發(fā)生率升高［9］，本組病例中骨髓抑制及指端麻木發(fā)生率較高，還有便秘、嗜睡、、皮疹、水腫等，不良反應(yīng)均較輕，經(jīng)過對(duì)癥處理后均有所改善，不影響治療。本組研究中出現(xiàn)2例感染引起的呼吸衰竭;2例患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟損害和腎功能損害，考慮與其本身疾病及化療有關(guān)。國內(nèi)外有報(bào)道的沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的劑量和用法不完全一致，國外推薦劑量為400～600 mg/d，而我們研究中的治療劑量為200 mg/d，若大于400 mg/d，不良反應(yīng)會(huì)明顯增加，患者不能耐受，這可能與人種間的藥物耐受性差異有關(guān)［10］。

綜上所述，沙利度胺作用機(jī)制不同于化療藥物，不良反應(yīng)輕微，其聯(lián)合VAD方案既能抑制腫瘤細(xì)胞，又破壞了腫瘤賴以生存的微環(huán)境，療效可明顯提高，是值得臨床推廣的一種治療多發(fā)性骨髓瘤的安全有效方法。由于本組樣本數(shù)少，關(guān)于沙利度胺聯(lián)合化療方案最佳治療劑量、時(shí)間以及影響療效的相關(guān)因素等有待于進(jìn)一步的研究。

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