天然抗腫瘤藥物有效成分及其作用機(jī)理的探討

羅千古

隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展和對中藥研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到很多中藥所含有的化學(xué)成分具有明顯的抗腫瘤活性，并且逐漸明晰了其抗腫瘤作用的機(jī)制。從近年來的文獻(xiàn)報(bào)道，抗腫瘤中藥的有效成分主要有：生物堿類，中藥多糖類，萜類，醌類，蛋白質(zhì)類等。本文從這些有效成分及其作用機(jī)理方面進(jìn)行論述。就近年來的文獻(xiàn)報(bào)道，中藥抗腫瘤的作用機(jī)制主要有：對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用，干擾細(xì)胞周期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥腫瘤細(xì)胞的抗凋亡作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，提高機(jī)體的免疫能力等方面。

1 對腫瘤細(xì)胞直接殺傷作用

這類天然藥物的有效成分主要為直接到達(dá)腫瘤細(xì)胞表面，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部對其進(jìn)行殺滅作用。通過離體抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)證實(shí)，吳茱萸中的吳茱萸堿對MCF-7，SPC-A-1，NCIH446三種人類腫瘤具有顯著的殺傷性［1］;有研究表明，苦參中的苦參堿(Matrine)，氧化苦參堿(Oxy-matrine)槐果堿(Sophocarpine)槐定堿(Sophordine)及苦參總堿具有對腫瘤細(xì)胞直接殺傷作用，此外，還有促凋亡及誘導(dǎo)某些腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化的作用，而且，在抗腫瘤的同時(shí)，對正常細(xì)胞不產(chǎn)生破壞作用［2］。三尖杉屬植物中的三尖杉酯堿和高三尖杉堿具有抑制腫瘤DNA及蛋白質(zhì)合成，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。

2 干擾細(xì)胞周期

主要有拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，以拓?fù)洚悩?gòu)酶(Topoisomerase Topo)為靶點(diǎn)來干擾DNA復(fù)制重組和基因表達(dá)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。從喜樹中分離的喜樹堿及其衍生物能和TopoⅠ/單鏈DNA復(fù)合體形成穩(wěn)定的結(jié)合體，抑制TopoⅠ解旋和再連接功能，誘導(dǎo)DNA不可逆性斷裂，啟動(dòng)細(xì)胞周期阻滯和凋亡信號［3］，同屬原小檗堿的表小檗堿也是TopoⅠ抑制劑，而玫瑰樹堿(Ellipticine)則有很強(qiáng)的TopoⅡ抑制作用。干擾DNA合成，抑制參與DNA合成的酶，如羥基喜樹堿，能抑制DNA/RNA聚合酶活性，娃兒藤定堿為二氫葉酸還原酶抑制劑。干擾細(xì)胞的有絲分裂的藥物能作用于細(xì)胞有絲分裂過程中形成紡錘體的微管蛋白，促進(jìn)微管的聚合并抑制其解聚。

3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化

細(xì)胞的惡變是增殖和分化兩者平衡的失調(diào)，從細(xì)胞增殖的角度來說，惡性腫瘤的增殖是失去控制的，從分化方面講，惡性腫瘤細(xì)胞是喪失分化或分化異常的細(xì)胞。誘導(dǎo)分化是指惡性腫瘤細(xì)胞在誘導(dǎo)分化劑的作用下重新分化，向正常成熟方向逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象;其基本特點(diǎn)在于不是殺傷腫瘤細(xì)胞而是誘導(dǎo)細(xì)胞分化為正常或接近正常細(xì)胞。惡性腫瘤細(xì)胞處于持續(xù)增殖狀態(tài)，并且分化越差，惡性程度越高，增殖及擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的能力越強(qiáng)?，F(xiàn)有研究表明，通過對惡性腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)分化及逆轉(zhuǎn)是抗癌治療的可行途徑。三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿對白血病細(xì)胞有抑制作用，能夠誘導(dǎo)白血病細(xì)胞進(jìn)入正常的分化狀態(tài)，其分子藥理途徑之一可能是抑制了細(xì)胞Na+/K+-ATP酶活性，抑制腫瘤細(xì)胞膜上胸腺嘧啶核苷載體和蛋白激酶的活性，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞進(jìn)入正常分化［4］。

4 逆轉(zhuǎn)多藥耐藥腫瘤細(xì)胞的抗凋亡作用

多藥耐藥性(Multidrug resistance，MDR)是有一種藥物誘發(fā)而同時(shí)對其他多種結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制完全不同的抗癌藥物也產(chǎn)生的交叉耐藥性。

漢防己甲素(Tetrandrine，Tet)是從防己科植物粉防己的干燥塊根提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿，有研究表明，其在抗肺癌、慢性粒細(xì)胞白血病、肝癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌等有一定作用，其作用機(jī)理與逆轉(zhuǎn)多藥耐藥、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、放療增敏、抑制腫瘤血管生成有關(guān)［5］。

5 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是有機(jī)體為調(diào)控機(jī)體發(fā)育，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由其內(nèi)在基因編程調(diào)節(jié)，通過主動(dòng)的生化過程，使細(xì)胞自殺死亡的現(xiàn)象。頭花千金藤堿(Cepharanthine)能增強(qiáng)機(jī)體免疫力，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡;有研究表明，其可能通過p21(WAF1)途徑阻滯細(xì)胞于G1期，并通過激活Catapase-3(Interlenkin-1 β轉(zhuǎn)換酶ICE系家族中一個(gè)蛋白酶)，而誘導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的凋亡?？鄥A可誘導(dǎo)人胃癌SGC-7901細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能是將癌細(xì)胞阻滯于S期，造成S期的堆積，進(jìn)而誘導(dǎo)凋亡。

6 提高機(jī)體免疫功能來抗腫瘤

腫瘤病患者的免疫功能均有不同程度的抑制。腫瘤的發(fā)生，發(fā)展及預(yù)后與帶瘤機(jī)體的細(xì)胞免疫狀態(tài)密切相關(guān)。中藥抗腫瘤的免疫調(diào)節(jié)作用不僅直接作用于細(xì)胞免疫，而且通過整體作用來控制細(xì)胞免疫與細(xì)胞因子的活動(dòng)。至今中藥免疫調(diào)節(jié)劑大多為免疫促進(jìn)劑，而且其有效成份為多糖或糖綴合物包括糖肽，蛋白多糖等，其原生藥大多屬于補(bǔ)益類中藥。中藥免疫調(diào)節(jié)劑主要作用方式有：激活巨噬細(xì)胞和T、B淋巴細(xì)胞;激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和補(bǔ)體;誘生多種細(xì)胞因子(促進(jìn)干擾素生成，促進(jìn)白細(xì)胞介素生成，誘生腫瘤壞死因子等)。香菇多糖是一種典型的T細(xì)胞激活劑，能提高腫瘤患者CD4/CD8比值，從而逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)，具有調(diào)節(jié)腫瘤患者細(xì)胞免疫功能的作用［6］。人參多糖能提高巨噬細(xì)胞的功能，加速抗體的產(chǎn)生，促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的功能，提高機(jī)體免疫監(jiān)視系統(tǒng)的功能［6］。

7 結(jié)論

天然藥物抗腫瘤的有效成分類別為多樣性，但主要為生物堿類，中藥多糖類，蛋白質(zhì)類，醌類，萜類等;這些有效成分的作用機(jī)理主要是對腫瘤細(xì)胞直接殺傷作用;干擾細(xì)胞的周期;誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化;逆轉(zhuǎn)多藥耐藥腫瘤細(xì)胞的抗凋亡作用;誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡;提高機(jī)體免疫功能來抗腫瘤;為進(jìn)一步開發(fā)天然抗腫瘤藥物提供依據(jù)。

［1］李光子，呂小丹，趙春芳，等．吳茱萸生物堿抗腫瘤活性的研究．中藥研究與信息，2005，(3)：11-14．

［2］許向儒，蔣紀(jì)愷．苦參及其生物堿抗腫瘤活性研究進(jìn)展．中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1998，18(5)：314-316．

［3］孟繁浩，孔麗穎，佟馨．抗癌藥物-喜樹堿類衍生物研究進(jìn)展．生命的化學(xué)，2002，22(3)：265-267．

［4］盧大用，曹靜懿，胥彬．三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿的生物活性及臨床應(yīng)用．天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，1999，12(5)：70-73．

［5］萬有才，劉英，劉明，等．漢防己甲素抗腫瘤作用研究進(jìn)展．時(shí)珍國醫(yī)國藥，2010，21(1)：212-213．

［6］鄭應(yīng)馨，徐恒．具有抗腫瘤活性的多糖及其作用機(jī)理研究概況．中國藥師，2003，6(6)：368-369．