慢性乙型肝炎西藥治療淺析

劉振東

HBV感染為現(xiàn)代人類最為常見(jiàn)而嚴(yán)重的疾患之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，至今全球共有4億人攜帶HBV。這些感染者中經(jīng)5～10年左右10%演變?yōu)槁砸倚透窝?CHB)，25%的CHB將死于肝硬化或肝癌。慢性乙型肝炎的防治形勢(shì)仍然相當(dāng)嚴(yán)峻，根據(jù)其發(fā)病機(jī)理探索和發(fā)現(xiàn)更為有效的治療方法和藥物，提高慢性乙型肝炎的治療效果是當(dāng)前研究的重點(diǎn)［1］。

1 慢性乙型肝炎發(fā)病過(guò)程

病毒復(fù)制能力與宿主免疫反應(yīng)的相互作用決定了HBV感染過(guò)程，其遠(yuǎn)期后果取決于病毒復(fù)制被持久抑制時(shí)肝病的嚴(yán)重程度。再次感染HBV可能增加肝纖維化、肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。HBV表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性與HBsAg陰性男性患者比較，其患肝癌的相對(duì)危險(xiǎn)系數(shù)為9.6，而HBsAg和HBVe抗原(HBeAg)皆為陽(yáng)性的男性患者的危險(xiǎn)系數(shù)上升至60.2。HBeAg陽(yáng)性且伴有肝硬化的患者存活率較低，說(shuō)明病毒復(fù)制對(duì)HBV感染后果起關(guān)鍵作用，應(yīng)盡可能在發(fā)病初期持續(xù)抑制HBV復(fù)制。

2 乙型肝炎的治療

2.1 抗病毒治療

2.1.1 干擾素 干擾素(Interferon，IFN)是機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一種具有抗病毒、抗細(xì)胞增殖和免疫調(diào)節(jié)等生物活性的細(xì)胞因子，是目前公認(rèn)有效的抗病毒藥物。主要作用靶位點(diǎn)是HBV-DNA，抑制病毒蛋白的表達(dá)，表現(xiàn)為HBV及乙型肝炎e抗原(HBeAg)均可能轉(zhuǎn)陰。另外，IFN-α還通過(guò)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)乙型肝炎病毒的免疫應(yīng)答，協(xié)助抗病毒效應(yīng)。

IFN-α治療慢性乙型肝炎療效報(bào)道各異，且差別較顯著。國(guó)內(nèi)外權(quán)威報(bào)道顯示：IFN-α治療近期有效率40% ～50%，持續(xù)性病毒應(yīng)答約30% ～40%，即持久的HBV-DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰，血清ALT復(fù)常［2］。有關(guān)HBeAg陰性患者的4次隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答率為38% ～90%，但持久應(yīng)答率僅為10% ～47%(平均24%)［3］。普通 IFN-α 療程至少1年才能獲得較好的療效［4］。臨床試驗(yàn)表明，IFN-α只有在血清HBeAg陽(yáng)性、血清低水平 HBV-DNA和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)持續(xù)增高、肝功能代償良好者的患者中顯示較好的療效［5］。為了加強(qiáng)療效，可在治療開(kāi)始時(shí)進(jìn)行誘導(dǎo)治療，即每日1次，用藥0.5～1月后改為每周3次，至療程結(jié)束［6］。

2.1.2 核苷類似物

2.1.2.1 拉米夫定(lamivudine，LMD) LMD為雙脫氧核苷類似物，是逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(全稱：2'-3'-雙脫氧-3-硫代胞嘧啶核苷，3TC)。與干擾素的作用機(jī)制不同，LMD不影響宿主的免疫反應(yīng)，而主要抑制HBV-DNA的合成。大量臨床試驗(yàn)表明，服用LMD100 mg/d，2～4周時(shí)血清HBV-DNA水平明顯下降，12周時(shí)HBV-DNA累計(jì)陰轉(zhuǎn)率90%以上，52周持續(xù)陰轉(zhuǎn)率80%，HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率為5% ～8%［7］。

2.1.2.2 阿德福韋 阿德福韋為5-單磷酸脫氧腺苷(dAMP)類似物，對(duì)乙肝病毒及其他病毒具有強(qiáng)大的抗病毒活性。尤其對(duì)拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎有較好療效，把拉米夫定耐藥的患者分成三組，分別給予拉米夫定、拉米夫定+阿德福韋酯、阿德福韋酯治療，在兩組阿德福韋酯治療的患者均出現(xiàn)明顯的DNA下降。48周時(shí)，拉米夫定組未出現(xiàn)HBeAg和HBeAb的轉(zhuǎn)換，而合用組和單用阿德福韋酯組HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為17%和16%，HBeAg陽(yáng)性者為6%和11%［8］。研究表明，阿德福韋酯對(duì)拉米夫定變異株有明顯的抑制作用，在繼續(xù)給予拉米夫定治療的同時(shí)加用阿德福韋酯治療后，能顯著抑制HBV、改善肝功能、增加HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率［9］?？梢?jiàn)，阿德福韋酯治療出現(xiàn)耐藥變異的發(fā)生率可能性很小，對(duì)拉米夫定變異株有明顯的抑制作用，并顯著改善肝功能，延長(zhǎng)治療時(shí)間，臨床療效將進(jìn)一步提高。

2.2 免疫調(diào)節(jié) 大量研究證明，慢性乙肝存在免疫功能低下，尤其對(duì)HBV存在特異性的免疫功能低下和免疫耐受，使人體不能清除HBV。因此，在慢性乙肝抗病毒治療中，提高機(jī)體免疫功能，打破免疫耐受是十分重要的。目前應(yīng)用于慢性乙肝治療的多為非特異性免疫調(diào)節(jié)劑，如胸腺肽、胸腺素a、多糖類物質(zhì)、左旋咪唑涂布劑、抗乙肝免疫核糖核酸等等，但療效不高。

總之，針對(duì)慢性乙型肝炎現(xiàn)有的治療方法尚不能令人滿意，由于患者存在多方面差異，針對(duì)不同情況，采用個(gè)體化治療方式，選擇有效的抗病毒藥物，單一、聯(lián)合或序貫治療，或調(diào)整劑量和療程，可能會(huì)進(jìn)一步提高抗病毒的療效。

［1］Wong DK，Cheung AM，O'Rourke K，et al.Effect of alpha-interferon treatment in Patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B：a meta analysis Ann Intern Med，1993，119：312-323.

［2］王耀宗.抗HBV抗HCV感染的研究動(dòng)態(tài)-第51屆美國(guó)肝病學(xué)會(huì)年會(huì)相關(guān)內(nèi)容概述.國(guó)外醫(yī)學(xué)流行病學(xué)和傳染病學(xué)分冊(cè)，2001，28(1)：36.

［3］Fattovich G，F(xiàn)arci P，Rugge M，et al.A randomized controlled trial of lympholastoid interferon-alpha in Patients with chronic hepatitis B lacking HBeAg Hepatology，1992，15：584-589.

［4］毛乾國(guó)，駱抗先，傅群芳，等.干擾素對(duì)慢性乙型肝炎抗原陰性患者的療效及影響因素中華肝臟病雜志，2004，12：582-584.

［5］Davis GL.Hepatitis B：diagnosis and treatment.South Med J，1997，90(9)：866-871.

［6］繆曉輝.合理應(yīng)用α干擾素治療慢性乙型肝炎-2002年α干擾素治療慢性乙型肝炎專家研討會(huì)會(huì)議紀(jì)要.中華傳染病雜志，2002，20(5)：322-323.

［7］Schiff E，Cianciara J，Karayaicin S，et al.The international lamivudine investigator group，Durable HbeAg and HbsAg serocon version after lamivudine for chronic hepatitis B.J Hepatol，2003，32：99.

［8］Marion P，H.W.Hann，P.Martin，et al.AdefoVir dipiVoxil(ADV)alone and in combination with lamiVudine(LAM)suppress YMDD mutant hepatitis B Virus replication：48 week preliminary analysis.Hepatolo，2002，36：374A.

［9］趙鴻，斯崇文.第40屆歐洲肝病年會(huì)專題報(bào)道、阿德福韋酯最新研究進(jìn)展.中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2005，6(23)：23.