新疆維吾爾族GDM患者血糖管理對(duì)血清SHBG水平和妊娠結(jié)局的影響

沈娟娟 蔡鈺瑾 哈麗亞

目前，國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)[1-2]，妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)患者血清性激素結(jié)合球蛋白(serum sex hormone binding globulin，SHBG)水平表達(dá)異常，以降低為主，并且與妊娠周期有一定聯(lián)系，對(duì)妊娠結(jié)局有一定影響。Faal等[3]對(duì)SHBG預(yù)測(cè)GDM進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共納入26項(xiàng)研究6 668例患者，發(fā)現(xiàn)GDM患者SHBG水平顯著低于健康女性(MD=-11.86，95%CI=-13.02～-10.71)，多囊卵巢綜合征、GDM和肥胖婦女SHBG顯著低于多囊卵巢綜合征不伴GDM婦女(MD=-38.14，95%CI=-56.79～-19.48)和體重正常婦女(MD=-58.96，95%CI=-79.32～-38.59)，妊娠中期SHBG低于妊娠早期和孕前。SHBG有可能成為早期預(yù)測(cè)GDM發(fā)生的潛在有力指標(biāo)，Zhang 等[4]對(duì)443名孕早期(<12周)孕婦測(cè)量SHBG水平，發(fā)現(xiàn)GDM組SHBG水平低于無(wú)GDM組(P=0.001)，根據(jù)SHBG水平四分位數(shù)(Q1～Q4)中GDM發(fā)生率分別為17.5%、27.8%、5.1%和2.6%，但Q1和Q2、Q3和Q4之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異，與(Q3+Q4)相比，(Q1+Q2)患GDM風(fēng)險(xiǎn)為5.7；推測(cè)妊娠早期SHBG濃度降低可能預(yù)示GDM的發(fā)生。

新疆烏魯木齊是少數(shù)民族聚居的地區(qū)，以維吾爾族居多，既往多數(shù)研究以漢族數(shù)據(jù)為主，維吾爾族GDM的相關(guān)報(bào)道較少?；诖?，本研究進(jìn)一步探討維吾爾族GDM患者進(jìn)行強(qiáng)化血糖管理是否對(duì)血清SHBG水平和妊娠結(jié)局產(chǎn)生影響，并為維吾爾族GDM患者提供科學(xué)的圍生期保健工作。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：該研究采用前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法，選擇2018年1月—2019年1月新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治維吾爾族GDM患者共100例為干預(yù)組，同期健康體檢維吾爾族孕婦50例為對(duì)照組，兩組孕婦孕周24～28+6周。干預(yù)組按照住院日期單復(fù)數(shù)分為治療組和未治療組各50例，對(duì)照組與干預(yù)組、治療組和未治療組孕婦的年齡、BMI、孕周及初產(chǎn)/經(jīng)產(chǎn)婦比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 干預(yù)組及對(duì)照組基線資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕周24～28+6周，新疆常駐居民，維吾爾族孕婦，年齡22～40歲；(2)宮內(nèi)單活胎，正常發(fā)育；(3)符合GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，即妊娠前無(wú)糖尿病或糖耐量異常，妊娠后OGTT檢測(cè)空腹血糖(fasting blood-glucose，F(xiàn)BG)>5.1 mmol/L，1 h血糖>10 mmol/L，2 h血糖>8.5 mmol/L為異常；(4)孕前無(wú)肝腎和其他內(nèi)分泌疾?。?5)孕早期、中期和晚期以及妊娠過(guò)程有完整的臨床資料；(6)取得知情同意，經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已確診糖尿?。?2)合并其他內(nèi)分泌疾病，如甲狀腺功能異常；(3)自身免疫性疾?。?4)近期用藥史，如糖皮質(zhì)激素。

2. 方法：對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)圍生期保健，未治療組僅進(jìn)行飲食控制和運(yùn)動(dòng)處方，主要合理控制三餐量，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，降低含糖或淀粉食物攝入；適量增加運(yùn)動(dòng)，以有氧運(yùn)動(dòng)為主。治療組在飲食和運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服降糖藥或胰島素注射，根據(jù)血糖水平合理選擇二甲雙胍(15 mg/500 mg，廣州尹氏蒙泰中醫(yī)藥科技有限公司)口服，1次/天，1次1片、中長(zhǎng)效胰島素(諾和諾德(中國(guó))制藥有限公司，每支400單位)皮下注射，1次/天，期間連續(xù)監(jiān)測(cè)血糖，空腹血糖建議控制在3.9～6.1 mmol/L。

3. 觀察指標(biāo)：比較各組孕婦分娩前1d的FBG和SHBG水平、母嬰并發(fā)癥和新生兒出生體重，分析SHBG與FBG、新生兒出生體重的相關(guān)性。采用肘靜脈血6～8 mL于抗凝管中，2 500 r/min離心10 min取上清，根據(jù)化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)SHBG和FBG，儀器為BECKMAN COULTER DX1800，試劑購(gòu)自美國(guó)Sigma公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)步驟進(jìn)行，采血時(shí)間點(diǎn)在早晨6～7點(diǎn)、中午10～11點(diǎn)和晚上5～6點(diǎn)，測(cè)量3次取平均值。SHBG參考值為160～420 mmol/L，空腹血糖參考值為3.9～6.1 mmol/L。所有入組孕婦在本院產(chǎn)前過(guò)程中建立完整的健康檔案，妊娠結(jié)局包括順產(chǎn)或剖腹產(chǎn)、新生兒存活或死亡、孕晚期和產(chǎn)褥期產(chǎn)婦并發(fā)癥(感染、大出血、胎位異常、產(chǎn)程延遲、羊水污染、胎盤(pán)破裂、羊水栓塞、死亡等)、新生兒并發(fā)癥(宮內(nèi)缺氧、顱內(nèi)出血、早產(chǎn)、滯后產(chǎn)、體重過(guò)大或過(guò)低、產(chǎn)傷、呼吸困難等)。

4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，三組數(shù)據(jù)比較采用ANOVA檢驗(yàn)，組間比較采用SNK-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(構(gòu)成比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson檢驗(yàn)分析血清SHBG水平與空腹血糖、嬰兒出生體重的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.三組FBG和SHBG水平的比較：三組孕婦FBG和SHBG水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組FBG水平高于對(duì)照組，但是低于未治療組(均P<0.05)；并且治療組SHBG水平低于對(duì)照組，但是高于未治療組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 三組FBG和SHBG水平的比較(mmol/L)

2.三組妊娠結(jié)局的比較：三組母嬰并發(fā)癥發(fā)生率以及新生兒出生體重差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組母嬰并發(fā)癥總發(fā)生率以及新生兒出生體重高于對(duì)照組，但是低于未治療組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 三組妊娠結(jié)局的比較

3.Pearson相關(guān)分析：Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，SHBG與FBG、新生兒出生體重呈明顯負(fù)相關(guān)。見(jiàn)表4。

表4 SHBG與FBG、新生兒出生體重的Pearson相關(guān)分析

討論

Feng等[6]研究指出，人體胰島素抵抗細(xì)胞模型中SHBG的表達(dá)與PI3K/ACP通路活性相關(guān)，而胰島素抵抗是GDM、肥胖、多囊卵巢綜合征等疾病的共同發(fā)病機(jī)理。Tawfeek等[7]通過(guò)病例對(duì)照研究納入2014年4月至2015年3月沙特阿拉伯馬迪納Ohud醫(yī)院共90名孕婦，其中45名GDM和45名匹配對(duì)照者，檢測(cè)妊娠24～28周血清SHBG水平發(fā)現(xiàn)，GDM組SHBG濃度顯著低于對(duì)照組，受試者工作曲線(ROC)分析發(fā)現(xiàn)SHBG臨界值50 nmol/L對(duì)GDM診斷敏感性為90%和特異性96%。認(rèn)為循環(huán)SHBG濃度是一個(gè)潛在有用的新生物標(biāo)記物，可預(yù)測(cè)GDM風(fēng)險(xiǎn)，超出目前已確定的臨床和人口風(fēng)險(xiǎn)因素。目前的研究尚不能認(rèn)定，SHBG水平異常是GDM發(fā)生的促發(fā)因素還是伴隨結(jié)果，多數(shù)是臨床觀察，缺少相關(guān)的細(xì)胞或動(dòng)物模型進(jìn)行發(fā)病機(jī)制探討。

中國(guó)新疆維吾爾族人群飲食中蛋白類(lèi)、肉類(lèi)、蔬菜等攝入量較少，膳食品種單一，人們除了日常食用植物油外，為了食物的口感，還會(huì)在部分食物(如抓飯、烤包子、奶茶等)的烹調(diào)加工過(guò)程中加入動(dòng)物油，如羊油，其主要成分是棕櫚酸、硬脂酸的甘油三酸酯，這使得脂肪的攝入量進(jìn)一步增加，這些因素對(duì)血糖的控制造成一定的影響[8]。本研究著眼于臨床，針對(duì)新疆維吾爾族GDM患者是否同樣存在SHBG水平異常，以及不同的血糖干預(yù)方案是否對(duì)SHBG水平和妊娠結(jié)局產(chǎn)生影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組FBG水平明顯高于對(duì)照組，而SHBG水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；亞組分析發(fā)現(xiàn)，治療組FBG水平明顯低于未治療組，SHBG水平明顯高于未治療組(P<0.05)。由于妊娠中期產(chǎn)婦的體檢次數(shù)增多，臨床資料更完整，因此，本研究以孕周24～28+6周為入組時(shí)間點(diǎn)，篩查妊娠前無(wú)糖尿病或糖耐量異常的健康孕婦，這樣最大限度保證了GDM與妊娠事件的直接關(guān)系。為了保證GDM診斷的真實(shí)和客觀性，本研究根據(jù)空腹血糖、餐后1 h血糖和2 h血糖值進(jìn)行判斷。本研究主要分析了產(chǎn)前1d的SHBG和FBG水平，結(jié)合既往研究發(fā)現(xiàn)，孕婦SHBG和FBG水平在整個(gè)妊娠期間是動(dòng)態(tài)變化的，目前仍然無(wú)法確定最佳的妊娠時(shí)間評(píng)估SHBG和FBG水平對(duì)妊娠結(jié)局的影響價(jià)值最大[9]。本研究的重要意義在于比較了GDM患者進(jìn)行不同的血糖管理對(duì)SHBG、FBG水平以及妊娠結(jié)局的影響。研究還發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組母嬰并發(fā)癥發(fā)生率高于對(duì)照組，新生兒出生體重大于對(duì)照組(P<0.05)；亞組分析發(fā)現(xiàn)，治療組母嬰并發(fā)癥發(fā)生率和新生兒出生體重低于未治療組(P<0.05)。SHBG是肝臟產(chǎn)生的糖蛋白，主要結(jié)合循環(huán)中類(lèi)固醇，胰島素可抑制其分泌，因此，在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下經(jīng)常觀察到低水平的SHBG[10-11]。GDM婦女和需要胰島素治療的婦女SHBG水平較低，妊娠早期SHBG濃度降低的婦女在妊娠后期患GDM的風(fēng)險(xiǎn)增加[12-13]。Zhang等[14]研究指出，GDM患者胎盤(pán)組織中存在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體和GLUT蛋白缺陷，SHBG表達(dá)減少可能參與胰島素信號(hào)的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致胎盤(pán)組織中相關(guān)胰島素信號(hào)成分的表達(dá)減少，導(dǎo)致胰島素抵抗和GDM的最終發(fā)展。

本研究Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，SHBG與FBG、新生兒出生體重呈明顯負(fù)相關(guān)(P<0.05)，在對(duì)照組、GDM未治療組和治療組中均觀察到上述相關(guān)性。FBG是診斷GDM，評(píng)估胰島素抵抗的重要指標(biāo)，產(chǎn)前1 d的FBG水平越高，機(jī)體胰島素抵抗的程度越嚴(yán)重，SHBG水平越低[15-17]。GDM患者血糖水平越高，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，對(duì)胎盤(pán)組織的影響可能越大，胎盤(pán)長(zhǎng)期處于高血糖或糖耐量降低的刺激下，SHBG水平越低可能通過(guò)影響胎盤(pán)組織中胰島素相關(guān)信號(hào)通路的表達(dá)，進(jìn)而影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育[18-20]。

綜上所述，新疆維吾爾族GDM患者血糖管理影響了分娩前血清SHBG水平，可能與妊娠結(jié)局有一定聯(lián)系。本研究創(chuàng)新點(diǎn)是提示了新疆維吾爾族GDM患者在經(jīng)過(guò)不同的血糖管理下對(duì)血清SHBG水平和妊娠結(jié)局產(chǎn)生不同的影響，為區(qū)域GDM正確管理提供了重要依據(jù)；不足之處在于未能進(jìn)一步探討妊娠不同時(shí)期的SHBG水平變化，也不能直接認(rèn)為SHBG水平降低是GDM發(fā)生或發(fā)展的結(jié)果，SHBG水平降低能否直接造成母嬰妊娠結(jié)局異常。因此，本研究結(jié)果仍需將來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證和深入探討。