心律失常上游藥物的治療研究進(jìn)展

曹克將

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

心律失常是臨床上最常見的疾病之一，是當(dāng)今心臟疾病領(lǐng)域中的一大難題。無論是藥物治療還是非藥物治療，都有很多問題需要解決。近年來研究顯示血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、醛固酮受體拮抗劑、他汀類藥物、不飽和脂肪酸等心律失常上游藥物（upstream medical agents）均具有抗心律失常作用。

1 ACEI對心律失常發(fā)生的影響

臨床上最早關(guān)于心律失常上游藥物治療研究為TRACE試驗[1]，該研究是回顧性研究：在急性心肌梗死伴心功能不全患者中，隨機(jī)用群多普利與安慰劑對照治療2～4年發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ACEI治療，新發(fā)房顫減少了55%（P＜0.05）。對SOLVD試驗中部分病例的回顧性分析也證明，在心力衰竭患者中，經(jīng)依那普利治療，3年內(nèi)房顫的發(fā)生率較安慰劑組明顯減低（5.4% 對24%，P＜0.000 1）[2]。一項5年以上資料的回顧性分析顯示，僅ACEI有抑制陣發(fā)性房顫向慢性房顫轉(zhuǎn)變作用（OR= 0.112，95% Cl 0.034～0.374；P=0.001)，Ⅰ類抗心律失常藥物、非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑、他汀類藥物等似乎沒有此作用[3]。Komatsu等[4]研究發(fā)現(xiàn)依那普利可協(xié)同胺碘酮維持竇律，減輕心臟重構(gòu)。還有一項關(guān)于ACEI、ARB或他汀類藥物對消融術(shù)后房顫再發(fā)的研究，結(jié)果顯示ACEI可以減少消融術(shù)后房顫再發(fā)，他汀類藥物并不能減少房顫再發(fā)（HR=1.10，95%CI 0.55～2.27； P=0.79），ARB也不能減少房顫再發(fā)（HR= 0.94，95% CI 0.46～1.93；P= 0.87）[5]。同樣AFIST II與III研究發(fā)現(xiàn)ACEI或ARB可以減少冠狀動脈旁路移植術(shù)與心臟換瓣手術(shù)后房顫發(fā)生率達(dá)29%，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義[6]。

ACEI還可減少室性心律失常發(fā)生的影響，Dulak 等[7]選擇85例植入ICD擴(kuò)張性心肌病患者，隨訪（21±19）個月，結(jié)果顯示ACEI治療可顯著降低室性心律失常的發(fā)生（HR=0.4, P=0.01），同樣，他汀類藥物可減少室性心律失常事件發(fā)生率（HR=0.1，P=0.03）。

2 他汀類藥物對心律失常發(fā)生的影響

Tamargo 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物不僅可以減少冠心病與非冠心病患者室上性心律失常的發(fā)生，也可降低致命性室性心律失常的發(fā)生率。Abuissa 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可減少心臟外科術(shù)后房顫發(fā)生率達(dá)61%。新近，Desai 等[10]發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以減少心力衰竭患者ICD或CRT-D的放電次數(shù)，該研究共入選209例因心力衰竭植入CRT-D患者，平均隨訪 34 個月。在 121 例服用他汀類藥物患者中，22例（18%）患者有放電記錄，2例（2%）死亡；在88例未服用他汀類藥物患者中，30例（34%）ICD有放電記錄，9例（10%）死亡（P均＜0.05）。Komatsu 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在房顫患者ACEI 聯(lián)合他汀治療可以提高抗心律失常效果，延長維持竇性心律的時間。但Hirayama 與Chekakie 等[3,5]研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物并不能抑制房顫由陣發(fā)性向持續(xù)性發(fā)展及導(dǎo)管消融術(shù)后的房顫再發(fā)。

3 ARB對心律失常發(fā)生的影響

Madrid等[11]研究發(fā)現(xiàn)胺碘酮聯(lián)合依貝沙坦治療房顫復(fù)發(fā)率較單純胺碘酮治療組低（55.91%對79.52%，P=0.007），兩組在房顫病因、相關(guān)因素及房顫發(fā)作的持續(xù)時間等方面差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組血壓水平差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。在Val-HeFT研究和CHARM研究中，分別對5 010例和7 599例心力衰竭患者應(yīng)用纈沙坦及坎地沙坦治療2.5年及37.7個月，并與安慰劑對比，結(jié)果表明纈沙坦組降低房顫的發(fā)生率達(dá)35%（5.27% 對 7.86%，P=0.000 2），坎地沙坦降低新發(fā)房顫發(fā)生率為19%（5.55%對6.74%，P＜0.05）。上述研究結(jié)果顯示，在這些不同疾病人群中都重復(fù)出現(xiàn)了一個現(xiàn)象，即ARB的長期應(yīng)用使這些疾病人群中新發(fā)房顫發(fā)生或復(fù)發(fā)顯著減少[12-13]。Healey等[14]對近年來發(fā)表的11項有關(guān)ARB在心房顫動預(yù)防中的研究進(jìn)行了薈萃分析，涉及患者56 308例，其中在心力衰竭患者中的觀察指標(biāo)有4項，高血壓3項，房顫復(fù)律后預(yù)防2項，心肌梗死后2項。經(jīng)治療后新發(fā)房顫或房顫復(fù)發(fā)在ACEI組降低了28%（P=0.01），在ARB組為29%（P=0.000 2）。

新近發(fā)表在新英格蘭雜志上的GISSI-AF研究為大規(guī)模、多中心、前瞻性、隨機(jī)對照研究，研究的目的為探索纈沙坦是否能減少房顫再發(fā)。入選患者1 442例，均為竇性節(jié)律，過去6個月內(nèi)發(fā)生過2次以上房顫，在過去2周內(nèi)經(jīng)電復(fù)律成功轉(zhuǎn)復(fù)。患者合并心血管疾病、糖尿病或左心房擴(kuò)大。纈沙坦（722例）與安慰劑（720例）研究結(jié)果顯示，纈沙坦治療組與對照組分別有371例（51.4%）和375例（52.1%）患者房顫再發(fā)（95% CI 0.83～1.14；P=0.73），1次以上房顫發(fā)生比例在兩組患者分別為194例（26.9%）與201例（27.9%），兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[15]。

目前研究還發(fā)現(xiàn)，ARB可減少室性心律失常事件的發(fā)生。GUSTO研究證實，ACEI或ARB可以顯著降低心肌梗死早期室顫或室速的發(fā)生率（OR=0.65，95%CI 0.47～0.89， P=0.008），也可以顯著降低心肌梗死30 d內(nèi)的死亡率（17.7%對24.2%，P=0.04）[16]。

4 醛固酮拮抗劑對心律失常發(fā)生的影響

Gao 等[17]就醛固酮拮抗劑對充血性心力衰竭患者心律失常發(fā)生的影響進(jìn)行了探索，116例患者隨機(jī)進(jìn)入螺內(nèi)酯組（螺內(nèi)酯20 mg/d）58例，安慰劑對照組58例。結(jié)果顯示應(yīng)用螺內(nèi)酯組24 h室性早搏、房顫和房撲的發(fā)生均少于安慰劑對照組。

5 不飽和脂肪酸對心律失常發(fā)生的影響

Omega-3多不飽和脂肪酸主要通過膜穩(wěn)定作用及抗炎作用達(dá)到抗心律失常的作用。一項隨機(jī)對照研究顯示多不飽和脂肪酸可以減少外科術(shù)后房顫的發(fā)生，102例患者隨機(jī)分為手術(shù)＋多不飽和脂肪酸組（52例），每天靜脈輸注魚油100 mg/kg；對照組（50例），每天泵入soya 100 mg/kg，治療期限從入院開始至轉(zhuǎn)出ICU。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，冠脈旁路移植術(shù)＋多不飽和脂肪酸治療組中只有9例（17.3%）患者術(shù)后發(fā)生房顫，對照組中15例（30.6%）發(fā)生房顫（P＜ 0.05）[18]。

另外有研究顯示抗炎藥物、增加心肌細(xì)胞間連接的化合物、5-HT4受體抑制劑均有不同程度的抑制心律失常作用，但其確切療效及作用機(jī)制目前尚不明確，尚需進(jìn)一步研究證實。

目前認(rèn)為心律失常上游藥物的作用機(jī)理可能為：（1）降低心房或心室壁的張力與降低血壓；（2）調(diào)整不應(yīng)期；（3）調(diào)節(jié)離子流；（4）改變交感神經(jīng)張力與穩(wěn)定電介質(zhì)濃度；（5）ARB等與鉀通道阻滯劑相互作用影響跨膜動作電位和電流；（6）ARB等能改變心臟延遲hKv1.5HERG和Ks電流。

值得提出的是，應(yīng)用上述藥物應(yīng)該要有較強(qiáng)的適應(yīng)證，并非所有心律失常患者都適合上述藥物治療。適應(yīng)證包括有發(fā)生房顫風(fēng)險的患者、心力衰竭患者、糖尿病和冠心病患者；禁忌證包括明顯腎功能障礙者、嚴(yán)重低血壓患者、血鉀明顯偏高者、肝功能嚴(yán)重受損者。

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