聯(lián)苯芐唑的臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)研究進(jìn)展

盧秋桃 蘇玉珠 陳偉蘭

聯(lián)苯芐唑(Bifonazole，商品名霉克、美克，Mycospor)是上世紀(jì)七十年代德國(guó)拜耳(Bayer)公司開(kāi)發(fā)的一種不含鹵素的咪唑類(lèi)廣譜抗真菌藥物［1］，1979 年開(kāi)始應(yīng)用于臨床［2］，具有抗菌譜廣和抗菌作用力強(qiáng)的特點(diǎn)，備受人們關(guān)注。本文在查閱近二十年來(lái)聯(lián)苯芐唑相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，就其臨床研究進(jìn)展及不良反應(yīng)報(bào)道作一綜述。

1 藥物作用機(jī)制

聯(lián)苯芐唑是一種外用型的局部抗真菌藥物，化學(xué)式為( ±)1-(α-聯(lián)苯-4-基芐基)-1H-咪唑［3］，研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)苯芐唑的抗菌作用機(jī)制主要是阻斷真菌細(xì)胞膜的生物合成的兩個(gè)環(huán)節(jié)，一個(gè)環(huán)節(jié)是阻斷羥甲基戊二酸輔酶A(HMG CoA)轉(zhuǎn)換成甲羥戊酸過(guò)程，另一個(gè)環(huán)節(jié)則是阻斷2，4-甲基聚二水羊毛甾醇 (2，4-methylene dihydrolanosterol)轉(zhuǎn)化為脫甲基甾醇 (desmethyl-sterol)，從而雙重抑制麥角甾醇的合成，使真菌細(xì)胞膜受損，促使真菌細(xì)胞內(nèi)放出鉀離子和無(wú)機(jī)磷酸，使細(xì)胞外液增高最終導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡［4］。通過(guò)以上環(huán)節(jié)的雙重抑制作用，使聯(lián)苯芐唑的抗菌力強(qiáng)于一般的咪唑類(lèi)抗真菌藥物。

2 臨床應(yīng)用

2.1 治療淺表性皮膚真菌感染 聯(lián)苯芐唑是治療淺表皮膚真菌感染最常用的藥物，對(duì)淺部真菌的MIC值(最小抑菌濃度，Minimum inhibitory concentration)較低，并具有較強(qiáng)的親脂性，在皮膚局部用藥后，能穿透角質(zhì)層與皮膚細(xì)胞緊密結(jié)合，形成貯庫(kù)，因此在去除藥物后仍有較長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)態(tài)釋藥過(guò)程，故用于體癬、股癬、手足癬及甲癬病等有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)［5］。我國(guó)最早于1990年見(jiàn)關(guān)于聯(lián)苯芐唑用于抑制皮膚真菌感染的研究報(bào)道。羅東輝等［2］采集了100株臨床常見(jiàn)的真菌，并對(duì)其作了聯(lián)苯芐唑的MIC測(cè)定，實(shí)驗(yàn)表明這些菌株對(duì)聯(lián)苯芐唑普遍敏感，其中 79% 的菌株 MIC≤4 μg/ml。Mohr CP［6］對(duì)應(yīng)用不同劑型聯(lián)苯芐唑治療9406例皮膚真菌病的療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，研究結(jié)果表明，聯(lián)苯芐唑的各種劑型治療皮膚真菌病、花斑癬、紅癬及耳真菌病，均可獲得極好的臨床效果和真菌學(xué)治愈率，并且聯(lián)苯芐唑凝膠劑和乳劑在臨床上顯示出顯著和持久的療效。

聯(lián)苯芐唑與其他抗菌藥聯(lián)合治療淺表性皮膚真菌感染，發(fā)揮協(xié)同作用，臨床效果顯著。1993年，韋峰杰［7］首次應(yīng)用黃連素與聯(lián)苯芐唑霜聯(lián)合治療足癬，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組治愈率達(dá)91.1%，明顯高于單純使用聯(lián)苯芐唑治療78.6%的治愈率。2007年，張濤［8］創(chuàng)造性地采用1%聯(lián)苯芐唑霜與液氮聯(lián)合治療體股癬，結(jié)果41例門(mén)診患者總有效率股癬為100%，體癬為92.9%。

2.2 治療泌尿系統(tǒng)感染疾病 聯(lián)苯芐唑不但是有效殺滅念珠菌的藥物，也是目前少見(jiàn)的還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)耐藥性的抗真菌藥，因此聯(lián)苯芐唑被廣泛的應(yīng)用于陰道炎、龜頭炎等泌尿系統(tǒng)感染疾病的臨床治療中。1998年，辛林林等［9］首次報(bào)道采用1%聯(lián)苯芐唑霜治療念珠菌性包皮龜頭炎，治愈率達(dá)90%。2000年，李江林等［10］首次采用聯(lián)苯芐唑與伊曲康唑聯(lián)合使用治療念珠菌性陰道炎，結(jié)果總有效率高達(dá)98%。隨后，國(guó)內(nèi)先后有人報(bào)道使用聯(lián)苯芐唑治療真菌性龜頭炎、霉菌性外陰陰道炎、真菌性陰莖頭炎等泌尿系統(tǒng)感染疾病。2011年，張海民等［11］首次采用中西醫(yī)結(jié)合療法，聯(lián)苯芐唑陰道片與中藥湯劑聯(lián)合使用，治療嚴(yán)重的外陰陰道假絲酵母菌病，治療總有效率達(dá)79.6%，在患者的病原體消除率、外陰癥狀改善、焦慮情況改善等方面，中西醫(yī)聯(lián)合治療組均明顯優(yōu)于聯(lián)苯芐唑?qū)φ战M。

2.3 治療脂溢性皮炎 脂溢性皮炎是由于一系列代謝、內(nèi)分泌、飲食和環(huán)境等因素的改變?cè)斐善ぶ俜置诋惓！⑵ぶ煞指淖兣c機(jī)體特異性免疫功能低下，使原存在于皮膚上的正常菌群如糠秕孢子菌、痤瘡棒狀桿菌大量生長(zhǎng)繁殖侵犯皮膚所致［12］。1997年，陳可［13］首次在國(guó)內(nèi)報(bào)道使用聯(lián)苯芐唑治療脂溢性皮炎。2001年，成于珈等［14］比較1%聯(lián)苯芐唑霜與7%硫磺霜治療面部脂溢性皮炎的療效，結(jié)果1%聯(lián)苯芐唑霜治愈率達(dá)75%，明顯高于7%硫磺霜39.7%的治愈率。2003年，張晚霞等［15］報(bào)道采用1%聯(lián)苯芐唑霜和5%硫磺霜聯(lián)合治療脂溢性皮炎，治愈率達(dá)79.7%。

2.4 治療其他真菌感染疾病 2000年，徐剛等［16］探討聯(lián)苯芐唑治療銀屑病的效果，首次發(fā)現(xiàn)糠秕孢子菌和白念珠菌在銀屑病的發(fā)病和加重過(guò)程中起一定作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯芐唑霜是治療銀屑病的較好的藥物之一。2006年，黃茂芳等［17］首次報(bào)道5%過(guò)氧苯甲酰凝膠聯(lián)合1%聯(lián)苯芐唑凝膠治療尋常痤瘡并發(fā)馬拉色菌感染，治愈率達(dá)93.75%。2010年，劉鑫國(guó)等［18］首次報(bào)道采用聯(lián)苯芐唑乳膏劑治療真菌性外耳道炎，治愈率達(dá)79.88%，總有效率達(dá)100%。

3 不良反應(yīng)

聯(lián)苯芐唑?qū)儆诘投净蚧緹o(wú)毒藥物，臨床使用的安全系數(shù)較大，國(guó)外學(xué)者進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究工作。清水康資等［19］報(bào)道小鼠口服和皮下注射聯(lián)苯芐唑的半數(shù)致死量(LD50)分別為6.587 g/kg和 ＞15.0 g/kg。1992年，王建國(guó)等［20］進(jìn)行聯(lián)苯芐唑的臨床前毒理試驗(yàn)，給豚鼠和家兔的正?；蚱茡p感染皮膚分別涂敷不同劑量、不同濃度的聯(lián)苯芐唑制劑后均無(wú)明顯刺激作用，病理組織學(xué)檢查局部皮膚及全身各主要臟器均未見(jiàn)病理性損傷。正常人局部皮膚涂敷3%以下濃度的聯(lián)苯芐唑制劑未出現(xiàn)紅斑及自覺(jué)不適癥狀。2000年，曾抗等［21］使用聯(lián)苯芐唑與鹽酸特比萘芬聯(lián)合治療幼兒頭癬18例，所有患兒均未訴不適感，亦無(wú)過(guò)敏性皮疹或局部刺激征象出現(xiàn)，證明聯(lián)苯芐唑臨床使用是安全的。

然而，國(guó)內(nèi)也有少量不良反應(yīng)報(bào)道。李林峰等［22］、劉勁松等［23］先后報(bào)道聯(lián)苯芐唑可引起接觸性皮炎;楊祖珍［24］報(bào)道外用聯(lián)苯芐唑致支氣管哮喘復(fù)發(fā)，李堯賓［25］報(bào)道外用聯(lián)苯芐唑霜可致性功能障礙。但從總體來(lái)說(shuō)，聯(lián)苯芐唑發(fā)生不良反應(yīng)的概率仍然較少，安全系數(shù)較高。

4 前景及展望

聯(lián)苯芐唑作為一種廣譜抗真菌藥，能通過(guò)多種途徑抑制、殺滅真菌，具有高效的殺菌作用，臨床時(shí)常制成乳膏、凝膠、溶液、栓劑等劑型使用。而且在停止用藥后，聯(lián)苯芐唑在組織內(nèi)仍能維持高水平的藥物濃度并維持相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間，并且安全可靠，不產(chǎn)生耐藥性，不良反應(yīng)發(fā)生率低，故聯(lián)苯芐唑現(xiàn)已被制成多種制劑，廣泛用于真菌感染的治療。據(jù)《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》對(duì)全國(guó)19個(gè)重點(diǎn)樣品城市的抗真菌皮膚病外用藥市場(chǎng)份額的統(tǒng)計(jì)，聯(lián)苯芐唑僅占5.50%的市場(chǎng)份額，排行第四，遠(yuǎn)少于酮康唑、咪康唑等同屬咪唑類(lèi)的抗真菌藥。由此可見(jiàn)，聯(lián)苯芐唑是非常值得廣大醫(yī)務(wù)工作者及科研人員繼續(xù)深入研究，并隨著聯(lián)苯芐唑的藥物聯(lián)用方法在不斷豐富，聯(lián)苯卡唑在臨床上仍有進(jìn)一步推廣和發(fā)展的空間。

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