中藥注射劑入選國家基本藥物目錄存在的問題——以參麥注射液為例

符 冰，盧榮枝（廣東中山市人民醫(yī)院藥學(xué)部，中山市 528400）

《國家基本藥物目錄·基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)配備使用部分》（2009版）（以下簡稱“《基本藥物目錄》”）已于2009年8月17日衛(wèi)生部部務(wù)會(huì)議討論通過并發(fā)布施行。該版《基本藥物目錄》入選的藥物共307種，其中化學(xué)藥品和生物制品共205個(gè)品種，中成藥共102個(gè)品種，包括8種中藥注射液，即參麥注射液、柴胡注射液、丹參注射液、生脈注射液、清開靈注射液、血塞通注射液、血栓通注射液和脈絡(luò)寧注射液。柴胡注射液和丹參注射液為單味藥注射液；血塞通注射液和血栓通注射液的主要成分為三七總皂苷；參麥注射液、生脈注射液、清開靈注射液、脈絡(luò)寧注射液為復(fù)方中藥注射液。在4種復(fù)方中藥注射液中，參麥注射液自20世紀(jì)70年代開始就應(yīng)用于臨床，對(duì)多種疾病均有較滿意的治療效果，于1992年被列為首批急診科（室）必備用藥之一，并被列為國家中藥保護(hù)品種及中醫(yī)急癥必備中成藥之一。該藥組方最少，配伍相對(duì)簡單，提取工藝難度適中，具有代表性。因此，筆者選擇參麥注射液作為研究對(duì)象，分析中藥注射劑入選基本藥物目錄存在的問題。

1 參麥注射液的配方與成分

參麥注射液源于《癥因脈治》中的參冬飲，具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津的功效，是由紅參、麥冬提煉精制而成的中藥注射液。參麥中提取分離出2個(gè)主要的有效部位群為總皂苷和總多糖，其成分有人參皂苷、麥冬皂苷、麥冬黃酮及微量人參多糖、麥冬多糖、有機(jī)酸、氨基酸、微量元素等。其中，參麥注射液的有效成分是人參皂苷、麥冬皂苷、人參多糖、麥冬多糖[5]。

2 參麥注射液的不良反應(yīng)（ADR）

參麥注射液具有益氣固脫、滋陰生津、養(yǎng)心復(fù)脈之功效，主要用于治療氣陰兩虛型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒細(xì)胞減少癥。參麥注射液因其療效可靠及不斷擴(kuò)大的治療范圍，已得到臨床的廣泛認(rèn)可。隨著該藥應(yīng)用范圍和頻率的增加，有關(guān)該藥ADR的報(bào)道亦日趨增多，如吳新安[6]報(bào)道了參麥注射液ADR詳細(xì)病案145例，其ADR的臨床表現(xiàn)以過敏反應(yīng)最為常見，其中過敏性休克發(fā)生較多，胸悶、心悸、呼吸困難、皮疹等癥狀出現(xiàn)頻率也較高。有研究[1]表明，參麥注射液所致不良反應(yīng)發(fā)生的影響因素有：（1）個(gè)體因素，不同的個(gè)體，因性別、年齡、生理病理狀態(tài)不同，在遺傳、新陳代謝、酶系統(tǒng)以及個(gè)人習(xí)慣等方面存在著差異，對(duì)藥物的敏感性是不同的；（2）藥物因素，參麥注射液為復(fù)方制劑，成分復(fù)雜，含有多糖等大分子物質(zhì)，其加工提取純度、雜質(zhì)去除及微?？刂频忍崛」に噷?duì)臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生都有直接影響[7]；（3）還可能由于熱原未除盡而引起的熱原反應(yīng)。

3 現(xiàn)有參麥注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

參麥注射液藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于衛(wèi)生部頒布標(biāo)準(zhǔn)《中藥成方制劑》第18冊(cè)，該標(biāo)準(zhǔn)中《關(guān)于修訂參麥注射液標(biāo)準(zhǔn)的公示》主要規(guī)定了參麥注射液的鑒別方法和主要成分的含量測定，但對(duì)不同成分的藥理作用、純化要求未進(jìn)一步細(xì)化；對(duì)一些輔劑的不良反應(yīng)及解決辦法需要進(jìn)一步分析后作出明確規(guī)定；未建立和完善中藥注射劑再評(píng)價(jià)制度以綜合評(píng)價(jià)其風(fēng)險(xiǎn)-成本-效果。

4 討論

4.1 參麥注射液的有效成分復(fù)雜

參麥注射液中的人參皂苷與麥冬皂苷含量最高，活性最強(qiáng)。但參麥注射液發(fā)揮益氣固脫、養(yǎng)陰生津的功效物質(zhì)，不單單是人參皂苷、麥冬皂苷、人參多糖、麥冬多糖，可能是幾十種化合物協(xié)同作用的結(jié)果，更是中藥歸經(jīng)、起主要療效作用的重要組成部分。參麥注射液中人參與麥冬的有效成分多達(dá)百種，它們之間的配伍關(guān)系導(dǎo)致藥效更加復(fù)雜，是人參皂苷等單體產(chǎn)生藥理作用，還是復(fù)合物產(chǎn)生藥理作用尚未清楚，如何評(píng)價(jià)其安全性，還需要廣大藥學(xué)工作者進(jìn)一步研究。

4.2 ADR的復(fù)雜性

2010年4月22日，國家食品藥品監(jiān)督管理局公布了2009年國家藥品ADR監(jiān)測年度報(bào)告，顯示中藥注射劑ADR占整體中藥ADR報(bào)告的61%。從現(xiàn)有報(bào)道可以看出，造成中藥注射劑ADR的化學(xué)物質(zhì)，主要是工藝中一些植物蛋白、鞣質(zhì)等雜質(zhì)引起的；也可能中藥注射劑中具有免疫原性和反應(yīng)原性的多肽、多糖等大分子物質(zhì)直接刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。參麥注射液中的鞣質(zhì)是一種多元酚化合物，其水溶液放置后，會(huì)發(fā)生氧化聚合作用生成沉淀，影響注射液的穩(wěn)定性，且能與組織蛋白結(jié)合，從而引起過敏反應(yīng)。如果是鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、多糖、多肽等引起的ADR，優(yōu)化工藝能夠解決，但是參麥注射液是復(fù)方中藥制劑，人參與麥冬提取物配伍相互作用后的物質(zhì)是否會(huì)引起ADR則無從考證。中藥注射劑除藥物本身成分外，還有可能添加輔助成分，如混懸劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑、稀釋劑及在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的一些雜質(zhì)，藥物在貯存及運(yùn)輸?shù)倪^程中因氧化、還原、分解、聚合等形成的雜質(zhì)均有可能成為過敏原，從而誘發(fā)各種類型的變態(tài)反應(yīng)[8，9]。

4.3 質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)亟待提高

原參麥注射液藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)《中藥成方制劑》第18冊(cè)，該標(biāo)準(zhǔn)頒布后分別于1998年、2004年對(duì)其中的“功能主治”、“用法用量”項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行了修訂。2010年7月3日，國家藥典委員會(huì)《關(guān)于修訂參麥注射液標(biāo)準(zhǔn)的公示》比之前頒布的部頒標(biāo)準(zhǔn)整體上有很大的提高，明確提出參麥注射液的制法工藝，增加了“指紋圖譜”項(xiàng)。但對(duì)參麥注射液的不同成分的藥理作用、純化要求未進(jìn)一步細(xì)化；工藝中輔劑包括聚山梨酯80、亞硫酸氫鈉。聚山梨酯80是中藥注射劑的通用增溶劑，過去認(rèn)為其在制劑中只起到賦形劑的作用，但隨著近年來藥理學(xué)研究的深入，人們認(rèn)識(shí)到聚山梨酯80是具有一定生物和藥理活性的物質(zhì)，并與藥物臨床上出現(xiàn)的部分ADR有關(guān)，用量較大時(shí)可能產(chǎn)生急性超敏反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性、肝毒性等。為避免聚山梨酯80的不良反應(yīng)及患者的用藥安全，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)尋求適用范圍更加廣泛的或具有專屬性的、更安全的增溶劑[10～13]。近年來“魚腥草注射液事件”、“刺五加注射液事件”、“雙黃連注射液事件”的發(fā)生，使中藥注射劑的安全性問題引起了社會(huì)廣泛的關(guān)注。因此，通過建立和完善中藥注射劑再評(píng)價(jià)制度，多部門合作完成中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作，循證制定各種評(píng)價(jià)指標(biāo)、標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)方法，綜合評(píng)價(jià)其風(fēng)險(xiǎn)-成本-效果勢在必行。

5 結(jié)論

我國目前生產(chǎn)和使用的中藥注射劑多存在有效成分不明確、生產(chǎn)工藝相對(duì)落后、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有待提高、產(chǎn)品說明書不規(guī)范、臨床用藥不合理等問題，但對(duì)中藥注射劑安全性的認(rèn)識(shí)已發(fā)生了轉(zhuǎn)變：從認(rèn)為中藥注射劑“療效好，無毒、無副作用”，到通過主動(dòng)監(jiān)測（如通過臨床試驗(yàn)和監(jiān)測點(diǎn)報(bào)告）、自發(fā)報(bào)告和事故追查等多種途徑報(bào)告中藥注射劑ADR。同時(shí)，通過中藥注射劑的藥理和臨床研究越來越深入細(xì)致，其藥理作用和作用機(jī)制一步步地被揭示，為臨床藥物治療提供了有益的啟示，對(duì)ADR的發(fā)生機(jī)制、配伍禁忌有了更深入的研究，這為用藥安全提供了更大的保障。

中藥注射劑成分非常復(fù)雜，生產(chǎn)工藝、不同成分的配伍作用及輔劑的生物學(xué)作用對(duì)其安全性、穩(wěn)定性有很大影響，所以國家食品藥品監(jiān)督管理局制定了《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)基本技術(shù)要求》，希望對(duì)中藥注射劑加強(qiáng)藥學(xué)研究、非臨床研究和臨床研究，建立和完善中藥注射劑再評(píng)價(jià)制度，提高和完善中藥注射劑國家標(biāo)準(zhǔn)，并借鑒西藥（尤其是生物制劑等）再評(píng)價(jià)和政策制定及管理運(yùn)行經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合中藥注射劑特點(diǎn)，利用多學(xué)科方法、跨部門合作，綜合評(píng)價(jià)其風(fēng)險(xiǎn)-成本-效果，循證制定各種評(píng)價(jià)指標(biāo)、標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)方法，建立較為完善的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和綜合評(píng)價(jià)體系[14]。

綜上所述，通過對(duì)參麥注射液成分、ADR、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究，可以看出中藥注射劑成分的復(fù)雜性，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步提高，有的雖已入選《基本藥物目錄》，但其安全性、穩(wěn)定性有待進(jìn)一步研究。

參考方獻(xiàn)

[1] 曹旭東，丁志山，陳建真.參麥注射液藥理及臨床研究進(jìn)展[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2010，17（3）：104.

[2] 黎 陽，張鐵軍，劉素香，等.人參化學(xué)成分和藥理研究進(jìn)展[J].中草藥，2009，40（1）：164.

[3] 李 朋，劉正湘.人參皂苷Rb1對(duì)急性心肌梗死大鼠心室重構(gòu)的影響[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2006，14（2）：118.

[4] 馮毅翀，趙自明，陳 媛，等.參皂苷Re對(duì)運(yùn)動(dòng)性疲勞模型大鼠MDA含量和SOD活性的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，2009，20（6）：542.

[5] 劉復(fù)軍，溫 平.麥冬的生物功能特性及其開發(fā)利用進(jìn)展[J].消費(fèi)導(dǎo)刊，2010，（8）：241.

[6] 吳新安.參麥注射液ADR數(shù)據(jù)庫建立及流行病學(xué)特點(diǎn)研究[J].中國藥房，2010，21（20）：1 878.

[7] 包立紅.淺析中藥注射液不良反應(yīng)特點(diǎn)、原因及對(duì)策[J].中國醫(yī)藥指南，2010，8（17）：175.

[8] 王 慧.黃酮類化合物生物活性的研究進(jìn)展[J].食品與藥品，2010，12（9）：347.

[10] 甘 泉.科學(xué)對(duì)待中藥注射液[J].中國處方藥，2008，11（80）：6.

[11] 譚 瑾，宋民憲，傅超美.中藥注射劑標(biāo)準(zhǔn)中輔料的使用及含量測定指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)[J].華西藥學(xué)雜志，2008，23（3）：376.

[12] 權(quán)國勛，汪 祥.參麥注射液致過敏反應(yīng)26例分析[J].安徽醫(yī)藥，2008，12（9）：878.

[13] 吳 毅，金少鴻.藥用輔料吐溫80的藥理、藥動(dòng)學(xué)及分析方法研究進(jìn)展[J].中國藥事，2008，22（8）：717.

[14] 袁 強(qiáng)，王 莉，成 嵐，等.國家基本藥物目錄（2004年版）33種中藥注射劑不良反應(yīng)/不良事件文獻(xiàn)分析[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2010，10（2）：132.